5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sinir sistemi, Diğer sinir sistemi ilaçları, Bağımlılık hastalıklarında kullanılan ilaçlar, Opiyat bağımlılığında kullanılan ilaçlar

ATC kodu: N07B C51

Etki mekanizması:

Buprenorfin beyindeki  (mü) ve  (kappa) reseptörlerine bağlanan bir parsiyel opioid agonist/antagonistidir. Opioid idame tedavisindeki aktivitesi,  reseptörleri ile yavaş bir şekilde geri dönüşlü özelliklerine bağlanmaktadır; bu uzun bir dönem içerisinde, bağımlı hastaların madde ihtiyacını en aza indirebilir.

Opiyat bağımlısı kişilerde yürütülen klinik farmakoloji çalışmaları sırasında, opioid agonisti tavan etkileri gözlenmiştir.

Nalokson,  (mü)-opioid reseptörlerinin bir antagonistidir. Nalokson, opioid yoksunluğu geçirmekte olan hastalara oral yoldan ya da dilaltından olağan dozlarda uygulandığında, hemen hemen tamamen ilk geçiş metabolizmasına uğradığından, farmakolojik etki göstermez ya da gösterdiği etki çok küçük olur. Ancak, opiyat bağımlısı kişilere intravenöz yoldan uygulandığında, SUBOXONE'un içindeki nalokson, belirgin opioid antagonisti etkiler ve opioid yoksunluğu oluşturur, böylelikle intravenöz kötüye kullanımdan vazgeçirir.

Klinik etkililik ve güvenlik:

SUBOXONE'un etkililik ve güvenlilik verileri, esas olarak, 1 yıl süreli bir klinik araştırmadan elde edilmiştir; bu çalışma, SUBOXONE, buprenorfin ve plasebo tabletleri arasında 4 hafta süreli bir randomize çift kör karşılaştırma ve bunu izleyen 48 haftalık SUBOXONE güvenlilik çalışmasından oluşmuştur. Bu araştırmada 326 eroin bağımlı olgu, günde 16 mg SUBOXONE, günde 16 mg buprenorfin ya da plasebo tablet almak üzere randomize yöntemle gruplara ayrılmıştır. Aktif tedavi kollarına randomize edilen olgularda doz uygulaması, 1. gün bir buprenorfin 8 mg tablet ile başlatılmış, bunu 2. gün 16 mg buprenorfin (8 mg'lık iki tablet) izlemiştir. Üçüncü gün, SUBOXONE almak üzere randomize edilenler, kombinasyon tabletine geçiş yapmışlardır. Olgular doz uygulaması ve etkinlik değerlendirmeleri için, klinikte günlük olarak izlenmiştir (Pazartesi'den Cuma'ya). Hafta sonları için eve götürülecek ilaç dozları verilmiştir. Çalışmadaki primer karşılaştırma, buprenorfin ve SUBOXONE'un plaseboya karşı etkililiklerinin tekil olarak değerlendirilmesiydi. Haftada üç kez alınan ve çalışma dışı opioidler için negatif olan idrar örneklerinin yüzdesi, hem plaseboya kıyasla SUBOXONE (p<0,0001), hem de plaseboya kıyasla buprenorfin (p < 0,0001) için istatistiksel olarak daha yüksekti.

Buprenorfin etanolik çözeltisinin, tam agonist bir aktif kontrol ile karşılaştırıldığı çift kör, çift plasebolu, paralel gruplu bir çalışmada, 162 olgu 8 mg/gün buprenorfin etanolik dilaltı çözeltisi (12 mg/gün'lük SUBOXONE dozuyla yaklaşık olarak benzer bir doz), ya da, bir tanesi plaseboya karşı bir alternatif olabilecek ölçüde küçük olmak üzere, göreceli olarak düşük, iki aktif kontrol dozu almak üzere randomize edilmiştir. Çalışma 3 ile 10 günlük bir indüksiyon fazı, 16 haftalık bir idame fazı ve 7 haftalık bir detoksifikasyon fazından oluşmuştur. Buprenorfin 3. gün idame dozuna

titre edilmiş, aktif kontrol dozları daha kademeli olarak titre edilmiştir. Tedavide kalma ve haftada üç kez alınan ve çalışma dışı opioidler için negatif olan idrar örneklerinin yüzdesi bazında, buprenorfin, eroin bağımlılarının tedavi altında tutulmasında ve bunların tedavi sırasında opioid kullanımlarının azaltılmasında düşük doz kontrolden daha etkili olmuştur. Günde 8 mg buprenorfinin etkililiği, orta derecede aktif kontrol dozunun etkililiğine benzer nitelikli olmuş ama arada bir eşdeğerlik gösterilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler Buprenorfin

Emilim:

Buprenorfin oral yoldan alındığında, ilk geçiş metabolizmasına uğrar ve ince bağırsaklar ve karaciğerde N-dealkilasyon ve glukurokonjugasyona maruz kalır. Bu tıbbi ürünün oral yoldan kullanımı bu nedenle uygun değildir.

Doruk plazma konsantrasyonlarına dilaltı uygulamadan 90 dakika sonra ulaşılır. Plazma buprenorfin düzeyleri, dilaltı SUBOXONE dozu ile artmaktadır. Buprenorfinin Cve EAA değerlerinin ikisi de, artan doz ile birlikte yükselir (4-16 mg aralığında), ancak bu yükselme, doz ile orantısal bir artıştan daha küçüktür.

Tablo 1: Buprenorfin Ortalama Farmakokinetik Parametreleri:

Farmakokinetik Parametre	SUBOXONE 4 mg	SUBOXONE 8 mg	SUBOXONE 16 mg
Cng/ml	1.84 (39)	3.0 (51)	5.95 (38)
EAA saat ng/ml	12.52 (35)	20.22 (43)	34.89 (33)

Tablo 2: Suboxone dilaltı tabletlere karşı dilaltı veya bukkal uygulanan Suboxone filminin farmakokinetik parametrelerindeki değişiklikler

Dozaj	FK Paramet re	Buprenorfin Artışı			FK Paramet re	Nalokson Artışı
		Dilaltı Tablet ile Bukkal Film Karşılaştır ılması	Dilaltı Tablet ile Bukkal Film Karşılaştır ılması	Dilaltı Tablet ile Bukkal Film Karşılaştır ılması		Dilaltı Tablet ile Bukkal Film Karşılaştırıl ması	Dilaltı Tablet ile Bukkal Film Karşılaştırıl ması	Dilaltı Tablet ile Bukkal Film Karşılaştırıl ması
1x2 mg/0,5 mg	C	%22	%25	-	C	-	-	-
	AUC	-	%19	-	AUC	-	-	-
2x2 mg/0,5 mg	C	-	%21	%21	C	-	%17	%21
	AUC	-	%23	%16	AUC	-	%22	%24
1x8 mg/2 mg	C	%28	%34	-	C	%41	%54	-
	AUC	%20	%25	-	AUC	%30	%43	-
1x12 mg/3 mg	C	%37	%47	-	C	%57	%72	%9
	AUC	%21	%29	-	AUC	%45	%57	-

1 × 8 mg/2 mg plus 2 × 2 mg/0.5 mg	C	-	%27	%13	C	%17	%38	%19
	AUC	-	%23	-	AUC	-	%30	%19

Not 1: Cve AUCdeğerlerinin geometrik ortalama oranları için %90 güven aralığında ve

%80-125 limitleri içinde olduğunda herhangi bir değişikliği temsil etmez.

Not 2: 4 mg/1 mg dozu için veri yoktur; 2 mg/0.5 mg dozu ile içerik olarak orantılıdır ve 2 x 2

mg/0.5 mg dozu ile aynı boyuta sahiptir.

Dağılım:

Buprenorfin absorpsiyonunu hızlı bir dağılım fazı izler (dağılım yarılanma ömrü 2 ile 5 saat). Buprenorfin oldukça lipofiliktir ve bu da kan-beyin bariyerinden hızlı bir şekilde penetrasyonuna yol açar. Buprenorfin, esas olarak alfa ve beta globüline olmak üzere yaklaşık % 96 oranında proteine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Buprenorfin esas olarak karaciğer mikrozomal CYP3A4 ile N-dealkilasyon yoluyla metabolize olur. Ana molekül ve birincil dealkile metaboliti norbuprenorfin, daha sonra glukuronidasyona uğrar. Norbuprenorfin, in vitro olarak opioid reseptörlerine bağlanır; ancak norbuprenorfinin buprenorfin/naloksonun genel etkisine katkıda bulunup bulunmadığı bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Buprenorfinin eliminasyonu bi- ya da tri-eksponansiyel bir süreçtir ve plazmadan eliminasyon

yarılanma ömrü ortalama 32 saattir.

Buprenorfin, glukurokonjuge metabolitlerin safra yoluyla atılımıyla feçesle (~% 70) atılır, geri kalanı (~% 30) idrar yoluyla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Buprenorfin Cmaks ve EAA değerleri, artan dozla (4 ila 16 mg aralığında) doğrusal bir şekilde artmış, ancak artış doğrudan dozla orantılı olmamıştır.

Nalokson Emilim:

Buprenorfin/naloksonun dilaltı uygulamasını takiben plazma nalokson konsantrasyonları düşüktür ve hızla azalır. Nalokson ortalama doruk plazma konsantrasyonları, doz orantısallığını değerlendirmek için çok düşüktür.

Naloksonun buprenorfinin farmakokinetiğini etkilediği bulunmamıştır ve hem buprenorfin dilaltı tabletleri ile hem de buprenorfin/nalokson dilaltı film formu benzer plazma konsantrasyonlarında buprenorfin sağlamaktadır.

Dağılım:

Nalokson, esas olarak albümine olmak üzere yaklaşık % 45 oranında proteine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Nalokson, karaciğerde, esas olarak glukuronid konjugasyonu ile metabolize olur ve idrarla atılır. Nalokson, nalokson 3-glukuronide doğrudan glukuronidasyona ve ayrıca N-dealkilasyona ve 6- okso grubunun indirgenmesine maruz kalır.

Eliminasyon:

Nalokson, 0,9 ila 9 saatlik ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü ile idrarla atılır.

Özel popülasyonlar:

Geriyatrik:

Yaşlı hastalara ilişkin farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Renal eliminasyon, SUBOXONE'un total klerensinde göreceli olarak küçük bir rol (~%30) oynamaktadır. Böbrek fonksiyonlarına bağlı olarak doz modifikasyonu gerekli değildir, ama şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara uygulanırken dikkatli olunması önerilmektedir (Bölüm 4.3.'e bakınız).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin buprenorfin ve naloksonun farmakokinetiği üzerindeki etkileri pazarlama sonrası çalışmada değerlendirilmiştir.

Aşağıdaki tablo, sağlıklı ve değişik derecelerde karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde, tek doz SUBOXONE 2 mg/0,5 mg (buprenorfin/nalokson) dilaltı tablet uygulanmasından sonra buprenorfin ve nalokson maruziyetine bakılan bir klinik çalışmadan alınan sonuçları özetlemektedir.

Tablo 3: SUBOXONE uygulaması sonrası, karaciğer yetmezliğinin buprenorfin ve naloksonun farmakokinetiği üzerindeki etkileri (değişim sağlıklı deneklere göredir)
FK parametreler	Hafif Karaciğer Hasarı (Child-Pugh Sınıf A) (n=9)	Orta Derecede Karaciğer Hasarı (Child-Pugh Sınıf B) (n=8)	Ciddi Karaciğer Hasarı (Child-Pugh Sınıf C) (n=8)
Buprenorfin
C	1.2 kat artış	1.1 kat artış	1.7 kat artış
EAA	Kontrole benzer	1.6 kat artış	2.8 kat artış
Nalokson
C	Kontrole benzer	2.7 kat artış	11.3 kat artış
EAA	0.2 kat artış	3.2 kat artış	14 kat artış

Genel olarak, ciddi bir şekilde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda nalokson plazma

maruziyeti 14 kat artarken buprenorfin plazma maruziyeti yaklaşık 3 kat artmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Buprenorfin ve nalokson kombinasyonu hayvanlardaki akut ve tekrarlanan doz (sıçanlarda 90 güne kadar) toksisite çalışmalarında araştırılmıştır. Herhangi bir sinerjistik toksisite artışı gözlenmemiştir. İstenmeyen etkiler, opioid agonist ve/veya antagonist maddelerin bilinen farmakolojik aktiviteleri temelinde ortaya çıkan etkilerdir.

Buprenorfin hidroklorür ve nalokson hidroklorür kombinasyonu (4:1) bir bakteriyel mutasyon çalışmasında (Ames testi) mutajenik değildi ve insan lenfositlerindeki bir in vitro sitogenetik tayin çalışmasında ya da sıçanlardaki bir intravenöz mikronukleus testinde klastojenik değildi.

Buprenorfin:naloksonun (oran 1:1) oral yoldan uygulandığı üreme çalışmalarında, sıçanlarda embriyoletalitenin tüm dozlarda, maternal toksisite varlığında ortaya çıktığı gösterilmiştir.

İncelenen en düşük doz, mg/m² temelinde hesaplanan maksimum insan terapötik dozlarının, buprenorfin için aynısını ve nalokson için 5 katını temsil etmekteydi. Tavşanlarda anne için toksik dozlarda gelişimsel toksisite gözlenmemiştir. Ayrıca, ne sıçanlarda ne de tavşanlarda teratojenisite gözlenmemiştir. SUBOXONE ile bir peri-postnatal çalışma yürütülmemiştir; bununla birlikte gestasyon ve laktasyon sırasında oral yoldan yüksek dozlarda maternal buprenorfin uygulaması, doğumda güçlük (buprenorfinin sedatif etkisinin bir sonucu olarak mümkündür), yüksek neonatal mortalite ve neonatal sıçanlarda bazı nörolojik fonksiyonların (yüzeyden doğrulma refleksi ve ürkme yanıtı) gelişmesinde hafif gecikme ile sonuçlanmıştır.

SUBOXONE'un sıçanlarda diyetle 500 ppm veya daha yüksek doz düzeylerinde uygulanması, dişi konsepsiyon oranlarındaki azalma ile gösterildiği şekilde, fertilitede azalmaya yol açmıştır. Diyetle uygulanan 100 ppm düzeyindeki doz (EAA temelinde, 24 mg'lık SUBOXONE insan dozundaki buprenorfin/nalokson'un yaklaşık 2.4 katı tahmini maruziyet; sıçanlardaki nalokson plazma düzeyleri saptama sınırının altındaydı), dişilerde fertilite üzerinde herhangi bir advers etki göstermemiştir.

SUBOXONE ile sıçanlarda, 7 mg/kg/gün, 30 mg/kg/gün ve 120 mg/kg/gün dozlarında bir karsinojenisite çalışması yürütülmüştür; bu dozlar mg/m² bazında hesaplanan 16 mg'lık bir insan günlük dilaltı dozu temelinde 3 ile 75 kat daha fazla maruziyete karşılık gelmektedir. Tüm doz gruplarında, selim testiküler interstisyel (Leydig) hücreli adenoma insidansında istatistiksel olarak anlamlı artışlar gözlenmiştir.