THROMBOREDUCTIN 0.5 mg 100 kapsül Farmakolojik Özellikler
Dem İlaç San. Tic. Ltd. Şti.
[ 30 December 1899 ]
Dem İlaç San. Tic. Ltd. Şti.
[ 30 December 1899 ]
Farmakoterapötik grup: Trombosit agregasyon inhibitörleri ATC kodu: L01XX35
Anagrelid, bilinmeyen bir etki mekanizması ile doza bağlı olarak trombosit sayısının azalmasını sağlamaktadır. Etki mekanizması insan türü için özel olup, deney hayvanları üzerinde trombosit sayısını düşürme etkisi konusunda herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.Anagrelid’in etkisinin, insan tarafından oluşturulan bir metaboliti aracılığı ile sağladığı düşünülmektedir. Anagrelid, hacmi düşürerek ve olgunlaşmanın post mitotik fazındaki megakaryositlerin ploidisi aracılığı ile etki yapar.
Anagrelid, beyaz kan hücreleri ve koagülasyon parametreleri üzerinde anlamlı değişikliklere neden olmaz, kırmızı kan hücreleri üzerinde ise minör değişiklikler gözlenmiştir.
Genel Özellikler
Emilim:
Oral uygulamadan sonra anagrelidin yaklaşık % 75’i insanların gastrointestinal sistemi tarafından emilir. Sağlıklı gönüllülerde maksimum plazma düzeyine (Tmax) ulaşma süresi yaklaşık 1.38 saat olup, eliminasyon yarı ömrü de yaklaşık 1.38 saattir.
Farmakokinetik üzerindeki yapılan titiz bir çalışma, başka bir anagrelid içeren ilaçla karşılaştırılan THROMBOREDUCTİN’in gecikmiş bir Tmax’ını ortaya çıkardı. Aynı aktiviteye rağmen, THROMBOREDUCTİN etkin maddesinin bu gecikmiş invazyonu, istenmeyen etkilerle ilgili farklı profile neden olabilir.
Anagrelidin gastrointestinal sistem tarafından emilimi, eşzamanlı gıda alımıyla geciktirilir.
Maksimum plazma düzeyinin bitimi 2 saate kadar uzatılabilir. Bu olgu, biyoyararlılık ve klinik etkililik üzerinde belirgin bir etkiye sahip değildir.
Dağılım:
Anagrelid yüksek dağılım hacmine sahiptir (12 l/kg). Plazma proteinine bağlanması gibi, farklı komponentlerdeki dağılımı konusunda yeterli bilgi bulunmamaktadır.
Biyotransformasyon:
Anagrelid yoğun olarak birkaç metabolite metabolize olur. Anagrelidin 2 ana metaboliti 2- amino-5,6-dikloro-3,4-dihidrokinazolin ve 3-hidroksi anagrelid’dir. 2-amino-5,6-dikloro-3,4- dihidrokinazolin biyolojik olarak inaktif olmasına rağmen, 3-hidroksi anagrelid, megakaryopoieze anagrelid gibi etki eder ve hatta fosfodiesteraz III inhibisyonu bakımından daha iyi bir etki gösterir.
Eliminasyon:
C14 etiketli anagrelidin uygulanmasından sonra 6 gün içerisinde radyoaktivitenin % 75’i idrarla, % 10 feçes ile atılır. Uzun süre kullanılmasına rağmen, kısa olan yarı ömrü nedeniyle anagrelid birikmesi oluşmaz. Bu varsayım klinik deneyimle desteklenir. Tedavinin kesilmesinden sonraki 4-8 gün içerisinde trombosit sayısı tedavi öncesi düzeyine ulaşır.
Hastalardaki karekteristik özellikler
Yaşlı hastalar: Anagrelid ile 4 hafta tedavi gören miyeloproliferatifli hastaların farmakokinetik verileri analiz edildi. Plazma seviyeleri 65 yaşın altındaki 16 hasta ve 65 yaş ve üzeri 18 hastada karşılaştırıldı.
Pediyatrik hastalar: Esansiyel trombositopenili pediyatrik hastalardan aç karnına elde edilen farmakokinetik veriler yetişkinlerinki ile karşılaştırıldığında, anagrelidin doz ve normalize maruz kalan vücut ağırlığı, Cmax ve AUC’nin pediyatrik hastalarda daha düşük olduğunu göstermektedir. Aktif metabolite daha düşük maruz kalma eğilimi de vardır. Bu gözlemler, daha genç deneklerde, daha etkin metabolik klerensin bir yansıması olabilir.
Tekrarlanan doz toksisitesi
Anagrelidin 1 mg/kg/gün ya da daha yüksek (maksimum terapötik dozun 12-16 katı) dozlarda tekrarlanan uygulamasının ardından, köpeklerde subendokardiyal hemoraji ve fokal miyokardiyal nekroz oluşmuştur.
Reprodüktif toksisite
Maternal olarak anagrelidin sıçanlar ve tavşanlardaki toksik dozları (>60 mg/kg/gün; terapötik dozun 720 katından daha fazlasına eşdeğer), artan embriyo rezorpsiyonu ve fetal mortalite ile ilişkilendirilmiştir.
Mutajenik ve karsinojenik potansiyel
Anagrelidin genotoksik potansiyeli üzerinde yapılan çalışmalar, mutajenik veya klastojenik etkiler göstermemiştir.
İiki yıllık sıçan karsinojenite çalışmasında neoplastik olmayan bulgular gözlenmiş olup, aşırı bir farmakolojik etkiye bağlandı ya da atfedildi. Bunlar arasında, adrenal feokromositoma insidansı tüm doz düzeylerinde (s 3 mg/kg/gün) erkeklerde ve 10 mg/kg/gün ve üzerinde doz alan kadınlarda, kontrole göreceli olarak artmıştır. Erkeklerdeki en düşük doz (3 mg/kg/gün), günde iki kez 1 mg’lık dozdan sonra oluşan insan AUC’sinin 37 katına karşılık gelmektedir. Epijenetik orijinin uterus adenokanserleri, CYP1 ailesinin bir enzim indüksiyonuyla ilişkili olabilir. Bunlar günde iki kez 1 mg dozdan sonra oluşan insan AUC’sinin 572 katına karşılık gelen 30 mg/kg/gün doz alan kadınlarda gözlendi.
Mevcut durumda, bu bulguların insanlarda kullanımı ile ilişkili klinik kanıt mevcut değildir.