SUMILOS 2 G oral süspansiyon hazýrlamak için granül içeren 28 saþe Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

tedavisi için ilaçlar-Kemik

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalıkları mineralizasyonunu etkileyen diğer ilaçlar

yapısı ve

ATC kodu: M05BX03

İn vitro, stronsiyum ranelat:

• Hem kemik doku kültüründe kemik yapımını, hem de osteoblasjt prekürsör replikasyon ve kemik hücre kültüründe kolaj en sentezini artırır.

• Osteoklast farklılaşmasını ve rezorbsiyon aktivitesini azaltarak kerfıiğin tekrar rezorbsiyonunu azaltır.

Bunlar da, kemik döngüsünün kemik yapımı yönünde yeniden dengelenmesini sağlamaktadır.

Stronsiyum ranelat’ın aktivitesi çeşitli klinik olmayan deneylerde incelenmiştir; Özellikle, sağlam sıçanlarda, stronsiyum ranelat trabeküler kemik kütlesini, trabeküla sayısını ve kalınlığını artırmaktadır; bunlar da kemik gücünde iyileşmeye neden olmaktadır.

Tedavi edilen insan ve hayvanların kemik dokularında, stronsiyum genel ol yüzeye absorbe olup, yeni oluşan kemiğin apatit kristalindeki kalsiyumun yeri miktarda alır. Stronsiyum ranelat kristal özelliklerini değiştirmez. Faz III çal günde 2 g stronsiyum ranelat ile 60 aylık tedavi sonrasında elde edilen iliyak biyopsilerinde, kemik kalitesi veya mineralizasyonunda azalma etkileri görülmem

arak kristal ni önemsiz şmalarında est kemiği iştir.

kh

Kalsiyumla karşılaştınldığında, kemikte stronsiyum dağılımı (Bkz. Bölüm! stronsiyumun artmış X-ışını emiliminin kombine etkisi, dual-foton X-ışını abso (DXA) ile yapılan kemik mineral yoğunluğu (KMY) ölçümünde açmaktadır. Eldeki veri, bu faktörlerin stronsiyum ranelat 2g/gün ile 3 yıl tedavi ölçülen KMY değişiminin % 50’si ne karşılık gelmektedir. Bu konu, stronsi ile tedavi süresince, KMY ölçümlerinin yorumlanması sırasında dikkate stronsiyum ranelat tedavisinin kırılmaya karşı etkinliğini gösteren faz III çalıjf ölçülen ortalama KMY artışı, lumbar kemikte yıllık yaklaşık %4 ve femur boy yaklaşık %2’dir; çalışmaya göre 3 yıllık tedavi sonunda lumbar kemikte %13-boynunda ise %5-6 artış gözlenmiştir.

5.2.) ve psiyometri irtişa yol sonrasında um ranelat alınmalıdır malarında, rfunda yıllık 5, femoral

Faz III çalışmalarda, plaseboyla karşılaştırıldığında tedavinin üçüncü ayından yıla kadar, kemik yapımının biyokimyasal markerleri (kemiğe özgü alkalin fosfc; prokolajen’in C-terminal propeptidi) artmış ve kemik rezorbsiyonununkiler telopeptid ve üriner N-telopeptid çapraz bağlantılar) azalmıştır.

itibaren 3 ve tip I (serum C-

ctaz

Stronsiyum ranelatın farmakolojik etkilerinin yanı sıra, kalsiyum ve paratirciid hormon (PTH) serum konsantrasyonlarında çok az azalma, kan fosfor konsantrasyonları! ve toplam alkalin fosfataz aktivitesinde artış gözlemlenmiştir, ancak bunlann klinik; sonuçları gözlemlenmemiştir.

Klinik etkinlik:

Osteoporoz, normal genç popülasyonun ortalama değerinden 2.5 SD ve daha az; belkemiği veya kalça KMY’si olarak tanımlanmaktadır. Postmenopozal osteoporozla ilişkilendirilen risk faktörleri arasında, düşük kemik kütlesi, düşük kemik mineral yoğunluğu, erken menopoz, sigara kullanımı hikayesi ve ailede orteoporoz hikayesi sayılmaktadır. Osteoporozun klinik sonucu kınklardır. Kınk riski, risk faktörlerinin sayısına bağlı olarak artmaktadır.

İti

Faz III lumbar tjmenopozal >ral boyun aki 5 .091 |B0 yaşının

<(ük

Postmenopozal osteoporozun tedavisi:

Stronsiyum ranelat’ın kırığa karşı çalışma programı plasebo kontrollü, ı çalışmasından oluşmaktadır: SOTI çalışmasına, osteoporoz teşhisi konan (düş KMY ve yaygm vertebra kırıkları) ve ortalama 70 yaş grubundaki 1.649 pos kadın dahil edilmiştir. TROPOS çalışması, osteoporoz teşhisi konan (alt fem KMY ve yansından fazlasında yaygm kınk) ve ortalama 77 yaş grubun^ postmenopozal kadını içermektedir. SOTI ve TROPOS çalışmalan beraber,

üzerindeki 1.556 hastayı içermektedir (çalışmadaki popülasyonun %23.1’i) günlük tedavilerine ek olarak (2 g/gün stronsiyum ranelat veya plasebo), her boyunca kalsiyum ve D vitamini katkısı almışlardır.

SOTI çalışmasında, 3 yıllık tedavi sonucunda, SUMİLOS yaygın vertebra kırıklarının göreceli riskini %41 oranında azaltmıştır (Tablo 1). Bu etki birinci yıldian itibaren anlamlı orandadır. Benzer faydalar, temelde birden fazla kırığı olan kadınlarda da gözlenmiştir. Klinik vertebral kırıklarla ilgili olarak (sırt ağrısıyla bağlantılı kırıklar ve/veya vücut yüksekliğinde en az 1 cm. kısalma olarak tanımlanmaktadır) göreceli risk %38 oranında azalmıştır

Stronsiyum ranelat, boyda en az 1 cm kısalma olan hastaların sayısında plase azalma sağlamıştır. Hem QUALIOST özel ölçümünün tüm skorları (fiziksel hem de SF-36 genel ölçümünün Genel Sağlık algılama skoru, stronsiyum plaseboyla karşılaştırıldığında faydalı olduğunu göstermektedir.

jıoya oranla zihinsel), ranelaf ın

Ve

Stronsiyum ranelat’ın yeni vertebral kırık riskini ffajilite ffaktürü olmayan osteoporozlu hastaları doğrulanmıştır.

azaltmadaki etkinliğ içeren TROPOS çal

temelde ışması ile

Tablo 1: Vertebral kırıkları olan hastalardaki vakalar ve göreceli risk azalması

	Plasebo	Stronsiyum ranelat	Placeboya k göreceli risk azalmas	^rşı k (CI
SOTI	N=723	N=719
3. yıl boyunca yeni vertebral kırık	%32.8	%20.9	%41 (27-52	, p<0.001
1 . yılın sonunda yeni vertebral kınk	%11.8	%6.1	%49 (26-64	, p<0.001
3 yıl boyunca yeni klinik vertebral kınk	%17.4	%11.3	%38 (17-53;	i, p<0.001
TROPOS	N~1823	N=1817
3 yıl boyunca yeni vertebral kırık	%20.0	%12.5	%39 (27-49	, p<0.001

SOTI ve TROPOS çalışmalarının katılan 80 yaşın üzerindeki hastalann ortak stronsiyum ranelat 3 seneyi aşan tedavi süresince, yeni vertebral kırıklan oluşma riskini %32 azaltmıştır (vaka oranı plasebo ile %26.5 iken, stronsiyum %19.1). SOTI ve TROPOS çalışmalarının ortak analizinden lumbar kemik ve/ boynu KYM osteopenik aralıkta olan, yaygın kınğı olmayan ancak ek olarak kınjk bir risk faktörü taşıyan hastaların (N= 176) çalışma sonrası analizinde, ranelat 3 yıl süresince ilk vertebral kınk riskini %72 azaltmıştır (vertebral oranı plasebo ile %12.0 iken stronsiyum ranelat ite %3 .6).

analizinde, n göreceli ranelat ile v’eya femur için en az stronsiyum kırık vaka

al durumu inin -2.4’e S çalışma stronsiyum azalttığı

PD

nda

TROPOS çalışmasından ayrıca, yüksek kırık riski taşıyan ve belirli bir medri olan [femoral boyun KMY T-değeri < -3 SD (NHANES III kullanılarak uretie karşılık gelen menzili) ve yaş >74] bir hasta altgrubunda (n=1.997, yani TRO popülasyonunun %40’ı), çalışma sonrası analizde, 3 yıllık tedavi sonrasında ranelat’ın plasebo grubuyla karşılaştınldığında kalça kırığı riskini %36 oranı gözlemlenmiştir (Tablo 2).

Tablo 2: Kalça kırıkları olan hastalardaki vakalar ve KYM <-2.4 SD (NHANES > 74 olan hastalarda göreceli risk azalması

	Plasebo	Stronsiyum ranelat	Plaseboya karş risk azalması (i değeri	ı göreceli Pl %95), p
TROPOS	N=995	N=982
3 yıl boyunca kalça kırığı	%6.4	%4.3	36% (0-59), p-	* 0.046

ık

:, çift-kör, KMY hastaya Aıanın genel

162

Erkeklerde osteoporoz tedavisi:

Stronsiyum ranelat’ın erkeklerde osteoporoz tedavisindeki etkililiği 2 yıll plasebo kontrolü yüksek kırık riski bulunan (yaş ortalaması 72.7; ortalama lumbar T-skoru -2.6; %28 yaygın vertabral kırık) 243 hasta (ITT popülasyon, stronsiyum ranelat verilmiştir) üzerinde yapılan çalışma ile kanıtlanmıştır. Çalış analizleri 1. yılın sonunda yapılmıştır.

Tüm hastalara günlük kalsiyum (1000 mg) ve D vitamini (800 IU) takviyesi verilmiştir. Stronsiyum ranelat tedavisinin başlangıcından itibaren 6 ay gibi kısa bir zamanda plaseboya kıyasla KMY’nda istatiksel olarak anlamlı artışlar görülmüştür.

12 ayın sonunda ana etkililik kriteri olan ortalama lumbar omurga KMY’nda postmenopozal kadınlar üzerinde yapılan pivotal kırık karşıtı Faz III çalışmalarında görüleri ile benzer istatiksel olarak anlamlı bir artış (%5.32; p<0.001) görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Stronsiyum ranelat 2 stabil stronsiyum atomu ve 1 ranelik asit molekülünden oluşmakta ve organik kısım, moleküler ağırlık, farmakokinetik ve molekülün kabul edilebilirliği açısından en iyi uyuşmayı sağlamaktadır. Stronsiyum ve ranelik asidin farmikokınetiği, sağlıklı genç erkeklerde ve sağlıklı postmenopozal kadınlarda değerlendirilmiş, aynı zamanda yaşlı kadınları da içeren postmenopozal osteoporozlu kadınlarda da ıjzun dönem etkileri gözlemlenmiştir.

Yüksek polaritesi sebebiyle ranelik asidin emilim, dağılım ve plazma proteinlerine bağlanması düşüktür. Ranelik asidin birikimi yoktur, hayvan ve İnsanlarda metabolizmasıyla ilgili bir kanıt görülmemiştir. Emilen ranelik asit değişmeden böbrekler yoluyla elimine olmaktadır.

Emilim:

2
g stronsiyum ranelat oral alımından sonra, stronsiyumun mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %25’tir (aralık % 19-27). En yüksek plazma konsantrasyonlarına 2g’lık tek doz alımından 3-5 saat sonra ulaşılmaktadır. Stronsiyum ranelatın kalsiyum veya gıda ile alımı.

yemekten 3 saat sonra alınması ile karşılaştırıldığında stronsiyumun biyoyararlanımmı yaklaşık %60-70 azaltmaktadır. Stronsiyumun göreceli yavaş emilimi sebebiyle, SUMİLOS alımından hemen önce veya sonra kalsiyum ve gıda alımından kaçınılmalıdır. Öral yoldan alınan D vitamininin stronsiyum ranelat’a maruz kalma üzerine hiçbir etkisi görülmemiştir.

Dağılım:

proteinlerine esi vardır, günde 2 g İında kemik tedavi maktadır.

Stronsiyumun dağılma hacmi yaklaşık 1 L/kg.’dır. Stronsiyumun insan plazma . bağlanması düşüktür (%25) ve stronsiyumun kemik dokusuna yüksek afınıt İliyak krest kemiği biyopsilerinden ölçülen stronsiyum konsantrasyonlarından, stronsiyum ranelat ile 60 aya kadar tedavi edilen hastalarda 3 yıllık tedavi sonra: stronsiyum konsantrasyonunun bir platoya ulaşabildiği gözlenmiştir. Hasta haricinde stronsiyumun kemikten eliminasyon kinetiğini gösterecek veri bulunma

Biyotransformasyon:

Divalent katyon olduğundan, stronsiyum metabolize olmaz. Stronsiyum ranelajt sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmemektedir.

Eliminasyon:

Stronsiyumun eliminasyonu zaman ve dozdan bağımsızdır. Stronsiyumun etkili ömrü 60 saattir. Stronsiyumun atılımı böbrekler ve gastrointestinal sistem Plazma klirensi yaklaşık 12 ml/dak (CV %22) ve renal klirensi yaklaşık 7 ml/d|: %28).

yarılanma uyla olur, ük.’dır (CV

yol

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

verisi hedef popülasyonda, yaş ile stronsiyumu

Geriyatrik popülasvon:
Popülasyon farmakokinetik

h
klerensi

arasmda bir ilişki göstermemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30-70 ml/dak), kreatinin klirensi azaldıkça stronsiyum klirensi de azalmakta (30-70 ml/dak kreatinin klirensinden yaklaşık %30 azalma), dolayısıyla stronsiyum plazma seviyelerinde artışa sebep olmaktadır Faz III çalışmalarda, hastaların %85’inin kreatinin klirensleri 30 ile 70 ml/dak arasında, %6’sı 30 ml/dak’nın altındadır ve ortalama kreatinin klirensi yaklaşık 50 ml/dak’dır. Dolayısıyla, hafif ve orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

İleri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 ml/dak’m altında), farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmokinetik veri bulunmamaktadır. Stronsiyumun farmakokinetik özellikleri nedeniyle herhangi bir etki beklenmemektedir.

Klinik öncesi veri, güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyele dayalı konvansiyonel çalışmalar temel alındığında, insanlar üzerinde belirti bir zarar olmadığını görülmektedir.

Sıçanlara kronik olarak oral yoldan verilen yüksek dozda stronsiyum ranelat, Özellikle de kendinden kırıklar ve gecikmiş mineralizasyon olmak üzere kemik ve diş anormalliklerine yol açmıştır. Bu etkiler kemik stronsiyum seviyelerinde uzun dönem klinik kemik stronsiyum seviyelerinde olduğundan 2-3 kat fazla bildirilmiştir ve tedavinin kesilmesiyle geri döndürülmektedir.

Sıçan ve tavşanlarda yapılan gelişme töksisitesi çalışmalarında, yavrularda kemik ve diş anormalliklerine (örneğin eğri uzun kemikler ve dalgalı kaburgalar) rastlanmıştır. Bu etkiler tedavinin kesilmesinden 8 hafta sonra geri döndürülebilmektedir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi

Stronsiyum ranelat’ın çevresel risk değerlendirmesi Avrupa Çevresel Risk Değerlendirme Kılavuzu doğrultusunda yapılmıştır.

Bu değerlendirmelerin sonucunda stronsiyum ranelat’ın çevresel risk taşımadığını desteklenmiştir ve stronsiyum ranelat çevreye zararlı değildir.