5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiretroviraller, Non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTİ)

Direkt etkili antiretroviraller ATC Kodu: J05AG03

Etki mekanizması:

Efavirenz HIV-1'in bir NNRTİ'dir. Efavirenz HIV-1 revers transkriptazın (RT) yarışmasız bir inhibitörüdür ve HIV-2 RT veya hücresel DNA polimerazları (α, β, γ, δ) anlamlı derecede inhibe etmez.

Kardiyak Elektrofizyoloji:

Efavirenz'in QTc aralığı üzerindeki etkisi, CYP2B6 polimorfizmleri açısından zenginleştirilmiş 58 sağlıklı bireyde açık etiketli, pozitif ve plasebo kontrollü, sabit tek sekanslı 3-periyotlu, 3-tedavi çaprazlama QT çalışmasında değerlendirildi. Efavirenz'in ortalama Cdeğeri CYP2B6 *6/*6 genotipinde 14 gün boyunca 600 mg'lık günlük dozun uygulanmasını takiben, CYP2B6 *1/*1 genotipli hastalarda gözlemlenen ortalama C değerinin 2,25 katıdır. Efavirenz konsantrasyonu ile QTc uzaması arasında pozitif bir ilişki gözlenmiştir. Konsantrasyon-QTc ilişkisine dayanarak, ortalama QTc uzaması ve %90'lık üst sınır güven aralığı, 14 gün boyunca 600 mg'lık günlük dozun uygulanmasını takiben CYP2B6*6/*6 genotipi olan hastalarda 8,7 ms ve 11,3 ms'dir (bkz. Bölüm 4.5).

Antiviral aktivite:

Lenfoblastik hücre dizilerinde, periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler) ve makrofaj/monosit kültürlerinde, doğal fenotip veya zidovudine dirençli laboratuvar ve klinik izolatların %90-95'ini inhibe etmek için gereken serbest efavirenz konsantrasyonu in vitro koşullarda 0,46-6,8 nM aralığında değişmiştir.

Direnç:

Hücre kültüründe efavirenzin RT'de 48, 108, 179, 181 veya 236. pozisyonlarda aminoasit substitüsyonları olan viral varyantlara veya proteazda aminoasit substitüsyonları olan varyantlara karşı potensi, doğal fenotip virüs suşlarına karşı gözlenen ile benzer bulunmuştur. Hücre kültüründe efavirenze en yüksek dirence neden olan tekli substitüsyonlar, 100. (L100I, 17-22 kat direnç) pozisyonda bir lösin'in izolösine ve 103. (K103N, 18-33 kat direnç) pozisyonda bir lizin'in asparagin'e değişimine karşılık gelir. RT'deki diğer aminoasit substitüsyonlarına ek olarak K103N'yi eksprese eden HIV varyantlarına karşı duyarlılıkta 100 kattan fazla kayıp gözlenmiştir.

Efavirenzin indinavir veya zidovudin + lamivudin ile kombinasyonu ile yapılan klinik çalışmalarda viral yükte anlamlı bir a€œrebounda€ görülen hastalardan alınan viral izolatlarda en sık görülen RT substitüsyonu K103N'dir. Bu mutasyon virolojik başarısızlık görülen efavirenz alan hastaların

%90'ında görülmüştür. RT'nin 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 veya 225. pozisyonlarında da substitüsyonlar gözlenmiş fakat daha az sıklıkta ve genellikle yalnızca K103N ile birlikte ortaya çıkmıştır. RT'deki efavirenze dirençle ilişkili aminoasit substitüsyonlarının paterni efavirenzle birlikte kullanılan diğer antiviral ilaçlardan bağımsızdı.

Çapraz direnç:

Efavirenz, nevirapin ve delavirdinin hücre kültüründeki çapraz direnç profilleri K103N substitüsyonunun üç NNRTI'nin hepsine karşı duyarlılığın kaybına neden olduğunu göstermiştir. Delavirdine dirençli üç klinik izolatdan ikisi incelenmiş ve efavirenze çapraz dirençli olduğu ve K103N substitüsyonunu içerdiği bulunmuştur. RT'nin 236. pozisyonunda bir substitüsyon taşıyan üçüncü izolat ise efavirenze çapraz dirençli bulunmamıştır.

Efavirenz klinik çalışmalarına dahil olan ve tedavi başarısızlığı kanıtlanan (viral yükte a€œrebounda€) hastaların PBMC'lerinden alınan virüs suşları NNRTI'lara duyarlılık için değerlendirilmiştir. Daha önceden efavirenze dirençli şeklinde tanımlanan on üç izolat aynı zamanda nevirapin ve delavirdine de dirençli bulunmuştur. NNRTI'lara dirençli bu izolatlardan beşinde K103N veya RT'de 108. pozisyonunda bir valin-izolösin substitüsyonu (V108I) bulunmuştur. Efavirenz tedavisine yanıt vermeyen izolatlardan üçü hücre kültürü testlerinde efavirenze duyarlı olarak kalmış ve aynı zamanda nevirapin ve delavirdine de duyarlı bulunmuştur.

Efavirenz ve Pİ'ler arasındaki çapraz direnç potansiyeli düşüktür çünkü enzim hedefleri farklıdır. Efavirenz ile NRTI'lar arasındaki çapraz direnç potansiyeli, farklı bağlanma bölgelerinden ve farklı etki mekanizmalarından dolayı düşüktür.

Klinik etkililik

Efavirenz ilerlemiş HIV hastalığı olan (CD4 sayısı < 50 hücre/mm3) veya Pİ veya NNRTI deneyimi olan hastalarda kontrollü çalışmalarla incelenmemiştir. Kontrollü çalışmalarda didanozin veya zalsitabini içeren kombinasyonlarla klinik deneyim sınırlıdır.

NRTI'ler ve/veya Pİ'ler ile efavirenz kombinasyonunu inceleyen yaklaşık bir yıl süreli iki kontrollü çalışma (006 ve ACTG 364) daha önce antiretroviral tedavi almamış ve NRTI deneyimli HIV enfeksiyonu bulunan hastalarda viral yükün test ölçüm sınırının altına düştüğünü ve CD4 lenfosit sayısının arttığını göstermiştir. Çalışma 020 NRTI deneyimli hastalarda 24 hafta boyunca benzer aktiviteyi göstermiştir. Bu çalışmalarda efavirenz dozu günde 600 mg, indinavir dozu ise efavirenz ile birlikte kullanımda 8 saatte bir 1.000 mg ve efavirenz olmadan kullanıldığında 8 saatte bir 800 mg'dır. Nelfinavir dozu günde üç kez 750 mg'dır. Bu çalışmaların her birinde NRTI'lerin 12 saatte bir verilen standart dozları kullanılmıştır.

Çalışma 006: çalışmaya girişte daha önce efavirenz, lamivudin, NNRTI ve Pİ kullanmamış olmaları gereken 1266 hastada efavirenz + zidovudin + lamivudin veya efavirenz + indinavir ile indinavir + zidovudin + lamivudini karşılaştıran randomize, açık etiketli çalışma. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayısı 341 hücre/mm3 ve başlangıçtaki ortalama HIV-RNA düzeyi 60.250 kopya/mL'ydi. Çalışma 006'nın en az 48 hafta süreyle çalışmaya devam eden 614 hastayı içeren bir alt gruptaki etkililik sonuçları Tablo 2'de gösterilmektedir. a€œYanıt veren hastaların oranıa€ analizinde (çalışmayı tamamlamayanlar = başarısızlık analizi [NC = F]), çalışmadan herhangi bir nedenle erken ayrılan veya test ölçüm sınırının üzerindeki bir ölçümden önce veya sonra eksik bir HIV-RNA ölçümü bulunan hastaların eksik zaman noktalarında HIV-RNA'ları >50 kopya/mL veya > 400 kopya/mL olarak kabul edildi.

Tablo 2: Çalışma 006'nın etkililik sonuçları

		Yanıt veren hasta oranları (NC = F) Plazma HIV-RNA		Başlangıca göre ortalama değişim- CD4 hücre sayısı Hücre/mm (S.H.)
		<400 kopya/mL (%95 G.A.)	<50 kopya/mL (%95 G.A.)
Tedavi rejimi	n	48 hafta	48 hafta	48 hafta
EFV+ZDV+3TC	202	%67	%62	187
		(%60, %73)	(%55, %69)	(11,8)
EFV+IDV	206	%54	%48	177
		(%47, %61)	(%41, %55)	(113)
IDV+ZDV+	206	%45	%40	153
3TC		(%38, %52)	(%34, %47)	(123)

a NC = F, çalışmayı tamamlamayanlar = başarısızlık.

b G.A.: Güven aralığı

c S.H.: Standart hata

d EFV: efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir

Çalışma 006'nın 168 haftalık uzun süreli sonuçları (160 hasta EFV +IDV tedavisiyle, 196 hasta EFV

+ ZDV + 3TC tedavisiyle ve 127 hasta IDV + ZDV + 3TC tedavisiyle çalışmayı tamamladı) HIV RNA < 400 kopya/mL ve HIV RNA < 50 kopya/mL olan hastaların oranları ve CD4 hücre sayısında başlangıca göre ortalama değişim bakımından yanıtın kalıcılığını ortaya koymaktadır.

ACTG 364 ve 020 çalışmalarının etkililik sonuçları Tablo 3'te sunulmaktadır. Çalışma ACTG 364 NRTI'lerle tedavi edilen ancak Pİ'ler veya NNRTI'ler ile tedavi edilmeyen 196 hastayı dahil etti. Çalışma 020'ye NRTI'lerle tedavi edilen, ancak Pİ'ler veya NNRTI'ler ile tedavi edilmeyen 327 hasta dahil edildi. Hekimlerin çalışmanın başında hastalarının NRTI rejimini değiştirmelerine izin verildi. Tedaviye yanıt veren hasta oranları NRTI'lerde değişiklik yapılan hastalarda en yüksekti.

Tablo 3: Çalışma ACTG 364 ve 020'nin etkililik sonuçları

	Yanıt veren hasta oranları (NC =F) Plazma HIV-RNA					Başlangıca gore değişim- CD4 hücre sayısı
Çalışma No/ Tedavi Rejimleri	n	%	(%95 GA )	%	(%95 GA)	hücre/m m	(S.H.)
Çalışma ACTG 364 48 hafta		<500 kopya/mL		<50 kopya/mL
EFV+NFV+NRTI'lar EFV+NRTI'lar NFV+NRTI'lar	65 65 66	70 58 30	(59, 82) (46, 70) (19, 42)	--- --- ---	--- --- ---	10 7 11 4 94	(17,9) (21) (13,6)
Çalışma 020 <400 kopya/mL <50 kopya/mL 24 hafta
EFV+IDV+NRTI'lar IDV+NRTI'lar	157 170	60 51	(52, 68) (43, 59)	49 38	(41, 58) (30, 45)	104 77	(9,1) (9,9)

a NC=F çalışmayı tamamlamayanlar, başarısızlık

b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nükleozid revers transcriptaz inhibitörü; NFV, nelfinavir.

c G.A., Güven aralığı

d S.H.: Standart hata

--- yapılmadı.

Pediyatrik popülasyon:

ACTG 382, NRTI deneyimli 57 pediyatrik hastada (3-16 yaş arası) devam eden, açık bir çalışmadır ve nelfinavir (günde üç kez 20 - 30 mg/kg) ve bir veya daha fazla NRTI ile birlikte efavirenzin farmakokinetik özelliklerini, antiviral aktivitesini ve güvenliliğini karakterize eder. Efavirenzin başlangıç dozu, 600 mg dozun eşdeğeridir (vücut ağırlığına dayanarak hesaplanan beden büyüklüğüne göre düzeltme yapıldı). 48 haftada plazma HIV-RNA < 400 kopya/mL olan hastaların yüzdesini hesaplayan NC = F analizindeki yanıt oranı %60 (%95 GA 47, 72) ve plazma HIV-RNA < 50 kopya/mL olan hastaların yüzdesinden hesaplanan yanıt oranı %53'dür (GA 40, 66). Ortalama CD4 hücre sayısı başlangıca göre 63  34,5 hücre/mm artmıştır. Yanıtın kalıcılığı erişkin hastalardakiyle benzerdir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Doruk efavirenz plazma konsantrasyonlarına (1,6 - 9,1 mikroM) enfekte olmamış gönüllülere 100 mg'dan -1.600 mg'a kadar oral tekli dozlar uygulandıktan sonra 5 saatte ulaşıldı. Cve EAA'da doza bağlı artışlar 1600 mg'a kadar dozlarda görüldü; artışlar, orantılı artıştan daha azdır ve bu, daha yüksek dozlarda emilimin azaldığını düşündürmüştür. Pik plazma konsantrasyonlarına kadar geçen zaman (3-5 saat) çoklu dozajdan sonra değişmemiştir ve kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 6-7 günde ulaşılmıştır.

HIV enfeksiyonlu hastalarda kararlı durumda ortalama C, ortalama Cve ortalama EAA günde 200 mg, 400 mg ve 600 mg dozlarında doğrusaldır. Günde bir kez 600 mg efavirenz alan 35 hastada kararlı durumdaki C12,9 ± 3,7 mikroM (%29 ) [ortalama ± S.S. (%V.K.)], kararlı durumdaki C5,6 ± 3,2 mikroM (%57) ve EAA 184 ± 73 mikroM·saattir (%40 ).

Gıdaların etkisi: Enfekte olmamış gönüllülere uygulanan tekli 600 mg efavirenz film kaplı tabletlerinin EAA ve Cdeğerleri yüksek oranda yağ içeren bir öğünle verildiğinde açken verilmesine göre sırasıyla %28 (%90 GA: %22 a€“ 33) ve %79 (%90 GA: %58 a€“ 102) artmıştır (bkz.

Bölüm 4.4).

Dağılım:

Efavirenz başta albümin olmak üzere insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık

%99,5 a€“ 99,75). En az bir ay süreyle günde bir kez 200 - 600 mg efavirenz alan HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda (n = 9) beyin-omurilik sıvısındaki konsantrasyonlar plazma konsantrasyonunun %0,26-

%1,19'u arasındadır (ortalama %0,69). Bu oran, efavirenzin plazmada proteinlere bağlanmayan (serbest) fraksiyonuna göre yaklaşık 3 kat daha yüksektir.

Biyotransformasyon:

İnsanlardaki çalışmalar ve insan karaciğer mikrozomlarının kullanıldığı in vitro çalışmalar efavirenzin esas olarak sitokrom P450 sistemi tarafından hidroksillenmiş metabolitlere dönüştüğünü ve ardından bu hidroksillenmiş metabolitlerin glukuronidasyona uğradığını göstermiştir. Bu metabolitler esasen HIV-1'e karşı etkisizdir. İn vitro çalışmalar CYP3A4 ve CYP2B6'nın efavirenz metabolizmasından sorumlu başlıca izozimler olduğunu ve efavirenzin P450 izozimleri 2C9, 2C19 ve 3A4'ü inhibe ettiğini göstermektedir. İn vitro çalışmalarda efavirenz yalnızca klinikte ulaşılanın çok daha üzerindeki konsantrasyonlarda CYP2D6 ve CYP1A2'yi inhibe etmiş ve CYP2E1'i inhibe etmemiştir.

Efavirenzin plazma düzeyi, CYP2B6 izoenziminin homozigot G516T genetik varyantına sahip olan hastalarda artabilir. Bu tip bir ilişkinin klinik sonuçları bilinmemektedir; ancak efavirenz ile ilişkili advers olayların sıklığı ve şiddetinde artış potansiyeli dışlanamaz.

Efavirenzin CYP3A4 ve CYP2B6'yı indüklediği ve bu yolla kendi metabolizmasında indüksiyona yol açtığı gösterilmiştir. Bu durum bazı hastalar için klinik yönden önemli olabilir. Enfekte olmamış gönüllülerde 10 gün süreyle günde 200 - 400 mg çoklu dozlar, tekli doz uygulamasına kıyasla öngörülenden daha düşük birikim (%22 - 42 daha düşük) ve daha kısa terminal yarılanma ömrüne yol açmıştır (bkz. eliminasyon). Efavirenzin UGT1A1'i indüklediği de gösterilmiştir. Raltegravire (bir UGT1A1 substratı) maruziyet efavirenz varlığında azalır (bkz. Bölüm 4.5, Tablo 1).

İn vitro veriler efavirenzin CYP2C9 ve CYP2C19'u inhibe ettiğini ortaya koysa da, efavirenz ile birlikte uygulandıklarında bu enzimlerin substratlarına in vivo koşullarda maruz kalımların hem

azaldığına hem de arttığına dair çelişkili raporlar alınmıştır. Eş zamanlı uygulamanın net etkisi belirsizdir.

Eliminasyon:

Efavirenz, görece uzun terminal yarılanma ömrüne sahiptir: tekli dozlardan sonra en az 52 saat ve çoklu dozlardan sonra 40 - 55 saat. Radyoizotopla işaretlenmiş efavirenz dozunun yaklaşık %14 a€“ 34'ü idrarda tespit edilmiş ve %1'inden azı idrarla değişmemiş efavirenz olarak atılmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Bkz. Bölüm 5.2 (Farmakokinetik özellikler-Genel özellikler-Emilim).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer bozukluğu:

Bir tekli doz çalışmasında, şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh Sınıf C) olan bir hastada yarı ömür iki katına yükselmiştir; bu durum, çok daha yüksek birikim düzeyi potansiyeline işaret etmektedir. Bir çoklu doz çalışmasında, hafif karaciğer bozukluğu (Child-Pugh Sınıf A) olan hastalarda efavirenz farmakokinetiğinde kontrollere kıyasla anlamlı bir etki ortaya konmamıştır. Orta derecede veya şiddetli karaciğer bozukluğunun (Child-Pugh Sınıf B veya C) efavirenz farmakokinetiğini etkileyip etkilemediğine dair yeterli veri bulunmamaktadır.

Cinsiyet, ırk, yaşlılar:

Sınırlı veriler kadınların yanısıra Asyalı ve Pasifik adalarında yaşayan kişilerde efavirenz maruz kalımının daha yüksek olabileceğini ileri sürse de, kadınlar ve bu kişilerde efavirenz tolerabilitesi daha düşük görünmemektedir. Yaşlılarda farmakokinetik çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Efavirenzin 600 mg dozuna eşdeğer dozu alan, 49 pediyatrik hastada (vücut ağırlığına dayanarak hesaplanan beden büyüklüğüne göre düzeltme yapıldığında) kararlı durumdaki C14,1 mikroM ve kararlı durumdaki C5,6 mikroM ve EAA 216 mikroM·saattir. Efavirenzin pediyatrik hastalardaki farmakokinetik özellikleri erişkinler ile benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri