4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TALZENNA, BRCA1 veya 2 germline mutasyonu olan HER2-negatif, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanserinde daha önce neo adjuvan/adjuvan/metastatik süreçte antrasiklin ve/veya taksan ile tedavi almış ve progrese olmuş hastalarda monoterapi olarak endikedir. Hastalar önceden platinli tedavi aldıysa son platinli tedaviden sonraki 6 ay içinde progrese (refrakter) olmamalıdır. Hormon reseptörü pozitif meme kanseri varlığında ise bu şartlara ek olarak metastatik süreçte en az bir basamak endokrin bazlı tedavi almış olmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

TALZENNA ile tedavi antikanser tıbbi ürünlerinin kullanımı konusunda deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir.

TALZENNA ile meme kanseri tedavisi uygulanacak hastalar, valide edilmiş bir test yöntemi kullanılarak deneyimli bir laboratuvar tarafından belirlenen deleteriyöz veya şüpheli deleteriyöz germ hattı BRCA mutasyonlarının varlığına bağlı olarak seçilmelidir.

BRCA mutasyonlu hastalar için, geçerli olduğu şekilde yerel düzenlemelere uygun olarak genetik danışmanlık yapılmalıdır.

Önerilen TALZENNA dozu günde bir kez oral olarak alınan 1 mg kapsüldür. Hastalar, hastalık ilerleyinceye veya kabul edilemez düzeyde toksisite meydana gelinceye kadar tedavi edilmelidir.

Atlanan doz

Hasta kusarsa veya bir dozu atlarsa, ek bir doz alınmamalıdır. Bir sonraki reçete edilen doz,

normal zamanda alınmalıdır.

Doz düzenlemeleri

Advers ilaç reaksiyonlarının yönetilmesi için, şiddete ve klinik duruma bağlı olarak tedavinin kesilmesi veya dozun azaltılması düşünülmelidir (Tablo 2). Önerilen doz azaltımları Tablo 1'de gösterilmiştir.

Tablo 1. Toksisiteler için doz düzenlemeleri

	Doz düzeyi
Önerilen başlangıç dozu	Günde bir kez 1 mg (bir adet 1 mg kapsül)
İlk doz azaltımı	Günde bir kez 0,75 mg (üç adet 0,25 mg kapsül)
İkinci doz azaltımı	Günde bir kez 0,5 mg (iki adet 0,25 mg kapsül)
Üçüncü doz azaltımı	Günde bir kez 0,25 mg (bir adet 0,25 mg kapsül)

Tam kan sayımı TALZENNA tedavisine başlanmadan önce alınmalı ve aylık olarak ve klinik

olarak gerekli olduğu durumlarda (bkz. Tablo 2 ve bölüm 4.4).

Tablo 2. Doz modifikasyonu ve yönetimi

	Aşağıdaki derecelere düzelme olana kadar TALZENNA'ya ara verilir	TALZENNA'ya Devam Edilir
Hemoglobin <8 g/dl	≥9 g/dl	TALZENNA'ya sonraki düşük dozda devam edilir
Trombosit sayısı <50.000/μl	≥75.000/μl
Nötrofil sayısı <1.000/μl	≥1.500/µl
Derece 3 veya Derece 4 hematolojik olmayan advers reaksiyon	ï‚£ Derece 1	TALZENNA'ya sonraki düşük dozda devam edilmesi veya kesilmesi düşünülmelidir

P-glikoprotein inhibitörleri (P-gp) ile birlikte tedavi

Güçlü P-gp inhibitörleri artmış talazoparib maruziyetine yol açabilir. Talazoparib ile tedavi sırasında güçlü P-gp inhibitörlerinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Birlikte kullanım ancak potansiyel yarar ve riskler dikkatle değerlendirildikten sonra düşünülmelidir. Eğer güçlü bir P-gp inhibitörüyle birlikte kullanım kaçınılmazsa, TALZENNA dozu sonraki düşük doza düşürülmelidir. Güçlü P-gp inhibitörü kesildiğinde, TALZENNA dozu (P-gp inhibitörünün 3a€“ 5 yarılanma-ömründen sonra) güçlü P-gp inhibitörüne başlanmadan önce kullanılan doza yükseltilmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Uygulama şekli:

TALZENNA oral kullanım içindir. Kapsül içeriğiyle temastan kaçınmak için, sert talazoparib kapsülleri bir bütün olarak yutulmalı, açılmamalı veya çözülmemelidir. Kapsüller yiyeceklerle birlikte veya bağımsız olarak alınabilir (bkz. bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer Yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği (toplam bilirubin ≤1 × normal [ULN] ve aspartat aminotransferaz (AST) >ULN veya toplam bilirubin >1,0 ila 1,5 × ULN ve herhangi bir AST), orta karaciğer yetmezliği (toplam bilirubin >1,5 ila 3,0 × ULN ve herhangi bir AST) veya şiddetli karaciğer yetmezliği (toplam bilirubin >3,0 × ULN ve herhangi bir AST) olan hastalar için bir doz ayarlaması gerekli değildir(bkz. bölüm 5.2).

Böbrek Yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalar için (60 ml/dk ≤ kreatinin klirensi [CrCl] <90 ml/dk) doz ayarı yapılması gerekli değildir. Orta şiddette böbrek yetmezliği (30 ml/dk ≤CrCl <60 ml/dk) olan hastalar için, önerilen TALZENNA dozu günde bir kez 0,75 mg'dır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için (15 mL/dk ≤ CrCl <30 ml/dk), önerilen TALZENNA başlangıç dozu günde bir kez 0,5 mg'dır. TALZENNA, CrCl <15 ml/dk olan hastalarda veya hemodiyalize ihtiyacı olan hastalarda araştırılmamıştır (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki çocuklarda TALZENNA'nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (≥65 yaş) doz ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Talazoparibe veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

TALZENNA emzirme dönemi boyunca kontrendikedir. (bkz. bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyelosüpresyon

Talazoparib ile tedavi edilen hastalarda anemi, lökopeni/nötropeni ve/veya trombositopeniden oluşan miyelosüpresyon bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalarda önceki tedavinin neden olduğu hematolojik toksisite (≤Derece 1) düzelmeden önce talazoparib başlanmamalıdır.

Talazoparib alan hastalarda, hematoloji parametreleri ve anemi, lökopeni/nötropeni ve/veya trombositopeni ile ilişkili belirti ve bulgular rutin olarak izlenmelidir. Bu vakalar meydana geldiği takdirde doz değişikliklerinin (azaltma veya kesme) yapılması önerilir (bkz. bölüm 4.2). Gerektiğinde kan ve/veya trombosit transfüzyonu ile birlikte veya ayrı olarak ve/veya koloni uyarıcı faktörler uygulanarak, destekleyici tedavi kullanılabilir.

Miyelodisplastik sendrom/Akut miyeloid lösemi

Talazoparib dahil çoklu (adenosin difosfat-riboz) polimeraz (PARP) inhibitörlerini alan hastalarda Miyelodisplastik Sendrom/Akut Miyeloid Lösemi (MDS/AML) bildirilmiştir. Genel olarak, klinik çalışmalarda talazoparib ile tedavi edilen solid tümörlü hastaların %< 1'inde MDS/AML bildirilmiştir. MDS/AML'nin gelişmesine katkıda bulunan potansiyel faktörler arasında, daha önceki platin içeren kemoterapi, DNA hasarına neden olan diğer ajanlar veya

radyoterapi bulunmaktadır. Tam kan sayımları başlangıçta alınmalı ve tedavi sırasında hematolojik toksisite belirtileri açısından aylık olarak izlenmelidir. MDS/AML kesinleştiği takdirde talazoparib kesilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrasepsiyon

Talazoparib, insan periferal kan lenfositlerinde bir in vitro kromozomal aberasyon tayininde ve sıçanlarda yürütülen bir in vivo kemik iliği mikronükleus tayininde klastojenik olmasına karşın, bir Ames tayininde mutajenik olmamıştır (bkz. bölüm 5.3) ve gebe kadınlara verildiği takdirde fetüse zarar verebilir. Gebe kadınlar, fetüse yönelik potansiyel zarar konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. bölüm 4.6). Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, TALZENNA alırken ve tedavinin başlangıcında hamile kalmamalıdır. Tedaviden önce, çocuk doğurma potansiyeli bulunan tüm kadınlara bir gebelik testi yapılmalıdır.

Kadın hastalar için, TALZENNA ile tedavi sırasında ve tedavi tamamlandıktan sonra en az 7 ay boyunca oldukça etkili bir doğum kontrol yöntemi gereklidir. Meme kanseri olan hastalarda hormonal doğum kontrolü önerilmediğinden, hormonal olmayan ve tamamlayıcı iki doğum kontrolü yöntemi kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.6).

Partnerleri gebe olan veya çocuk doğurma potansiyeli taşıyan erkek hastalar, TALZENNA tedavisi sırasında ve son dozdan sonra en az 4 ay boyunca (vazektomiden sonra dahi) etkili doğum kontrol yöntemi kullanmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Talazoparib, ilaç taşıyıcıları P-gp ve Meme Kanserine Dirençli Protein (BCRP) için bir substrattır ve esas olarak böbrek klirensi ile değişmemiş bileşik şeklinde atılır.

Talazoparibin plazma konsantrasyonlarını etkileyebilecek ajanlar

P-gp inhibitörleri

İlerlemiş solid tümörlü hastalarda yapılan ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasından elde edilen veriler, bir P-gp inhibitörü olan itrakonazol 100 mg'ın günde iki kez tek bir 0,5 mg talazoparib dozuyla birlikte uygulanmasının, tek başına uygulanan tek bir 0,5 mg talazoparib dozuna kıyasla, toplam talazoparibe maruziyeti (EAA) ve pik konsantrasyonunu (C) sırasıyla %56 ve %40 artırdığını işaret etmiştir. Popülasyon farmakokinetiği (PK) analizinde de güçlü P-pg inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımının, tek başına verilen talazoparibe kıyasla talazoparibe maruziyeti %45 artırdığı görülmüştür.

Güçlü P-gp inhibitörlerinin (amiodaron, karvedilol, klaritromisin, kobisistat, darunavir, dronedaron, eritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lapatinib, lopinavir, propafenon, kinidin, ranolazin, ritonavir, sakuinavir, telaprevir, tipranavir ve verapamil dahildir, ancak bunlarla sınırlı değildir) eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Güçlü bir P-gp inhibitörüyle birlikte uygulama zorunluysa, TALZENNA dozu düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.2).

P-gp indükleyiciler

İlerlemiş solid tümörlü hastalarda yapılan ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasından elde edilen veriler, tek bir 1 mg talazoparib dozunun bir P-gp indükleyici olan rifampin 600 mg ile birlikte uygulanmasının (rifampin, talazoparib dozunun uygulanacağı gün talazoparibden 30 dakika önce birlikte uygulanmıştır), tek başına uygulanan 1 mg'lık tek bir talazoparib dozuna kıyasla talazoparib Cdeğerini yaklaşık %37 artırdığını, EAAdeğerini ise etkilemediğini işaret etmiştir. Bu muhtemelen, ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında test edilen koşullarda hem P-gp

indüksiyonunun hem de rifampinle inhibisyonun net etkisidir. Rifampinle birlikte uygulandığında talazoparibde doz düzenlemesi yapılması gerekmez. Ancak diğer P-gp indükleyicilerin talazoparibe maruziyet üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Diğer P-gp indükleyiciler (karbamazepin, fenitoin ve sarı kantaron dahildir, ancak bunlarla sınırlı değildir) talazoparibe maruziyeti azaltabilir.

BCRP inhibitörleri

BCRP inhibitörlerinin talazoparib PK'sı üzerindeki etkisi in vivo araştırılmamıştır. Talazoparibin BCRP inhibitörleriyle birlikte uygulanması, talazoparibe maruziyeti artırabilir. Güçlü BCRP inhibitörleriyle (kurkumin ve siklosporin dahildir, ancak bunlarla sınırlı değildir) eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır. Güçlü BCRP inhibitörleriyle birlikte uygulama zorunluysa, hasta artış gösterebilecek advers reaksiyonlar için takip edilmelidir.

Asit azaltıcı maddelerin etkisi

Popülasyon PK analizi, proton pompası inhibitörleri histamin reseptörü 2 antagonistlerini (HRA) içeren asit azaltıcı maddelerin veya diğer asit azaltıcı maddelerin birlikte uygulanmasının, talazoparibin absorpsiyonu üzerinde önemli etkisi olmadığını işaret etmektedir.

Sistemik hormonal doğum kontrolü

Talazoparib ve doğum kontrolü hapları arasında ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar TALZENNA alırken gebe kalmamalıdır ve tedavi başlangıcında gebe olmamalıdır. Tüm doğurgan kadınlarda, tedavi öncesinde gebelik testi yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, talazoparible tedaviye başlamadan önce, tedavi esnasında ve talazoparible uygulanan tedaviyi durdurduktan sonra 7 ay boyunca yüksek seviyede etkili doğum kontrolü yöntemleri kullanmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Meme kanseri olan hastalarda hormonal doğum kontrolü önerilmediğinden, hormonal olmayan ve tamamlayıcı iki doğum kontrolü yöntemi kullanılmalıdır. Partnerleri çocuk doğurma potansiyeline sahip veya gebe olan erkek hastalara, TALZENNA ile tedavi esnasında ve son dozdan sonra en az 4 ay boyunca etkin doğum kontrolü kullanma (vazektomiden sonra dahi) tavsiyesi verilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda TALZENNA kullanımıyla ilgili veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, embriyo-fetal toksisitesi olduğu ortaya konmuştur (bkz. bölüm 5.3). TALZENNA, gebe kadınlara verildiğinde fetüs hasarına neden olabilir. TALZENNA, gebelik esnasında veya çocuk doğurma potansiyeline sahip olup doğum kontrolü kullanmayan kadınlar

için önerilmez (bkz. bölüm 4.4). TALZENNA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Talazoparibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen çocuklar için risk dışlanamaz ve bu nedenle, TALZENNA uygulanan tedavi esnasında ve son dozdan sonra en az 1 ay boyunca emzirme önerilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hastalarda fertilite ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır. Testisler (kısmen geri dönüşümlü) ve overlerden (geri dönüşümlü) elde edilen klinik dışı bulgulara dayanılarak TALZENNA üreme potansiyeli olan erkeklerde fertiliteyi azaltabilir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TALZENNA araç ve makine kullanımı üzerine çok az bir etkiye sahip olabilir. Talazoparib uygulandıktan sonra yorgunluk/halsizlik veya baş dönmesi meydana gelebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

TALZENNA'nın genel güvenlilik profili, germ hattı BRCA mutasyonlu, HER2 negatif lokal ileri veya metastatik meme kanseri üzerinde yürütülen randomize Faz 3 çalışmasındaki 286 hasta ve germ hattı BRCA mutasyonlu lokal ileri veya metastatik meme kanseri üzerinde yürütülen non-randomize bir Faz 2 çalışmasındaki 83 hasta dahil olmak üzere, solid tümörler için klinik çalışmalarda günde 1 mg talazoparib alan 494 hastadan toplanan verilere dayanmaktadır.

Bu klinik çalışmalarda talazoparib alan hastalarda karşılaşılan en yaygın (≥%25) advers reaksiyonlar, yorgunluk (%57,1), anemi (%49,6), bulantı (%44,3), nötropeni (%30,2), trombositopeni (%29,6) ve baş ağrısıdır (%26,5). Talazoparibin en yaygın (≥%10) Derece ≥3 advers reaksiyonları, anemi (%35,2), nötropeni (%17,4) ve trombositopeni (%16,8) olmuştur.

Herhangi bir advers reaksiyona bağlı doz değişiklikleri (doz azaltım veya doz kesintileri), TALZENNA alan hastaların %62,3'ünde meydana gelmiştir. Doz değişikliklerine yol açan en yaygın advers reaksiyonlar, anemi (%33,0), nötropeni (%15,8) ve trombositopeni (%13,4) idi.

Hastaların %3,6'sında tedavi bir advers reaksiyondan ötürü kalıcı olarak kesilmiştir. Medyan

maruziyet süresi 5,4 ay olmuştur (aralık 0,03 ila 61,1 ay).

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı ve sıklık gruplandırma (çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Tablo 3. 5 çalışmadan (N=494) toplanan verilere dayanan advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı Sıklık Tercih edilen terim	Tüm dereceler* n (%)	Derece 3 n (%)	Derece 4 n (%)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Trombositopeni Anemi	146 (29,6) 245 (49,6)	63 (12,8) 172 (34,8)	20 (4,0) 2 (0,4)

Nötropeni Lökopeni Yaygın Lenfopeni	149 (30,2) 77 (15,6) 30 (6,1)	77 (15,6) 24 (4,9) 13 (2,6)	9 (1,8) 1 (0,2) 0 (0,0)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın İştah azalması	100 (20,2)	2 (0,4)	0 (0,0)
Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş dönmesi Baş ağrısı Yaygın Disguzi	69 (14,0) 131 (26,5) 42 (8,5)	1 (0,2) 5 (1,0) 0 (0,0)	N/A N/A 0 (0,0)
Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Kusma İshal Mide bulantısı Abdominal ağrı Yaygın Stomatit Dispepsi	110 (22,3) 112 (22,7) 219 (44,3) 105 (21,3) 32 (6,5) 41 (8,3)	7 (1,4) 3 (0,6) 4 (0,8) 8 (1,6) 0 (0,0) 0 (0,0)	0 (0,0) 0 (0,0) N/A N/A 0 (0,0) N/A
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Çok yaygın Alopesi	110 (22,3)	N/A	N/A
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Yorgunluk	282 (57,1)	17 (3,4)	1 (0,2)

n=hasta sayısı; N/A=uygulanabilir değil.

* Derece 5 advers ilaç reaksiyonları olmamıştır.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Miyelosüpresyon

Talazoparib 1 mg/gün ile tedavi edilen hastalarda miyelosüpresyon ile ilişkili advers reaksiyonlar; anemi, nötropeni ve trombositopeni, çok yaygın olarak bildirilmiştir. Derece 3 ve Derece 4 miyelosüpresyonla-ilişkili olaylar, anemi %34,8 ve %0,4, nötropeni %15,6 ve %1,8 ve trombositopeni %12,8 ve %4,0 için bildirilmiştir. Miyelosüpresyonla-ilişkili advers olaylara bağlı hiçbir ölüm bildirilmemiştir. Doz değişikliklerine bağlı miyelosüpresyonla-ilişkili advers olaylar, talazoparib 1 mg/gün popülasyonundaki hastaların en fazla yaklaşık %30'unda, çalışma ilacının kalıcı olarak kesilmesiyle ilişkili olanlar ise hastaların %1'inden azında bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Talazoparib ile doz aşımı hakkındaki deneyimler sınırlıdır. 1. günde yanlışlıkla otuz adet 1 mg'lık talazoparib kapsülü alan bir (1) hastada advers reaksiyon bildirilmemiş ve hasta derhal gastrik dekontaminasyon ile tedavi edilmiştir. Doz aşımının semptomları belirlenmemiştir. Doz aşımı durumunda talazoparib ile tedavi durdurulmalı, hekimler mide dekontaminasyonunu düşünmeli, genel destekleyici önlemleri izlenmeli ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.