TAFINLAR 75 mg 120 kapsül { Novartis } Farmakolojik Özellikler

Novartis Sağlık,Gıda ve Tarım Ürünleri San. Tic. A.Ş.

[ 29 March  2016 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri, B-Raf serin-treonin kinaz (BRAF) inhibitörleri.

    ATC kodu: L01EC02

    Etki mekanizması

    TAFİNLAR, RAF kinazlarının inhibitörüdür. BRAF'deki onkojenik mutasyonlar RAS/RAF/MEK/ERK yolağının yapısal aktivasyonuna yol açar. BRAF mutasyonları, melanomda yaklaşık %50 olmak üzere spesifik kanserlerde de yüksek frekansta tespit edilmiştir. En sık gözlenen BRAF mutasyonu, melanomda görülen BRAF mutasyonlarının yaklaşık

    %90'ını oluşturan V600E'dir.

    Biyokimyasal testlerden elde edilen preklinik veriler, TAFİNLAR'ın kodon 600 mutasyonlarını aktive ederek BRAF kinazları inhibe ettiğini göstermiştir (Tablo 3).

    Tablo 3 TAFİNLAR'ın RAF kinazlara karşı kinaz inhibe edici etkinliği

    Kinaz

    İnhibe edici konsantrasyon 50 (IC50 nM)

    BRAF V600E

    0,65

    BRAF V600K

    0,50

    BRAF V600D

    1,8

    BRAF WT

    3,2

    CRAF WT

    5,0

    İn vitro ve hayvan modellerinde, TAFİNLAR BRAF V600 mutant melanom hücre dizilerinde hücre büyümesini engellemiş ve farmakodinamik bir biyolojik aşağı akım belirtecinin (fosforile ERK) baskılanmasını göstermiştir. BRAF V600 mutasyon pozitif melanomu olan hastalarda TAFİNLAR verilmesi başlangıca göre tümör fosforile ERK'nin inhibisyonuna yol açmıştır.

    Trametinib ile kombinasyon

    Trametinib mitojen-tarafından aktive edilen ekstrasellüler sinyalle regüle edilen kinaz 1 (MEK1) ve MEK2 aktivasyonunun ve kinaz aktivitesinin geri dönüşlü, yüksek düzeyde seçici, allosterik bir inhibitörüdür. MEK proteinleri, ekstrasellüler sinyalle-ilişkili kinaz (ERK) yolağının bileşenleridir. Bu şekilde trametinib ve TAFİNLAR bu yolakta iki kinazı (MEK ve RAF) inhibe eder ve dolayısıyla kombinasyon, yolakta eşzamanlı inhibisyon sağlar. TAFİNLAR+trametinib kombinasyonunun in vitro ortamda BRAF V600 mutasyonu pozitif melanom hücre dizilerinde anti-tümör aktiviteye sahip olduğu ve in vivo ortamda BRAF V600 mutasyonu pozitif melanom ksenograftlarında direnç gelişimini geciktirdiği gösterilmiştir.

    BRAF mutasyon durumunun tespiti

    TAFİNLAR veya trametinib ile kombinasyon olarak alınmasından önce geçerliliği kanıtlanmış bir test ile hastaların BRAF V600 mutasyon pozitif tümör durumu doğrulanmalıdır. Faz II ve III klinik çalışmalarda uygunluk taraması için, en son tümör örneğinde BRAF mutasyon değerlendirme testi kullanılarak merkezi BRAF V600 mutasyonunun değerlendirmesi gereklidir. Primer tümör veya metastatik bir alandan tümör sadece araştırma amaçlı geliştirilmiş (IUO) bir test ile değerlendirilmiştir. IUO, formalin ile fikse edilmiş parafine batırılmış (FFPE) tümör dokudan elde edilmiş DNA'ya uygulanmış allele özgü polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) testidir. Test özellikle V600E ve V600K mutasyonları arasında ayırım yapmak üzere özel olarak geliştirilmiştir. Sadece BRAF V600E veya V600K mutasyonu pozitif tümörleri olan hastalar bu çalışmaya katılmak üzere uygun bulunmuştur.

    Sonrasında tüm hasta örnekleri CE işareti taşıyan geçerliliği oluşturulmuş bioMerieux (bMx) THxID BRAF testi kullanılarak yeniden test edilmiştir. bMx THxID BRAF testi, FFPE tümör dokusundan alınan DNA üzerinde uygulanan alele özgün bir PCR'dır. Test BRAF V600E ve V600K mutasyonlarını yüksek bir duyarlılıkla tespit edecek şekilde tasarlanmıştır (FFPE dokusundan alınan DNA kullanılarak yabanıl tip sıralamasından oluşan bir tabanda %5 V600E ve V600K sekansına inerek). Geriye dönük iki-yönlü Sanger sıralama analizleriyle yapılan klinik-dışı ve klinik çalışmalar testin daha az yaygın BRAF V600D mutasyonunu ve V600E/K601E mutasyonunu da daha düşük bir duyarlılıkla tespit ettiğini göstermiştir. Klinik- dışı ve klinik çalışmalarda THxID BRAF testiyle mutasyon pozitif çıkan, ardından referans yöntem kullanılarak sıralaması yapılan örneklerde (n=876) testin özgünlüğünün %94 olduğu saptanmıştır.

    Klinik etkililik ve güvenlilik

    Rezeke edilemeyen veya metastatik melanom Trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR

    Önceden tedavi görmemiş hastalar

    BRAF V600 mutasyonlu rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu yetişkin hastaların tedavisinde TAFİNLAR (günde iki kez 150 mg) ile kombinasyon halinde trametinib (günde bir kez 2 mg) için önerilen dozun etkililiği ve güvenliliği iki Faz III çalışmada ve bir destekleyici Faz I/II çalışmada çalışılmıştır.

    MEK115306 (COMBI-d)

    MEK115306 rezeke edilemeyen (Evre IIIC) veya metastatik (Evre IV) BRAF V600E/K mutasyonu pozitif kutanöz melanomu olan gönüllüler için birinci basamak tedavi olarak TAFİNLAR ve trametinib kombinasyonunun TAFİNLAR ve plasebo ile karşılaştırıldığı bir Faz III, randomize, çift kör çalışmadır. Çalışmanın birincil sonlanım noktası progresyonsuz sağkalım (PFS) ve kritik ikincil sonlanım noktası Genel Sağkalım (OS) olmuştur. Gönüllüler laktat dehidrogenaz (LDH) düzeyi (≤ normalin üst sınırına (ULN) karşı > ULN) ve BRAF mutasyonuna (V600K'ya karşı V600E) göre sınıflandırılmıştır.

    Toplam 423 gönüllü kombinasyon tedavisi (N=211) ya da TAFİNLAR (N=212) almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Hastaların çoğu Beyaz (>%99) ve erkek (%53) olup medyan yaş 56'dır (%28'i ≥65 yaşındadır). Hastaların büyük çoğunluğu Evre IV M1c hastalığa (%67) sahiptir. Çoğu hastada başlangıçta LDH ≤ ULN (%65), ECOG performans durumu 0'dır (%72) ve bir viseral hastalık vardır (%73). Hastaların büyük çoğunlunda BRAF V600E mutasyonu söz konusudur (%85). Beyin metastazları olan gönüllüler çalışmaya dahil edilmemiştir.

    Medyan OS ve tahmini 1 yıllık, 2 yıllık, 3 yıllık, 4 yıllık ve 5 yıllık sağkalım oranları Tablo 4'te sunulmaktadır. 5 yılda gerçekleştirilen bir OS analizinde, kombinasyon kolu için medyan OS, TAFİNLAR monoterapisine kıyasla yaklaşık 7 ay daha uzun olmuş (18,7 aya karşı 25,8 ay), 5 yıllık sağkalım oranları TAFİNLAR monoterapisi için %27'ye karşılık kombinasyon için %32 bulunmuştur (Tablo 4, Şekil 1). Kaplan-Meier OS eğrisinin 3 ila 5 yıl arasında stabilize olduğu görülmektedir (bkz. Şekil 1). Beş yıllık genel sağkalım oranı, tedavi başlangıcında laktat dehidrojenaz düzeyleri normal olan hastalar için kombinasyon kolunda %40 (%95 GA: 31,2; 48,4) iken, TAFİNLAR monoterapi kolunda %33 (%95 GA: 25,0; 41,0) olmuştur; başlangıç laktat dehidrojenaz düzeyleri yüksek olan hastalar için ise TAFİNLAR monoterapi kolunda

    %14'e (%95 GA: 6,8; 23,1) karşı kombinasyon kolunda %16 (%95 GA: 8,4; 26,0) bulunmuştur.

    Tablo 4 Çalışma MEK115306 (COMBI-d) için Genel Sağkalım sonuçları

    OS analizi

    (veri kesme tarihi: 12 Ocak 2015)

    5 yıllık OS analizi

    (veri kesme tarihi: 10 Aralık 2018)

    TAFİNLAR +

    trametinib (n=211)

    TAFİNLAR +

    Plasebo (n=212)

    TAFİNLAR +

    trametinib (n=211)

    TAFİNLAR +

    Plasebo (n=212)

    Hasta sayısı

    Ölen (olay), n

    (%)

    99 (47)

    123 (58)

    135 (64)

    151 (71)

    OS tahminleri (ay)

    Medyan (%95

    GA)

    25,1

    (19,2; NR)

    18,7

    (15,2; 23,7)

    25,8

    (19,2; 38,2)

    18,7

    (15,2; 23,1)

    Tehlike oranı

    (%95 GA)

    0,71

    (0,55; 0,92)

    0,80

    (0,63; 1,01)

    p değeri

    0,011

    NA

    Genel sağkalım tahmini, % (%95 GA)

    TAFİNLAR + trametinib (n=211)

    TAFİNLAR + Plasebo (n=212)

    1 yılda

    74 (66,8; 79,0)

    68 (60,8; 73,5)

    2 yılda

    52 (44,7; 58,6)

    42 (35,4; 48,9)

    3 yılda

    43 (36,2; 50,1)

    31 (25,1; 37,9)

    4 yılda

    35 (28,2; 41,8)

    29 (22,7; 35,2)

    5 yılda

    32 (25,1; 38,3)

    27 (20,7; 33,0)

    NR = Ulaşılmadı, NA = Geçerli değil

    Randomizasyondan İtibaren Geçen Süre (Ay)

    Riskteki gönüllüler:

    Tahmini Sağkalım Fonksiyonu

    Şekil 1 Çalışma MEK115306 için Kaplan-Meier genel sağkalım eğrileri (ITT Popülasyonu)

    Birincil sonlanım noktası PFS'de sağlanan iyileşmeler, TAFİNLAR monoterapisine kıyasla, kombinasyon kolunda 5 yıllık bir zaman dilimi içinde sürdürülmüştür. Genel yanıt oranı (ORR) için de iyileşmeler gözlenmiştir ve kombinasyon kolunda TAFİNLAR monoterapisine kıyasla daha uzun bir yanıt süresi (DoR) izlenmiştir (Tablo 5).

    Tablo 5 MEK115306 (COMBI-d) çalışmasının etkililik sonuçları

    Birincil analiz (veri kesme tarihi: 26 Ağustos 2013)

    Güncellenmiş analiz (veri kesme tarihi: 12 Ocak 2015)

    5 yıllık analiz (veri kesme tarihi: 10 Aralık 2018)

    Sonlanım noktası

    TAFİNLAR

    +

    Trametinib (n=211)

    TAFİNLAR

    +

    Plasebo (n=212)

    TAFİNLAR

    +

    Trametinib (n=211)

    TAFİNLAR

    +

    Plasebo (n=212)

    TAFİNLAR

    +

    Trametinib (n=211)

    TAFİNLAR

    +

    Plasebo (n=212)

    PFS

    Progresif hastalık

    veya ölüm, n (%)

    102 (48)

    109 (51)

    139 (66)

    162 (76)

    160 (76)

    166 (78)

    Medyan PFS (ay)

    (%95 GA)

    9,3

    (7,7; 11,1)

    8,8

    (5,9; 10,9)

    11,0

    (8,0; 13,9)

    8,8

    (5,9; 9,3)

    10,2

    (8,1; 12,8)

    8,8

    (5,9; 9,3)

    Tehlike oranı (%95 GA)

    0,75

    (0,57; 0,99)

    0,67

    (0,53; 0,84)

    0,73

    (0,59; 0,91)

    P değeri

    0,035

    <0,001

    NA

    ORR

    %

    (%95 GA)

    67

    (59,9; 73,0)

    51

    (44,5; 58,4)

    69

    (61,8; 74,8)

    53

    (46,3; 60,2)

    69

    (62,5; 75,4)

    54

    (46,8; 60,6)

    ORR farkı (%95 GA)

    15 (5,9; 24,5)

    15 (6,0; 24,5)

    NA

    P değeri

    0,0015

    0,0014

    NA

    DoR (ay)

    Medyan (%95 GA)

    9,2 (7,4; NR)

    10,2 (7,5; NR)

    12,9

    (9,4; 19,5)

    10,6

    (9,1; 13,8)

    12,9

    (9,3; 18,4)

    10,2

    (8,3; 13,8)

    a - Progresyonsuz Sağkalım (araştırıcı tarafından değerlendirilen)

    b - Genel Yanıt Oranı = Tam Yanıt + Kısmi Yanıt

    c - Yanıt Süresi

    d - Bildirim zamanında araştırıcı tarafından değerlendirilen yanıtların çoğu (≥ %59) halen devam etmektedir

    e - Yuvarlanmamış ORR bulgusu temelinde hesaplanmış ORR farkı

    f - Güncellenmiş analiz önceden planlı değildir ve p değeri çoklu test için düzeltilmemiştir NR = Ulaşılmamıştır

    NA = Geçerli değildir

    MEK116513 (COMBI-v)

    MEK116513 çalışması, BRAF V600 mutasyonu pozitif rezeke edilemeyen veya metastatik melanomda TAFİNLAR ve trametinib kombinasyon tedavisini vemurafenib monoterapisi ile karşılaştıran 2 kollu, randomize, açık etiketli bir Faz III çalışmadır. Çalışmanın birincil sonlanım noktası genel sağkalım olup kritik ikincil sonlanım noktası PFS'dir. Gönüllüler laktat dehidrogenaz (LDH) düzeyi (≤ normalin üst sınırına (ULN) karşı >ULN) ve BRAF mutasyonuna (V600K'ya karşı V600E) göre sınıflandırılmıştır.

    Toplam 704 gönüllü kombinasyon ya da vemurafenib almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Hastaların çoğu Beyaz (>%96) ve erkek (%55) olup medyan yaş 55'tir (%24'ü ≥ 65 yaşındadır). Hastaların büyük çoğunluğu Evre IV M1c hastalığa (%61 genel) sahiptir. Çoğu hastada başlangıçta LDH ≤ ULN (%67), ECOG performans durumu 0'dır (%70) ve bir viseral hastalık vardır (%78). Genel olarak gönüllülerin %54'ünde çalışma başlangıcında < 3 hastalık bölgesi vardır. Hastaların büyük çoğunlunda BRAF V600E mutasyonu pozitif melanom söz konusudur (%89). Beyin metastazları olan gönüllüler çalışmaya dahil edilmemiştir.

    Medyan OS ve tahmini 1 yıllık, 2 yıllık, 3 yıllık, 4 yıllık ve 5 yıllık sağkalım oranları Tablo 6'da sunulmaktadır. 5 yılda gerçekleştirilen bir OS analizinde, kombinasyon kolu için ortalama OS, vemurafenib monoterapisine göre yaklaşık 8 ay daha uzun olmuş (17,8 aya karşı 26,0 ay), 5 yıllık sağkalım oranları vemurafenib monoterapisi için %23'e karşılık kombinasyon için %36 bulunmuştur (Tablo 6, Şekil 2). Kaplan-Meier OS eğrisinin 3 ila 5 yıl arasında stabilize olduğu görülmektedir (bkz. Şekil 2). Beş yıllık genel sağkalım oranı, tedavi başlangıcında laktat

    dehidrojenaz düzeyleri normal olan hastalar için kombinasyon kolunda %46 (%95 GA: 38,8; 52,0) iken, vemurafenib monoterapi kolunda %28 (%95 GA: 22,5; 34,6) olmuştur; başlangıç laktat dehidrojenaz düzeyleri yüksek olan hastalar için ise vemurafenib monoterapi kolunda

    %10'a (%95 GA: 5,1; 17,4) karşı kombinasyon kolunda %16 (%95 GA: 9,3; 23,3) bulunmuştur.

    Tablo 6 Çalışma MEK116513 (COMBI-v) için Genel Sağkalım sonuçları

    OS analizi

    (veri kesme tarihi: 13 Mart 2015)

    5 yıllık OS analizi

    (veri kesme tarihi: 08 Ekim 2018)

    TAFİNLAR +

    Trametinib (n=352)

    Vemurafenib (n=352)

    TAFİNLAR +

    Trametinib (n=352)

    Vemurafenib (n=352)

    Hasta sayısı

    Ölen (olay), n

    (%)

    155 (44)

    194 (55)

    216 (61)

    246 (70)

    OS tahminleri (ay

    )

    Medyan (%95 GA)

    25,6

    (22,6; NR)

    18,0

    (15,6; 20,7)

    26,0

    (22,1; 33,8)

    17,8

    (15,6; 20,7)

    Düzeltilmiş tehlike oranı

    (%95 GA)

    0,66

    (0,53; 0,81)

    0,70

    (0,58; 0,84)

    p değeri

    <0,001

    NA

    Genel sağkalım tahmini, % (%95

    GA)

    TAFİNLAR + Trametinib (n=352)

    Vemurafenib (n=352)

    1 yılda

    72 (67; 77)

    65 (59; 70)

    2 yılda

    53 (47,1; 57,8)

    39 (33,8; 44,5)

    3 yılda

    44 (38,8; 49,4)

    31 (25,9; 36,2)

    4 yılda

    39 (33,4; 44,0)

    26 (21,3; 31,0)

    5 yılda

    36 (30,5; 40,9)

    23 (18,1; 27,4)

    NR = Ulaşılmamıştır, NA = Geçerli değildir

    Şekil 2 MEK116513 çalışması için güncel OS analizinin Kaplan-Meier eğrileri

    Estimated Survival Function

    Tahmini Sağkalım Fonksiyonu

    Time since Randomisation (Months)

    Randomizasyondan İtibaren Geçen Süre (Ay)

    İkincil sonlanım noktası PFS'de sağlanan iyileşmeler, vemurafenib monoterapisine kıyasla, kombinasyon kolunda 5 yıllık bir zaman dilimi içinde sürdürülmüştür. Genel yanıt oranı (ORR) için de iyileşmeler gözlenmiştir ve kombinasyon kolunda vemurafenib monoterapisine kıyasla daha uzun bir DoR izlenmiştir (Tablo 7).

    Tablo 7 MEK116513 (COMBI-v) çalışması için etkililik sonuçları

    Birincil analiz (Veri kesme tarihi: 17 Nisan 2014)

    5 yıllık analiz (Veri kesme tarihi: 08 Ekim 2018)

    Sonlanım noktası

    TAFİNLAR +

    Trametinib (n=352)

    Vemurafenib (n=352)

    TAFİNLAR +

    Trametinib (n=352)

    Vemurafenib (n=352)

    PFS

    Progresif hastalık veya ölüm,

    n (%)

    166 (47)

    217 (62)

    257 (73)

    259 (74)

    Medyan PFS (ay) (%95 GA)

    11,4

    (9,9; 14,9)

    7,3

    (5,8; 7,8)

    12,1

    (9,7; 14,7)

    7,3

    (6,0; 8,1)

    Tehlike oranı (%95 GA)

    0,56

    (0,46; 0,69)

    0,62

    (0,52; 0,74)

    P değeri

    <0,001

    NA

    Birincil analiz (Veri kesme tarihi: 17 Nisan 2014)

    5 yıllık analiz (Veri kesme tarihi: 08 Ekim 2018)

    Sonlanım noktası

    TAFİNLAR +

    Trametinib (n=352)

    Vemurafenib (n=352)

    TAFİNLAR +

    Trametinib (n=352)

    Vemurafenib (n=352)

    ORR %

    (%95 GA)

    64

    (59,1; 69,4)

    51

    (46,1; 56,8)

    67

    (62,2; 72,2)

    53

    (47,2; 57,9)

    ORR farkı (%95 GA)

    13

    (5,7; 20,2)

    NA

    p değeri

    0,0005

    NA

    DoR (ay)

    Medyan (%95 GA)

    13,8 (11,0; NR)

    7,5 (7,3; 9,3)

    13,8

    (11,3; 18,6)

    8,5

    (7,4; 9,3)

    a a€“ Progresyonsuz sağkalım (araştırmacı tarafından değerlendirilen)

    b a€“ Genel Yanıt Oranı = Tam Yanıt + Kısmi Yanıt

    c a€“ Yanıt süresi

    d a€“ Raporlama sırasında, araştırmacı tarafından değerlendirilen yanıtların çoğunluğu (TAFİNLAR+trametinib %59 ve vemurafenib %42) halen devam etmektedir

    NR = Ulaşılmamıştır NA = Geçerli değildir

    Önceki BRAF inhibitör tedavisi

    Önceki BRAF inhibitör tedavisinde progrese olmuş hastalarda TAFİNLAR+trametinib kombinasyonu ile sınırlı veri mevcuttur.

    BRF113220 çalışması Bölüm B, bir BRAF inhibitör tedavisinde progrese olmuş 26 hastadan oluşan bir grubu içermiştir. Trametinib 2 mg QD ve TAFİNLAR 150 mg BID kombinasyonu, bir BRAF inhibitörü tedavisinde progrese olan hastalarda sınırlı klinik aktivite göstermiştir. Araştırmacı tarafından değerlendirilen doğrulanmış yanıt oranı %15 (%95 GA: 4,4, 34,9) ve medyan PFS 3,6 ay (%95 GA: 1,9, 5,2) bulunmuştur. Bu çalışmanın C Bölümünde TAFİNLAR monoterapisinden trametinib 2 mg QD+TAFİNLAR 150 mg BID kombinasyonuna geçiş yapan 45 hastada da benzer sonuçlar görülmüştür. Bu hastalarda 3,6 ay (%95 GA: 2, 4) medyan PFS ile %13'lük (%95 GA: 5,0, 27,0) bir doğrulanmış yanıt oranı gözlenmiştir.

    Beyin metastazları olan hastalar:

    Beyne metastaz yapmış BRAF V600 mutant-pozitif melanomu olan hastalarda trametinib ile kombinasyon halinde TAFİNLAR'ın etkililik ve güvenliliği, randomize olmayan, açık etiketli, çok merkezli bir Faz II çalışmada (COMBI-MB çalışması) incelenmiştir. Toplam 125 hasta dört kohorta kaydedilmiştir: