SYNJARDY 5mg/850 mg film kaplý tablet (60 adet) Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  SYNJARDY, erişkin tip 2 diabetes mellitus hastalarının tedavisinde diyet ve egzersize ek olarak şu durumlarda endikedir:

  • •  Tek başına metforminin tolere edilebilen maksimum dozu ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda,

  • •  Metformin ve diyabet tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda bu ilaçlarla kombine olarak

  • •  Empagliflozin ve metforminin ayrı ayrı kullanılan tabletlerinin kombinasyonu ile halen tedavi edilmekte olan hastalarda.

  Kombinasyonlar, glisemik kontrol üzerindeki etkiler, kardiyovasküler olaylar ve çalışılan popülasyonla ilgili çalışma sonuçları için Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1.

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

    Renal fonksiyonları normal olan erişkinler (GFR>90 ml/dk)

    Önerilen doz, günde iki kez birer tablettir. Doz, hastanın mevcut tedavi rejimine, etkililiğe ve önerilen empagliflozin günlük 10 mg veya 25 mg dozunun tolerabilitesine göre bireyselleştirilmeli ve metforminin önerilen günlük maksimum dozu aşılmamalıdır.

    Bu belge 50/0 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titcK.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lS3k0M0FyZmxXS3k0Q3NRYnUyM0Fy Metformin (tek başına veya diyabet tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla kombinasyon olarak) ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalar

    Tek başına metformin ile veya diyabet tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla kombinasyonu tedavisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda, önerilen SYNJARDY başlangıç dozu, günde iki kez 5 mg empagliflozin (günlük doz 10 mg) ve halen kullanılmakta olan metformin dozuna yakın bir metformin dozunu sağlamalıdır. Empagliflozinin toplam 10 mg/gün dozunu tolere eden ve daha sıkı bir glisemik kontrol gerektiren hastalarda doz, toplam 25 mg/gün empagliflozin dozuna arttırılabilir.

    SYNJARDY bir sülfonilüre ve/veya insülin ile kombine kullanılıyorsa, hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilüre ve/veya insülin dozunun düşürülmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

    Ayrı tabletler halinde kullanılan empagliflozin ve metformin tedavisinden SYNJARDY tedavisine geçen hastalar

    Ayrı tabletler halinde kullandıkları empagliflozin (toplam 10 mg/gün veya 25 mg/gün) ve metformin tedavisinden SYNJARDY tedavisine geçen hastalar, halen kullanmakta oldukları günlük empagliflozin ve metformin dozlarını almaya devam etmeli veya metforminin terapötik olarak uygun en yakın dozunu kullanmalıdır.

    SYNJARDY, metforminin farklı dozları için şu farklı yitiliklerde mevcuttur:

    5 mg empagliflozin+850 mg metformin hidroklorür, 5 mg empagliflozin+1.000 mg metformin hidroklorür, 12.5 mg empagliflozin+850 mg metformin hidroklorür ve 12.5 mg empagliflozin+1.000 mg metformin hidroklorür.

    Uygulama şekli:

    SYNJARDY, günde iki kez, metforminle ilişkili gastrointestinal advers reaksiyonların azaltılması için yemeklerle birlikte alınmalıdır. Tüm hastalar, karbonhidrat alımı gün boyunca yeterli şekilde dağıtılmış olarak diyetlerine devam etmelidir. Aşırı kilolu hastalar enerji kısıtlayıcı diyetlerine devam etmelidir.

    Bir doz unutulduğunda, hasta hatırlar hatırlamaz o dozu almalıdır. Ancak, aynı zamanda çift doz alınmamalıdır. Böyle bir durumda, unutulan doz atlanmalıdır.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Böbrek yetmezliği:

    Hafif renal yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez.

    GFR, metformin içeren ürünlerle tedaviye başlamadan önce ve tedaviye başladıktan sonra yılda en az bir kez değerlendirilmelidir. Böbrek fonksiyonları, renal bozukluğun daha fazla ilerlemesi riski ile karşı karşıya olan hastalarda ve yaşlılarda daha da sık bir şekilde (örneğin, 3-6 ayda bir) değerlendirilmelidir.

    Eğer uygun SYNJARDY yitiliği mevcut değilse, sabit doz kombinasyonu yerine her bir komponentin ayrı ayrı verilmesiyle tedavi yapılmalıdır.

    Tablo 1: Renal bozukluğu olan hastalarda pozoloji

    GFR ml/dk	Metformin	Empagliflozin
    60-89	Maksimum günlük doz 3000 mg’dır. Renal fonksiyonların azalmasına bağlı olarak dozun azaltılması düşünülebilir.	Maksimum günlük doz 25 mg
    45-59	Maksimum günlük doz 2000 mg’dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazla yarısıdır.	Empagliflozin başlanmamalıdır. Doz ayarlaması maksimum günlük doz 10 mg olacak şekilde yapılmalı ya da korunmalıdır.
    30-44	Maksimum günlük doz 1000 mg’dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazla yarısıdır.	Empagliflozin önerilmez.
    <30	Metformin kontrendikedir.	Empagliflozin önerilmez.

    Karaciğer yetmezliği:

    Bu ilaç, karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

    Pediyatrik popülasyon:

    SYNJARDY’nin, 0-18 yaş arasındaki çocuklar ve adolesanlarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

    Geriyatrik popülasyon:

    Etki mekanizmasına bağlı olarak, böbrek fonksiyonlarında azalma, empagliflozinin glisemik etkililiğinde azalma ile sonuçlanır. Metformin böbreklerden atıldığı ve yaşlılarda böbrek fonksiyonları büyük olasılıkla azalmış olduğu için, SYNJARDY bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Özellikle yaşlı hastalarda, metforminle ilişkili laktik asidozun önlenmesine yardımcı olmak için renal fonksiyonların izlenmesi gereklidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). 75 yaş ve üzerindeki hastalarda, hacim deplesyonu riskindeki artış dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). 85 yaş ve üzerindeki hastalarda empagliflozin ile terapötik deneyim sınırlı olduğundan, bu popülasyonda tedaviye başlanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

    • 4.3. Kontrendikasyonlar

      •  Etkin maddeler veya bölüm 6.1’de listelenmiş olan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı hipersensitivite

    • •  Akut metabolik asidozun herhangi bir tipi (örneğin, laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz)

    • •  Diyabetik prekoma

    • •  Şiddetli renal yetmezlik (GFR <30 ml/dk)

    • •  Dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok gibi, renal fonksiyonları değiştirme potansiyeline sahip akut durumlar

    • •  Dekompanse kardiyak yetmezlik, respiratuvar yetmezlik, yeni geçirilmiş miyokard enfarktüsü, şok gibi, doku hipoksisine yol açabilecek hastalıklar (Özellikle akut hastalık veya kronik hastalığın kötüye gitmesi)

    • •  Karaciğer yetmezliği, akut alkol intoksikasyonu ve alkolizm (bkz. Bölüm 4.5)

    • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

      uDiyabetik ketoasidoz

      SGLT-2 inhibitörleri (empagliflozin dahil) ile tedavi edilen hastalarda, hayati tehlike oluşturan ve ölümle sonuçlanan vakaları da içeren diyabetik ketoasidoz (DKA) vakaları seyrek olarak bildirilmiştir. Birkaç vakada DKA, kan glikoz değerlerinde sadece orta düzeyde (14 mmol/l’nin (250 mg/dl) altında) bir yükselme şeklinde ortaya çıkan atipik bir tablo şeklinde görülmüştür. DKA vakalarının ortaya çıkma olasılığının, daha yüksek empagliflozinin dozlarına bağlı olup olmadığı bilinmemektedir.

      Bulantı, kusma, anoreksi, abdominal ağrı, aşırı susama, nefes almakta güçlük, konfüzyon, olağandışı yorgunluk veya uyku hali gibi spesifik olmayan semptomların görülmesi halinde, diyabetik ketoasidoz riski düşünülmelidir. Bu semptomlar ortaya çıkarsa, hasta, kan glikoz düzeyi ne olursa olsun, derhal ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir.

      DKA şüphesi bulunan veya DKA tanısı konan hastalarda, empagliflozin tedavisi derhal sonlandırılmalıdır.

      Majör cerrahi işlemler veya akut ciddi tıbbi hastalıklar nedeniyle hastaneye yatırılmış hastalarda tedaviye ara verilmelidir. Her iki durumda da, hastanın durumu stabilize edildikten sonra empagliflozin tedavisi yeniden başlatılabilir.

      Empagliflozin tedavisine başlamadan önce, hastanın geçmişindeki ketoasidoza yatkınlık yaratan faktörler dikkate alınmalıdır.

      DKA riski daha yüksek olan hastalar arasında, beta hücresi fonksiyon rezervi düşük olan hastalar (örneğin, C-peptid düzeyi düşük tip-2 diyabet hastaları veya latent otoimmün diyabeti olan erişkinler veya pankreatit öyküsü olan hastalar), besin alımının kısıtlanmasına veya şiddetli dehidratasyona neden olan durumlara sahip hastalar, insülin dozu azaltılmış hastalar ve akut tıbbi hastalık, cerrahi veya alkol bağımlılığına bağlı olarak insülin gereksinimleri artmış hastalar bulunur. Bu hastalarda, SGLT-2 inhibitörleri dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

      Daha önce SGLT-2 inhibitör tedavisi uygulanırken DKA görülen hastalarda, başka bir tetikleyici faktör net olarak tanımlanıp çözümlenmedikçe, SGLT-2 inhibitör tedavisine yeniden başlanması önerilmez.

      Empagliflozinin etkililiği ve güvenliliği, tip-1 diyabeti olan hastalarda belirlenmemiştir. Tip 1 diyabet hastalarının tedavisinde empagliflozin kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, SGLT-2 inhibitörleri ile tedavi edilen tip-1 diyabet hastalarında DKA’nın yaygın sıklıkta ortaya çıktığını düşündürmektedir.

      ULaktik asidoz

      Laktik asidoz, sıklıkla renal fonksiyonların veya kardiyorespirator hastalık veya sepsisin akut olarak kötüleşmesi ile ortaya çıkan, çok seyrek ancak ciddi bir metabolik komplikasyondur. Renal fonksiyonların akut olarak kötüleşmesi halinde metformin birikimi ortaya çıkar ve laktik asidoz riskini arttırır.

      Dehidratasyon durumunda (şiddetli diyare veya kusma, ateş veya sıvı alımında azalma), metformin alımının geçici olarak durdurulması ve bir doktor ile iletişime geçilmesi tavsiye edilir.

      Renal fonksiyonları akut olarak bozan ilaçlar (örneğin antihipertansifler, diüretikler ve NSAİ ilaçlar) metformin kullanan hastalarda dikkatle başlanmalıdır. Laktik asidoz ile ilgili diğer risk faktörleri, aşırı alkol alımı, karaciğer yetmezliği, yeterli kontrol edilemeyen diyabet, ketozis, uzun süreli açlık ve hipoksiye neden olabilecek durumlar ile, birlikte kullanımı ile laktik asidoza sebep olabilecek ilaçlardır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

      Hastalar ve/veya hastanın bakımı ile ilgilenenler laktik asidoz riskleri ile ilgili bilgilendirilmelidirler. Laktik asidoz, asidotik dispne, abdominal ağrı, kas krampları, asteni ve hipotermiyi takip eden koma ile karakterize edilir. Şüpheli semptomlar durumunda, hasta metformin alımını durdurmalı ve acil tıbbi destek almalıdır. Tanısal labaratuvar bulguları, kan pH’nda düşme (<7,35), plazma laktat seviyelerinde artış (>5mmol/l) ve anyon gap ve laktat/piruvat oranında artıştır.

      Uİyotlu kontrast madde uygulanması:

      İyotlu kontrast ajanların intravasküler uygulanması, metformin birikimi ve laktik asidoz riskinin artması ile sonuçlanabilen kontrast nedenli nefropatiye yol açabilir. Bu nedenle, metformin ile tedavi, görüntüleme işleminden önce veya görüntüleme zamanında kesilmeli ve ancak görüntülemeden en az 48 saat sonra ve sadece böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilip stabil bulunması koşuluyla tekrar başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

      UBöbrek fonksiyonları

      Etki mekanizmasına bağlı olarak, böbrek fonksiyonlarında azalma empagliflozinin glisemik etkililiğinde azalma ile sonuçlanır. Tedavinin başlamasından önce ve sonrasında düzenli olarak GFR değerlendirilmelidir (Bkz Bölüm 4.2). SYNJARDY, GFR<30 ml/dk olan hastalarda kontrendikedir ve renal fonksiyonları değiştiren durumların varlığında geçici olarak durdurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

      UKardiyak fonksiyon

      Kalp yetmezliği olan hastalar, daha yüksek hipoksi ve renal yetmezlik riski altındadır. Stabil kronik kalp yetmezliği olan hastalarda SYNJARDY, kardiyak ve renal fonksiyonların düzenli aralıklarla izlenmesi yoluyla kullanılabilir. Akut ve stabil olmayan kalp yetmezliği olan hastalarda SYNJARDY, içerdiği metformin nedeniyle, kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

      UHepatik hasar:

      Klinik çalışmalarda empagliflozin ile hepatik hasar vakaları bildirilmiştir. Empagliflozin ile hepatik hasar arasında bir nedensellik ilişkisi belirlenmemiştir.

      UCerrahi:

      Metformin, genel, spinal veya epidural anestezi ile yapılacak olan cerrahi müdahale zamanında durdurulmalıdır. Tedaviye, sadece, böbrek fonksiyonları yeniden değerlendirilip stabil bulunduğu takdirde ve ameliyattan veya oral beslenmeye yeniden başlanmasından en az 48 saat sonra başlanabilir.

      UHacim deplesyonu riski:

      SGLT-2 inhibitörlerinin etki mekanizmasına bağlı olarak, terapötik glikozüriye eşlik eden osmotik diürez, kan basıncında orta derecede bir düşmeye yol açabilir (bkz. Bölüm 5.1). Bu adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lS3k0M0FyZmxXS3k0Q3NRYnUyM0Fy nedenle, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan, hipotansiyon öyküsü olup antihipertansif ilaç kullanan veya 75 yaş ve üzerindeki hastalar gibi, empagliflozine bağlı kan basıncı düşmesinin bir riske yol açabileceği kişilerde dikkatle kullanılmalıdır.

      SYNJARDY kullanan hastalarda, sıvı kaybına yol açabilen durumlarda (örneğin, gastrointestinal hastalık), hacim durumunun (örneğin, fiziksel muayene, kan basıncı ölçümleri, hematokrit dahil laboratuvar testleri) ve elektrolitlerin dikkatle izlenmesi önerilir. SYNJARDY tedavisine, sıvı kaybı düzeltilinceye kadar ara verilmesi düşünülmelidir.

      Uİdrar yolu enfeksiyonları:

      18-24 hafta süreli, plasebo kontollü çift kör klinik çalışmalara ait havuzda, advers olay olarak bildirilen idrar yolu enfeksiyonlarının genel sıklığı, arka planda metformin ile birlikte empagliflozin 10 mg ile tedavi edilen hastalarda, plasebo veya metformin arka plan tedavisi ile birlikte empagliflozin 25 mg kullanan hastalara göre daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.8). Pazarlama sonrası dönemde, empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda, piyelonefrit ve ürosepsis dahil komplike idrar yolu enfeksiyonu vakaları bildirilmiştir. Komplike idrar yolu enfeksiyonu olan hastalarda tedaviye geçici bir süre ara verilmesi düşünülmelidir.

      UPerineumda nekrotizan fasiit (Fournier gangreni)

      SGLT2 inhibitörü kullanan kadın ve erkek hastalarda, pazarlama sonrası dönemde, perineumda nekrotizan fasiit (Fournier gangreni olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir. Bu durum, seyrek ama ciddi ve potansiyel olarak hayati tehlike yaratan bir olaydır ve acil cerrahi girişim ve antibiyotik tedavisini gerektirir.

      Hastalar, genital veya perineal bölgelerde ağrı, hassasiyet, eritem veya şişlik ile ateş veya kırıklık semptomlarından bazılarını birlikte hissetmeleri halinde doktora başvurmaları konusunda uyarılmalıdır. Ürogenital enfeksiyon veya perineal absenin, nekrotizan fasiitten önce ortaya çıkabileceği akılda tutulmalıdır. Eğer Fournier gangreninden şüphe edilirse, SYNJARDY tedavisi kesilmeli ve derhal tedavi (antibiyotikler ve cerrahi debridman dahil) başlanmalıdır.

      Alt ekstremite amputasyonları

      Başka bir SGLT2 inhibitörü ile devam eden uzun dönemli klinik çalışmalarda alt ekstremite amputasyon (öncelikle ayak parmağı) vakalarında artış gözlenmiştir. Bu durumun sınıf etkisi olup olmadığı bilinmemektedir. Tüm diyabet hastalarında olduğu gibi, hastaların rutin olarak koruyucu ayak bakımı ile ilgili bilgilendirilmeleri önemlidir.

      UHematokrit yükselmesi

      Empagliflozin tedavisinde hematokrit artışı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

      UYaşlı hastalar:

      Empagliflozinin idrar glikoz atılımı üzerindeki etkisi, hidrasyon durumunu etkileyebilen osmotik diürez ile ilişkilidir. 75 yaş ve üzeri hastalarda hacim deplesyonu riski artmış olabilir. Bu nedenle, hacim deplesyonuna sebep olabilecek (örneğin, diüretikler, ACE inhibitörleri) ilaçlarla birlikte kullanım durumunda hacim alımına özel dikkat edilmelidir. 85 yaş ve üzeri hastalarda terapötik deneyim sınırlıdır. Bu popülasyonda tedavinin başlatılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.2).

      UKardiyak yetmezlik:

      New York Hearth Association (NYHA, New York Kalp Derneği) sınıf I-II ile ilgili deneyim sınırlıdır ve NYHA Sınıf III-IV için klinik çalışmalarda empagliflozin ile bir deneyim yoktur. EMPA-REG OUTCOME çalışması başlangıcında hastaların %10,1’inde kalp yetmezliği raporlanmıştır. Bu hastalarda, kardiyovasküler ölümlerdeki düşüş, genel çalışma populasyonu ile tutarlıdır.

      ULaboratuvar idrar testlerinin değerlendirilmesi:

      Etki mekanizmasına bağlı olarak, SYNJARDY kullanan hastaların idrarlarında glikoz testi pozitif çıkacaktır.

      • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

        Sağlıklı gönüllülerde, çoklu dozlarda empagliflozin ve metforminin birlikte uygulaması, empagliflozinin ve metforminin farmakokinetiğinde anlamlı bir değişiklik yapmaz.

        SYNJARDY için bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Aşağıdaki ifadeler her bir etkin madde için mevcut olan bilgileri yansıtmaktadır.

        UEmpagliflozin

        Farmakodinamik etkileşimler

        Diüretikler:

        SYNJARDY empagliflozin içerdiğinden, tiyazidler ve loop diüretiklerinin diüretik etkisine katkıda bulunabilir, dehidratasyon ve hipotansiyon riskini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.4).

        İnsülin ve insülin salgılanmasını uyarıcı ajanlar:

        İnsülin ve sülfonilüre gibi insülin salgılatıcı ilaçlar, hipoglisemi riskini arttırabilir. Bu nedenle, empagliflozin ile kombine olarak kullanıldıklarında, hipoglisemi riskini azaltmak için, insülin veya insülin salgılatıcı ilaçların daha düşük dozlarda kullanılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

        Farmakokinetik etkileşimler:

        Diğer ilaçların empagliflozin üzerindeki etkisi

        İn vitro veriler, insanlarda empagliflozinin primer metabolizma yolunun, üridin 5’-difosfoglukuronoziltransferazlar (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ve UGT2B7) ile glukuronidasyon olduğunu düşündürmektedir. Empagliflozin, insanlarda geri alım taşıyıcıları olan OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3’ün substratıdır, ancak OAT1 ve OCT2’nin substratı değildir. Empagliflozin, P-glikoproteinin (P-gp) ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) bir substratıdır.

        Empagliflozinin bir UGT enzimleri ve OAT3 inhibitörü olan probenesid ile eş zamanlı kullanılması, pik empagliflozin plazma konsantrasyonlarında (CRmaksR) %26 ve konsantrasyon zaman eğrisinin altında kalan alanda (EAA) %53 oranında bir artışla sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

        UGT indüksiyonunun empagliflozin üzerindeki etkisi çalışılmamıştır. Empagliflozinin, UGT enzimlerinin bilinen indükleyicileriyle birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır. Çünkü, etkililikte potansiyel bir azalma riski söz konusu olabilir.

        Bir in vitro OAT3 ve OATP1B1/1B3 taşıyıcı inhibitörü olan gemfibrozil ile yürütülen bir etkileşim çalışması, iki ilacın birlikte alınmasını takiben, empagliflozin CRmaksR değerinin %15, EAA değerinin ise %59 arttığını göstermiştir. Bu değişiklikler, klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

        Rifampisinle birlikte alınması ile OATP1B1/1B3 taşıyıcılarının inhibisyonu, empagliflozin CRmaksR değerlerinde %75, EAA değerlerinde %35 artışla sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler, klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

        Tek başına veya bir P-gp inhibitörü olan verapamil ile birlikte kullanılması halinde empagliflozin maruziyeti benzerdir. Bu durum, P-gp inhibisyonunun empagliflozin üstünde klinik olarak anlamlı bir etki oluşturmadığını göstermektedir.

        Etkileşim çalışmaları, metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, varfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid ve hidroklorotiyazid ile eş zamanlı olarak uygulanmasının empagliflozinin farmakokinetiğini etkilemediğini düşündürmektedir.

        Empagliflozinin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

        İn vitro çalışmalara göre, empagliflozin, CYP450 izoformlarını inhibe etmez, inaktive etmez veya indüklemez. Empagliflozin, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 veya UGT2B7’yi inhibe etmez. Bu nedenle, empagliflozin ile bu enzimlerin substratlarının birlikte uygulanması halinde majör CYP450 veya UGT izoformlarının rol oynadığı ilaç-ilaç etkileşimleri beklenmez.

        Empagliflozin, terapötik dozlarda P-gp’i inhibe etmez. İn vitro çalışmalara göre, empagliflozinin P-gp substratı olan ilaçlarla etkileşime yol açması beklenmez. Bir P-gp substratı olan digoksin ile empagliflozinin eş zamanlı kullanımı, digoksinin EAA değerinde %6 ve CRmaksR değerinde %14 oranında artışla sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

        Empagliflozin, in vitro olarak, klinik olarak ilgili plazma konsantrasyonlarında, OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3 gibi insan geri alım (uptake) taşıyıcılarını inhibe etmez ve bu nedenle bu geri alım inhibitörlerinin substratları ile ilaç-ilaç etkileşmesi beklenmez.

        Sağlıklı gönüllülerde yürütülen etkileşim çalışmaları, empagliflozinin, metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, varfarin, ramipril, digoksin, diüretikler ve oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli bir etkisinin bulunmadığını düşündürmektedir.

        UMetformin

        Önerilmeyen eş zamanlı kullanımlar

        Alkol

        Alkol intoksikasyonu, özellikle açlık, malnütrisyon veya karaciğer yetmezliği durumlarında, yüksek laktik asidoz riski ile ilişkilidir.

        Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lS3k0M0FyZmxXS3k0Q3NRYnUyM0Fy

        Organik katyonik taşıyıcılar (OKT)

        Metformin OKT 1 ve OKT 2 taşıyıcılarının substratıdır. Metforminin aşağıdakilerle birlikte kullanımı halinde;

        • •  OKT 1 inhibitörleri (örneğin verapamil) metformin etkililiğini azaltabilir.

        • •  OKT 1 indükleyicileri (örneğin rifampisin) gastrointestinal emilimi ve metformin etkililiğini arttırabilir.

        • •  OKT 2 intibitörleri (örneğin, simetidin, dolutegravir, ranolazine, trimethoprime, vandetanib, isavuconazole) metforminin renal eliminasyonunu azaltarak, metforminin plazma konsatrasyonunun yükselmesine neden olabilir.

        • •  OKT 1 ve OKT 2 inhibitörleri (örneğin, crizotinib, olaparib) metforminin etkililiğini ve renal eliminasyonunu değiştirebilir.

        Özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda, metforminin plazma konsantrasyonunu arttırması nedeniyle, bu ilaçlarla birlikte metformin uygulandığında dikkatli kullanılması tavsiye edilir. Gerekli durumlarda, OKT inhibitörleri/indükleyicileri metforminin etkililiğini değiştirebileceği için, doz ayarlaması gerekli olabilir.

        İyotlu kontrast ajanlar

        Metformin ile tedavi, görüntüleme işlemi öncesinde veya sırasında kesilmeli ve en az 48 saat sonra ve sadece böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilerek stabil olduğunun anlaşılması koşuluyla tekrar başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

        Kullanımı dikkat gerektiren kombinasyonlar

        Bazı tıbbi ürünler, renal fonksiyonları olumsuz etkileyerek laktik asidoz riskini arttırabilir [Örneğin, seçici siklo-oksijenaz (COX) II inhibitörleri de dahil NSAI ilaçlar, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve diüretikler (özellikle loop diüretikleri)]. Bu tip ilaçlar metformin ile kombine olarak kullanılmaya başlandığında veya kullanılırken böbrek fonksiyonlarının yakından izlenmesi gereklidir.

        Glikokortikoidler (sistemik ve lokal yollarla verilen), beta-2 agonistler ve diüretiklerin intrinsik hiperglisemik etkileri vardır. Hastalar bilgilendirilmeli ve özellikle bu tip ilaçlarla tedaviye başlandığı dönemlerde, kan şekeri izlemi daha sık yapılmalıdır. Gerekiyorsa, diğer ilaçla tedavi sırasında ve bu tedavinin kesilmesi halinde, antihiperglisemik ilacın dozu ayarlanmalıdır.

        İnsülin ve insülin salgılatıcılar

        İnsülin ve sülfonilüreler gibi insülin salgılatıcılar, hipoglisemi riskini arttırabilir. Bu nedenle, metforminle kombine olarak kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için, insülin veya insülin salgılatıcı ilaçların dozlarının düşürülmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

        Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

        Böbrek yetmezliği:

        SYNJARDY ile bu popülasyona yönelik bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

        Karaciğer yetmezliği:

        SYNJARDY ile bu popülasyona yönelik bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

        Pediyatrik popülasyon:

        SYNJARDY ile pediyatrik popülasyon ile ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

        Geriyatrik popülasyon:

        SYNJARDY ile geriyatrik popülasyona yönelik bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

        • 4.6. Gebelik ve laktasyon

          Genel tavsiye

          Gebelik kategorisi: C

          Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

          Hasta gebe kalmayı planladığında ve gebelik süresince, diyabetin bu ilaç ile tedavi edilmemesi önerilir. Ancak, fetüste, anormal kan glikoz düzeylerinin neden olabileceği malformasyon riskini azaltmak için, kan glikoz düzeylerinin mümkün olduğu kadar normale yakın kalmasını sağlamak üzere insülin kullanılır.

          Gebelik dönemi

          Gebe kadınlarda bu ilacın veya empagliflozinin kullanımı ile ilgili veri yoktur.

          Hayvan çalışmaları gebelik/ ve/veya embriyonal/fetal gelişim/ ve/veya/ doğum/ ve/veya/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvan çalışmaları, geç gebelik döneminde empagliflozinin plasentaya çok sınırlı bir oranda geçtiğini göstermiş, ancak erken embriyonik gelişim dönemi ile ilgili direkt veya indirekt zararlı etkiler oluşturduğunu göstermemiştir.

          Bununla birlikte, hayvan çalışmaları, postnatal gelişim üzerinde advers etkiler ortaya çıktığını göstermiştir. Sınırlı miktarda veri, metforminin hamile kadınlarda kullanımının, konjenital malformasyon riskinde bir artışla ilişkili olmadığını düşündürmektedir. Empagliflozin ve metformin kombinasyonu veya metforminin tek başına verilmesiyle yapılan hayvan çalışmaları, sadece metforminin daha yüksek dozlarında üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

          SYNJARDY, gerekli olmadıkça, gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

          Laktasyon dönemi

          Metformin insanlarda süte geçer. Bu ilaçla tedavi alan annelerin emzirdiği yeni doğanlar/infantlarda herhangi bir etki gösterilmemiştir. İnsanlarda, empagliflozinin süte geçişi ile ilgili bir veri yoktur. Mevcut hayvan verileri, empagliflozin ve metforminin süte geçtiğini göstermiştir. Yenidoğan/infantlar için bir risk gözardı edilemez.

          Bu ilaç, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

          Üreme yeteneği/ Fertilite

          SYNJARDY veya empagliflozin için, insan fertilitesi üzerine etkiler açısından bir çalışma yapılmamıştır. Empagliflozin ve metformin ile yapılan hayvan çalışmaları, fertilite üzerinde doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

          • 4.7. Araç ve makine kullanımı üstündeki etkiler

          SYNJARDY, araç ve makine kullanımını minör düzeyde etkiler. Hasta, araç ve makine kullanımı sırasında, özellikle de SYNJARDY ile birlikte bir sülfonilüre ve/veya insülin alıyorsa, ortaya çıkabilecek hipoglisemiden kaçınmak için gerekli önlemleri alması konusunda uyarılmalıdır.

          • 4.8. İstenmeyen etkiler

            uGüvenlilik profili özeti

            Tip 2 diyabeti olan toplam 12.245 hasta, metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin güvenliğinin değerlendirildiği klinik çalışmalarda tedavi edilmiştir. Bu gönüllülerden 8.199 kişi, ya tek başına metformine ekleme olarak ya da metforminle birlikte bir sülfonilüre, piglitazon veya insulin tedavisine ek olarak empagliflozin almıştır.

            18-24 hafta maruziyet süreli plasebo kontrollü çift kör çalışmalar 3.456 hastayı kapsamıştır. Bunlardan 1.271 hasta metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 10 mg ve 1.259 hasta metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 25 mg ile tedavi edilmiştir. Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers olaylar, insülin ve/veya sülfonilüre ile kombinasyonunda hipoglisemi, idrar yolu enfeksiyonları, genital kanal enfeksiyonları ve idrar yapmada artış olmuştur (Bkz. “Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması”). Klinik çalışmalarda, her bir komponentin yan etkileri ile karşılaştırıldığında, metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin ile ek bir yan etki tanımlanmamıştır.

            UAdvers reaksiyonların çizelgeli listesi

            Advers reaksiyonlar mutlak sıklığa göre listelenmiştir. Sıklık tanımları şu şekildedir:

            Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

            Tablo 2: Plasebo kontrollü çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers reaksiyonlar (MedDRA)

            Sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek	Bilinmiyor
            Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Vajinal moniliyaz, vulvovajinit, balanit ve diğer genital enfeksiyonlarP1,2P, İdrar yolu enfeksiyonu (piyelonefrit ve ürosepsis dahil)1, 2				Perineumda nekrotizan fasiit /Fournier gangreni)Pa
            Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipoglisemi (sülfonilüre veya insülin ile birlikte kullanıldığında)P 1	Susama hissiP2		Diabetik ketoasidozPa	Laktik asidozP3P, Vitamin B12 eksikliğiP3, 4
            Sinir sistemi hastalıkları		Tat alma bozuklukları3
            Vasküler hastaMiarı||l ElcHr,			Hacim deplesyonuP1,2
            Gasöointestaalbiii)	Gastrointestinal	nza aslı ile avmdır. Dokü	manın doğrulama k	>du : lS3k0M0F	/ZmxXS3k0O3NR	znUvM0Fv

            hastalıklar	semptomlar3,5
            Hepato-bilier hastalıkları					Karaciğer fonksiyon testlerinde anormalliklerP3 Hepatit3
            Deri ve deri altı doku hastalıkları		Prürit (jeneralize)P 2,3 Döküntü	Ürtiker		EritemP3	Anjiyoödem
            Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Ürinasyon artışı1,2	Disüri2
            Araştırmalar		Serum lipidleri artışıP2,b	Kan kreatinin düzeyinde yükselme/ Glomerüler filtrasyon hızında azalmaP1 Hematokritte artış p2,c

            P¹P Ek bilgi için aşağıdaki alt bölümlere bakınız

            P²P Empagliflozin monoterapisinde tanımlanmış advers reaksiyonlar

            P³P Metformin monoterapisinde tanımlanmış advers reaksiyonlar

            P⁴P Metformin ile uzun dönemli tedavi vitamin B12 absorbsiyonunda azalma ile ilişkili bulunmuştur. Bu durum, çok seyrek olarak, klinik olarak anlamlı vitamin B12 eksikliği ile sonuçlanabilir (örneğin, megaloblastik anemi)

            P⁵P Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı ve iştah kaybı gibi gastrointestinal semptomlar, en sık olarak, tedavinin başlangıcında ortaya çıkar ve vakaların çoğunda kendiliğinden kaybolur.

            P^aP Bkz. Bölüm 4.4.

            P^b PBaşlangıca göre ortalama artış yüzdeleri, empagliflozin 10 mg ve 25 mg’a karşı plasebo için sırası ile şu şekildedir: total kolesterol: %5 ve %5,2’ye karşı %3,7, HDL-kolesterol: %4,6 ve %2,7’ye karşı %-0,5; LDL-kolesterol %9,1 ve %8,7’ye karşı %7,8; trigliseritler: %5,4ve %10,8’a karşı %12,1.

            P^cP hematokritte başlangıca göre ortalama değişlikler, plaseboda %0 iken, empagliflozin 10 mg ve 25 mg’da sırası ile %3,6 ve %4’tür. EMPA-REG OUTCOME çalışmasında tedavinin durdurulmasından sonraki 30 günlük takip döneminden sonra, hematokrit değerleri, başlangıçtaki değerlerine dönmüştür.

            USeçilmiş advers reaksiyonların açıklaması

            Hipoglisemi

            İlişkili çalışmalarda hipogliseminin sıklığı arka plandaki tedaviye bağlanmıştır ve hipoglisemi sıklığı, metformine eklenen empagliflozin ve plasebo için, linagliptin+metformine ekleme tedavisi olarak ve daha önce ilaçla tedavi görmemiş hastalarda empagliflozin+metformin kombinasyonu ile empagliflozin ve metformini ayrı ayrı ürünler halinde alan hastalar karşılaştırıldığında ve standart tedaviye ek olarak alan hastalarla karşılaştırıldığında, benzerdir. Hipoglisemi sıklığında artış, empagliflozinin, “metformin + bir sülfonilüre” tedavisine eklenmesiyle (empagliflozin 10 mg: %16,1, empagliflozin 25 mg %11,5, plasebo %8,4) veya “metformin + insülin” tedavisine eklenerek uygulanmasıyla (empagliflozin 10 mg %31,3, empagliflozin 25 mg %36,2, plasebo %34,7) gözlenmiştir.

            Majör hipoglisemi (yardım gerektiren olaylar)

            Majör hipoglisemik olay yaşayan hastaların genel olarak sıklığı düşüktür (<%1) ve metformine eklenen empagliflozin ve plasebo gruplarında ve daha önce ilaçla tedavi görmemiş hastalarda empagliflozin ve metformin kombinasyonu için, empagliflozin ve metformini ayrı ayrı ürünler halinde alan hastalarla ve standart tedaviye ek olarak alan hastalarla karşılaştırıldığında, benzerdir. Majör hipoglisemik olaylar, empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg ve plasebonun metformin ve insüline ekleme olarak uygulanması ile tedavi edilen hastalarda, sırasıyla, %0,5, %0 ve %0,5 oranında görülmüştür. Metformin ve bir sülfonilüre kombinasyonu ile ve linagliptin ve metformine ekleme tedavisi olarak kullanıldığında, hiçbir hastada majör hipoglisemik olay görülmemiştir.

            İdrar yolu enfeksiyonu

            İdrar yolu enfeksiyonu advers olaylarının genel sıklığı, metformin ile tedavi edilen hastalardan empagliflozin 10 mg (%8,8) kullananlarda, empagliflozin 25 mg (%6,6) veya plasebo (%7,8) kullanan hastalara göre daha yüksektir. Plasebo ile benzer şekilde, idrar yolu enfeksiyonu, kronik veya tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu öyküsü olan hastalarda empagliflozinle daha sık olarak bildirilmiştir. İdrar yolu enfeksiyonlarının yoğunluğu (yani, hafif/orta/şiddetli) plasebo ile benzerdir. Kadın hastalarda idrar yolu enfeksiyonu, plasebo ile karşılaştırıldığında, empagliflozin 10 mg ile daha sık bildirilmiştir, ancak bu durum empagliflozin 25 mg için geçerli değildir. Erkek hastalarda idrar yolu enfeksiyonlarının sıklığı düşüktür ve tedavi grupları arasında dengelidir.

            Vajinal moniliyazis, vulvovajinit, balanit ve diğer genital enfeksiyonlar

            Metformin ile tedavi edilen ve birlikte empagliflozin 10 mg (%4) ve empagliflozin 25 mg (%3,9) alan hastalarda, vajinal monoliyazis, vulvovajinit, balanit ve diğer genital enfeksiyonlar, birlikte plasebo alanlara göre (%1,3) daha sık bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar, kadın hastalarda, empagliflozin ile, plaseboya göre, daha sık bildirilmiştir. Sıklıktaki farklılıklar erkek hastalarda daha az belirgindir. Genital sistem enfeksiyonları hafif veya orta dereceli yoğunlukta olmuştur; hiçbiri şiddetli yoğunlukta bulunmamıştır.

            .Ürinasyon artışı

            Etki mekanizmasından beklendiği şekilde metformin ile tedavi edilen hastalarda, ürinasyon artışı (pollaküri, poliüri, noktüri dahil olmak üzere ‘tercih edilen terim”lerle değerlendirilmiştir), metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 10 mg (%3) ve empagliflozin 25 mg (%2,9) kullanan hastalarda, metformine eklenen plaseboya (%1,4) göre daha sık gözlenmiştir. Ürinasyon artışı, çoğunlukla, hafif ve orta şiddettedir. Bildirilmiş noktüri sıklığı plasebo ve empagliflozin arasında karşılaştırılabilir oranlardadır (<%1).

            Hacim deplesyonu

            Metformin ile tedavi edilirken empagliflozin alan hastalarda, hacim deplesyonunun (önceden tanımlanmış terimler olan, kan basıncında (ambulatuvar) düşme, sistolik kan basıncında düşme, dehidratasyon, hipotansiyon, hipovolemi, ortostatik hipotansiyon ve senkop dahil) genel sıklığı düşük bulunmuştur: Empagliflozin 10 mg için %0,6, empagliflozin 25 mg için %0,3 ve plasebo için %0,1. Empagliflozinin idrarla glikoz atılımı üzerindeki etkisi, osmotik diürez ile ilişkilidir. Bu durum, 75 yaş ve üzerindeki hastalarda hidrasyon durumunu etkileyebilir. 75 yaş ve üzeri hastalarda, hacim deplesyonu olayları, metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 25 mg alan bir tek hastada bildirilmiştir.

            Kan kreatinin düzeyinde yükselme/glomerüler filtrasyon hızında azalma

            Kan kreatinin düzeyinde yükselme ve glomerüler filtrasyon hızında azalma görülen hastaların genel sıklığı, metformine ekleme tedavisi olarak kullanılan empagliflozin ve plasebo arasında benzerdir (kan kreatinin düzeyinde yükselme: empagliflozin 10 mg için %0,5, empagliflozin 25 mg için %0,1, plasebo için %0,4; glomerüler filtrasyon hızında azalma: empagliflozin 10 mg için %0,1, empagliflozin 25 mg için %0, plasebo için %0,2).

            Metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin kullanan hastalarda başlangıçta görülen kreatinin düzeyinde artma ve tahmin edilen glomerüler filtrasyon hızında başlangıçtaki

            Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lS3k0M0FyZmxXS3k0Q3NRYnUyM0Fy azalma, tedavinin devamı sırasında genellikle geçicidir veya tedavinin sonlanmasından sonra geri dönüşümlüdür.

            Yukarıdakilerle tutarlı olarak, EMPA-REG OUTCOME çalışmasında empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda, eGFR değerlerinde başlangıçta azalma (ortalama: 3 ml/dak/1,73 mP²P) gözlenmiştir. Daha sonra ise, devam eden tedavi sırasında eGFR değerleri korunmuştur. Tedavinin kesilmesinden sonra ortalama eGFR, başlangıç değerlerine dönmüştür. Bu durum, bu renal fonksiyon değişikliklerinde akut hemodinamik değişikliklerin rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

            uŞüpheli advers reaksiyonların raporlanması

            Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

            • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

              uSemptomlar

              uEmpagliflozin

              Kontrollü klinik çalışmalarda, sağlıklı gönüllülerde 800 mg doza kadar (önerilen en yüksek günlük dozun 32 katına eşdeğer) tek doz ve tip 2 diyabet hastalarında 100 mg doza kadar çoklu dozlarda (önerilen en yüksek günlük dozun 4 katına eşdeğer) herhangi bir toksisite gözlenmemiştir. Empagliflozin, idrarla glikoz atılımını arttırarak idrar hacminde artışa yol açmıştır. İdrar hacminde gözlenen artış doz bağımlı değildir ve klinik önemi yoktur. İnsanlarda 800 mg’ın üstündeki dozlarda bir deneyim yoktur.

              uMetformin

              Metformin ile 85 g doza kadar hipoglisemi görülmemiştir, ancak bu durumlarda laktik asidoz ortaya çıkmıştır. Metforminin yüksek dozlarına bağlı doz aşımları veya eşlik eden riskler, laktik asidoza yol açabilir. Laktik asidoz tıbbi olarak acil bir durumdur ve hastanede tedavi edilmesi gerekir.

              uTedavi

              Doz aşımı halinde, tedavi hastanın klinik durumuna uygun olarak başlatılmalıdır. Laktat ve metformini uzaklaştırmanın en etkili yolu hemodiyalizdir. Empagliflozinin hemodiyaliz ile uzaklaştırılması konusu çalışılmamıştır.