5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörleri ve kalsiyum kanal blokerleri: Enalapril ve lerkanidipin.

ATC kodu: C09BB02

TANSİPREX esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncını kontrol etmede birbirini tamamlayıcı mekanizmaları olan iki bileşiğin; bir ADE inhibitörü (enalapril) ve bir kalsiyum kanal blokeri (lerkanidipin)'in sabit kombinasyonudur.

Enalapril:

Enalapril maleat, enalaprilin maleat tuzudur. L-alanin ve L-prolin adlı iki aminoasitin bir türevidir. Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) anjiyotensin I'in vazopresör ajan anjiyotensin II'ye dönüşmesini katalizleyen bir peptidil dipeptidazdır. Emilimden sonra, enalapril ADE'yi inhibe eden enalaprilata hidrolize olur. ADE'nin inhibisyonu, plazma anjiyotensin II seviyesinin azalmasına, bu da plazma renin aktivitesinin artmasına [renin salımının negatif geri beslemesinin (feedback) ortadan kalkmasına bağlı] ve aldosteron salgılanmasında azalmaya yol açar.

ADE, kininaz II'yle aynı olduğu için enalapril de potent bir vazodepresör peptid olan bradikininin bozunmasını inhibe edebilir. Ancak, bu mekanizmanın enalaprilin terapötik etkilerindeki rolü hala anlaşılmış değildir.

Enalaprilin kan basıncını düşüren mekanizması başlıca renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin baskılanmasına bağlansa da, enalapril düşük renin seviyelerine sahip hastalarda da antihipertansif etkilidir.

Enalaprilin hipertansif hastalara uygulanması, kalp hızında belirgin bir artış olmaksızın hem supin pozisyondaki hem de ayaktaki kan basıncını düşürür.

Semptomatik postural hipotansiyon seyrektir. Bazı hastalarda optimum kan basıncı kontrolüne ulaşılması birkaç haftalık tedaviyi gerektirebilir. Enalaprilin aniden bırakılması kan basıncındaki hızlı bir artışla ilişkilendirilmemiştir.

ADE aktivitesinin etkili inhibisyonu normal olarak enalaprilin tek dozunun oral alımından 2 ila 4 saat sonra meydana gelir. Antihipertansif etkinin başlangıcı genellikle uygulamadan 1 saat sonra ve kan basıncının maksimum düşmesi 4 ila 6 saat sonra görülür. Etkinin süresi doza bağlıdır, ancak önerilen dozlarla antihipertansif ve hemodinamik etkilerin en az 24 saat devam ettiği gösterilmiştir.

Esansiyel hipertansiyonlu hastalarda yapılan hemodinamik çalışmalar kan basıncı düşüşünün periferal arteriyal dirençteki düşüşle ve kardiyak debideki artışla alakalı olduğunu göstermiştir. Kalp hızında çok az değişiklik vardır ya da hiç yoktur. Enalaprilin alınmasından sonra, glomerüler filtrasyon hızı değişmeden kalırken böbrek kan akışı artar. Sodyum veya su tutulumuna dair bir belirti yoktur. Ancak tedaviden önce düşük glomerüler filtrasyon hızına sahip hastalarda, bu hız genellikle artmıştır.

Böbrek yetmezliği gösteren, diyabeti olan veya olmayan hastalardaki kısa süreli klinik çalışmalarda enalaprilin alınmasından sonra albüminüride, IgG'nin üriner atılımında ve total proteinde düşüş görülmüştür.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküIer ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptör blokörü tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Lerkanidipin:

Lerkanidipin dihidropiridin grubu bir kalsiyum kanal blokeridir ve kalsiyumun kalp kası ve düz kaslara membranlar arası geçişini inhibe eder. Antihipertansif etkinin mekanizması vasküler düz kasta doğrudan gevşetici etkiye ve böylece total periferal direnci düşürmesine bağlıdır. Farmakokinetik plazma yarı ömrü kısa olmasına rağmen, yüksek membran dağılım katsayısına bağlı olarak, lerkanidipinin uzun süreli bir antihipertansif etkisi vardır. Yüksek vasküler seçiciliği nedeniyle negatif inotropik etkisi yoktur.

Lerkanidipin ile oluşan vazodilatasyonun aşamalı bir başlangıcı vardır. Refleks taşikardi

ile oluşan akut hipotansiyon hipertansif hastalarda seyrek olarak gözlenmiştir.

Diğer asimetrik 1,4-dihidropiridinlerle olduğu gibi, lerkanidipinin antihipertansif etkisi başlıca (S)-enantiyomerine bağlıdır.

Enalapril/Lerkanidipin

Bu bileşiklerin kombinasyonunun aditif antihipertansif etkisi vardır; her iki ilacın tek başına kullanılmasına kıyasla kan basıncını daha fazla düşürür.

Enalapril maleat ve lerkanidipin hidroklorür 10 mg/10 mg

Lerkanidipin 10 mg'a yanıt vermeyen (oturur durumdaki Diyastolik Kan Basıncı [DKB] 95- 114 ve Sistolik Kan Basıncı [SKB] 140-189 mmHg) 342 kişide yürütülen bir pivotal faz III, çift kör, add-on klinik çalışmada, 12 haftalık çift kör tedaviden sonra SKB'de gözlenen düşüş, enalapril 10 mg/lerkanidipin 10 mg kombinasyonu ile, tek başına lerkanidipin 10 mg ile gözlenene oranla 5,4 mmHg daha büyük bulunmuştur (-7,7 mmHg'a karşı -2,3 mmHg,

p<0,001). Aynı zamanda, DKB'deki düşüş, tekli tedaviyle karşılaştırıldığında, kombinasyon tedavisi ile 2,8 mmHg daha büyüktür (-7,1 mmHg'a karşı -4,3 mmHg, p<0.001). Yanıt verenlerin oranı kombinasyon tedavisi ile tekli tedaviye göre anlamlı olarak daha yüksektir: SKB için %41'e karşı %24 (p<0,001) ve DKB için %35'e karşı %24 (p=0,032). Kombinasyon tedavisindeki hastalarda, tekli tedavideki hastalarla karşılaştırıldığında, anlamlı olarak daha yüksek bir oranda SKB (%39'a karşı %22, p<0,001) ve DKB normalizasyonu (%29'a karşı %19, p=0,023) gerçekleşmiştir. Bu çalışmanın açık etiketli, uzun süreli takip fazında, kan basıncı >140/90 mmHg şeklinde sürmüşse, enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg kombinasyonu için bir titrasyona izin verilmiştir. Titrasyon 133/221 hastada yapılmış ve vakaların 1/3'ünde titrasyondan sonra DKB normal hale gelmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Enalapril ve lerkanidipinin eşzamanlı uygulanması ile farmakokinetik bir etkileşim

gözlenmemiştir.

Enalaprilin farmakokinetiği Emilim:

Oral enalapril hızlı bir şekilde absorbe olur ve bir saat içinde enalapril doruk serum

konsantrasyonlarına ulaşılır. Üriner geri kazanımı dikkate alındığında, oral enalapril maleattan enalaprilin absorpsiyonu yaklaşık %60'dır. Oral enalaprilin emilimi gastrointestinal kanaldaki besin varlığından etkilenmez.

Dağılım:

Emilimi takiben, oral enalapril hızlı bir şekilde ve büyük oranda potent bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü olan enalaprilata hidrolize olur. Enalaprilatın doruk serum konsantrasyonları enalapril maleatın oral dozundan yaklaşık 4 saat sonra oluşur.

Oral enalaprilin çoklu dozlarını takiben enalaprilatın birikmesi için etkili yarı ömür 11 saattir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda, enalaprilat kararlı durum serum konsantrasyonlarına tedavinin 4. gününden sonra ulaşılır.

Terapötik konsantrasyon aralığının üstünde, enalaprilin insan plazma proteinlerine bağlanma oranı % 60'ı geçmez.

Biyotransformasyon:

Enalaprilata dönüşümün dışında, enalaprilin önem taşıyan başka bir metabolizması bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Enalaprilatın atılması başlıca renal yolla olur. İdrardaki başlıca bileşenler dozun

%40'ını teşkil eden enalaprilat ve değişmemiş haldeki enalaprildir (yaklaşık %20).

Böbrek yetmezliği:

Enalapril ve enalaprilata maruziyet böbrek yetmezliği olan hastalarda artar. Hafif-orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 40-60 mL/dk.) olan hastalarda enalaprilatın kararlı durum EAA'sı günde bir kez 5 mg dozda aldıktan sonra, normal böbrek fonksiyonu olan hastalardakine göre yaklaşık iki kat daha yüksektir. Şiddetli böbrek yetmezliğinde (kreatinin klerensi ≤30 mL/dk) EAA yaklaşık 8 kat artmıştır. Enalapril maleatın tekrarlanan dozlarını takiben enalaprilatın etkili yarı ömrü, şiddetli böbrek yetmezliği durumunda uzar ve kararlı durum için geçen süre gecikir (bkz. Bölüm 4.2).

Enalaprilat genel dolaşımdan hemodiyalizle uzaklaştırılabilir. Diyaliz klerensi 62 mL/dk'dır.

Laktasyon:

Enalaprilin doruk süt konsantrasyonu 5 postpartum kadında, 20 mg'lık tek bir uygulamanın ardından, dozlamadan 4 ila 6 saat sonra, 1,7 mcg/L olmuştur (0,54 a€“ 5,9 mcg/L aralığında). Enalaprilat ortalama doruk seviyeleri 1,7 mcg/L (1,2 a€“ 2,3mcg/L aralığında) olarak ölçülmüş; pikler 24 saat içinde çeşitli zaman aralıklarında meydana gelmiştir. Doruk süt seviyesi ile ilgili bilgiler ışığında, özellikle anne sütü ile beslenen infantlarda beklenen maksimum alımın, maternal vücut ağırlığına göre ayarlanmış dozun yaklaşık %0,16'sıdır. 11 ay boyunca enalapril 10 mg/gün kullanan bir kadında, enalaprilin doruk süt seviyeleri dozdan 4 saat sonra 2 mcg/L; doruk enalaprilat seviyeleri ise dozdan yaklaşık 9 saat sonra 0,75 mcg/L olmuştur. 24 saatlik periyod boyunca sütte ölçülen toplam enalapril ve enalaprilat miktarı sırasıyla 1,44 mcg/L ve 0,63 mcg/L'dir. Enalapril 5 mg tek doz uygulanmasından 4 saat sonra bir annede ve 10 mg tek doz uygulanan başka iki annede, enalaprilat süt seviyeleri tespit edilememiştir (<0,2 mcg/L); enalapril seviyeleri belirlenememiştir.

Lerkanidipinin farmakokinetiği Emilim:

Lerkanidipin oral uygulama sonrasında tamamen emilir ve doruk plazma seviyelerine

yaklaşık 1,5-3 saat sonra ulaşılır.

Lerkanidipinin iki enantiyomeri benzer bir plazma seviyesi profili gösterir: pik plazma konsantrasyonuna kadar geçen süre aynıdır ve doruk plazma konsantrasyonu ve EAA, (S)- enantiyomeri için ortalama 1,2 kat daha yüksektir. İki enantiyomerin eliminasyon yarı ömrü esas olarak aynıdır. a€œIn vivoa€ olarak iki enantiyomer arası dönüşüm gözlenmez.

Yüksek ilk geçiş etkisine bağlı olarak, tok durumda oral lerkanidipinin mutlak biyoyararlanımı

%10 kadardır. Ancak, açlık durumundaki sağlıklı gönüllülerde alımından sonra biyoyararlanımı 1/3'e düşer.

Lerkanidipinin oral yararlanılabilirliği yağlı bir yemekten sonra 2 saat içinde alındığında 4 kat artar. Bu nedenle ilaç yemeklerden önce alınmalıdır.

Dağılım:

Plazmadan doku ve organlara dağılım hızlı ve fazla miktardadır.

Lerkanidipinin plazma proteinine bağlanma oranı %98'i aşar. Şiddetli böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, plazma protein seviyeleri düşmüş olduğundan, ilacın serbest fraksiyonu daha yüksek olabilir.

Biyotransformasyon:

Lerkanidipin CYP3A4 ile büyük oranda metabolize edilir, idrar ve feçeste ana bileşik bulunmaz. Ağırlıklı olarak inaktif metabolitlerine dönüşür ve dozun yaklaşık %50'si idrarla atılır.

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro çalışmalar, lerkanidipinin, 20 mg dozun alınmasından sonra ulaşılan doruk plazma seviyelerinden 160 ve 40 kez daha yüksek konsantrasyonlarda, CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerinde hafif bir inhibisyona neden olduğunu göstermiştir.

Ayrıca, insanlardaki etkileşme çalışmaları, lerkanidipinin CYP3A4'ün tipik bir substratı olan midazolamın veya CYP2D6'nın tipik substratı olan metoprololün plazma seviyelerini değiştirmediğini göstermiştir. Bu nedenle lerkanidipinin, terapötik dozlarda, CYP3A4 veya CYP2D6 ile metabolize olan ilaçların biyotransformasyonunu engelleyeceği beklenmez.

Eliminasyon:

Eliminasyon biyotransformasyon boyunca gerçekleşir.

Ortalama bir son eliminasyon yarı ömrü olarak 8-10 saat hesaplanmıştır ve lipid membranlara yüksek oranda bağlanma nedeniyle terapötik aktivite 24 saat sürer. Tekrarlı uygulamadan sonra birikme gösterilmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Lerkanidipinin oral uygulanması dozla doğrudan orantılı olmayan plazma seviyelerine neden olur (doğrusal olmayan kinetik). 10, 20 ve 40 mg'dan sonra, pik plazma konsantrasyonları 1:3:8 oranında ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrileri altında kalan alan 1:4:18 oranında olmuştur. Bu durum, ilk geçiş metabolizmasının gittikçe doygunluğa ulaştığını düşündürür. Buna göre, yararlanım doz artışıyla artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar veya diyalize bağlı hastalar ilacın daha yüksek konsantrasyonlarını göstermiştir (yaklaşık %70).

Karaciğer yetmezliği

Orta-şiddetli derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda lerkanidipinin istemik biyoyararlanımı muhtemelen artmıştır, çünkü ilaç büyük oranda karaciğerde metabolize edilir.

Geriyatrik popülasyon

Lerkanidipinin yaşlı hastalardaki ve hafif-orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu veya

hafif-orta derece karaciğer bozukluğu olan hastalardaki farmakokinetik davranışı, genel

hasta popülasyonunda gözlenenle benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Enalapril / Lerkanidipin kombinasyonu

Enalapril ve lerkanidipin sabit kombinasyonunun potansiyel toksisitesi, sıçanlarda, 3 aya kadar oral uygulamadan sonra ve iki genotoksisite testinde çalışılmıştır. Kombinasyon iki ayrı bileşenin toksikolojik profilini değiştirmemiştir.

İki ayrı bileşen olan enalapril ve lerkanidipin için mevcut veriler aşağıda verilmiştir:

Enalapril

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanan preklinik veriler, insanlar için özel bir tehlike ortaya çıkarmamıştır.

Üreme toksisitesi çalışmaları, enalaprilin sıçanlardaki doğurganlık ve üreme performansı üzerine etkisi bulunmadığını ve teratojenik olmadığını düşündürmektedir. Dişi sıçanların çiftleşme öncesinden başlayarak gebelikleri süresince dozlandığı bir çalışmada, laktasyon süresince yavru ölümü insidansında artış gözlenmiştir. Maddenin plasentayı geçtiği ve anne sütüne atıldığı gösterilmiştir. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin, sınıf olarak, fetal gelişimin geç döneminde fetal ölüme ve konjenital etkilere yol açan, özellikle de kafatasını etkileyen advers etkilere neden olduğu gösterilmiştir. Fetotoksisite, intrauterin gelişimde gecikme ve patent duktus arteriyozus da bildirilmiştir. Bu gelişimsel anomalilerin kısmen ADE inhibitörlerinin fetal renin anjiyotensin sistemi üzerine doğrudan etkisine ve kısmen de maternal hipotansiyondan kaynaklanan iskemiye ve fetal-plasental kan akışında ve oksijen/besinlerin fetusa geçişindeki azalmaya bağlı olduğu düşünülmektedir.

Lerkanidipin

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanan preklinik veriler, insanlar için özel bir tehlike ortaya çıkarmamıştır.

Sıçanlar ve köpeklerdeki uzun süreli çalışmalarda gözlenen ilgili etkiler, ağırlıklı olarak, yüksek dozdaki kalsiyum kanal blokerlerinin bilinen etkileriyle doğrudan veya dolaylı olarak bağlantılı olup, aşırı farmakodinamik aktivitenin yansımasıdır.

Lerkanidipinle yapılan tedavinin sıçanlarda fertilite ve genel üreme performansına etkisi görülmemiştir. Ancak yüksek dozlarda, implantasyon öncesi ve sonrası kayıpları indüklemiş ve fetal gelişimi geciktirmiştir. Sıçanlar ve tavşanlarda hiçbir teratojenik etki kanıtı yoktur ancak diğer dihidropiridinler hayvanlarda teratojenik bulunmuştur. Lerkanidipin doğum sırasında yüksek dozda (12 mg/kg/gün) uygulandığında distosiyi indüklemiştir.

Hamile hayvanlarda lerkanidipin ve/veya metabolitlerinin dağılımı ve anne sütüne atılımı incelenmemiştir.