TARKA FORTE 240/4 28 film tablet Farmakolojik Özellikler
Abbott Laboratuvarları İthalat İhracat Tic. Ltd. Şti.
[ 30 December 1899 ]
Abbott Laboratuvarları İthalat İhracat Tic. Ltd. Şti.
[ 30 December 1899 ]
Tarka® Forte 240/4 mg Film Tablet, trandolapril ve sürekli salım formunda verapamil hidroklorür içeren bir kombinasyon ilacıdır.
Trandolapril, sülfidril içermeyen bir ADE (Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim) inhibitörü olan trandolaprilat’ın etil ester ön-ilacıdır.
Trandolaprilin kimyasal ismi (2S,3aR,7aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-Karboksi-3-fenilpropil]alanil] heksahidro-2-indolinkarboksilik asit, 1-etil ester’dir.
Trandolapril kloroform, diklorometan ve metanolde çözünen (>100 mg/mL) renksiz, kristalize bir maddedir. Molekül ağırlığı 430.54 ve moleküler formülü C24H34N2O5’tir. Verapamil hidroklorür kalsiyum iyonu giriş inhibitörüdür (yavaş kanal blokeri ya da kalsiyum iyon antagonisti).
Verapamil hidroklorür hemen hemen beyaz, kristalize bir tozdur; kokusuz ve tadı acıdır. Verapamil suda çözünür, kloroformda kolay çözünür, alkolde kısmen çözünür ve eterde pratik olarak çözünmez.
Farmakoterapötik grup: Verapamil, kombinasyonlar ATC kodu: C08DA51
Tarka® Forte, kalp-hızı düşürücü bir kalsiyum antagonisti olan verapamil ve ADE (Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim) inhibitörü trandolapril’in sabit bir kombinasyonudur.
Verapamil:
Verapamil’in farmakolojik aktivitesi, vasküler düz kas hücreleri ve kalpteki iletici ve kontraktil hücrelerin membranlarındaki yavaş kanallar yoluyla kalsiyum iyonları girişinin inhibisyonuna bağlıdır.
Verapamil’in etki mekanizması aşağıdaki sonuçları sağlar:
1. Arteriyel vazodilatasyon: Verapamil periferik arteriyolleri dilate ederek gerek dinlenme durumunda gerekse belirli bir egzersiz düzeyinde, arteriyel basıncı düşürür. Total periferik dirençteki (ön-yük) bu düşme miyokardın oksijen gereksinimini ve enerji tüketimini azaltır.
2. Miyokard kontraktilitesinde azalma: Verapamilin negatif inotropik aktivitesi, total periferik dirençteki azalma ile kompanse edilebilir.
Kardiyak indeks, önceden var olan sol ventriküler disfonksiyonlu hastalar dışında azalmaz. Verapamil beta-adrenerjik reseptörleri bloke etmediği için, kalbin sempatik düzenlemesi ile etkileşmez. Spastik bronşit ve benzeri tablolar, bu nedenle, verapamil için kontrendikasyon oluşturmaz.
Trandolapril:
Trandolapril plazma renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini (RAS) baskılar. Renin böbrekler tarafından sentezlenerek dolaşıma verilen bir endojen enzimdir. Dolaşım içinde anjiyotensinojeni göreceli olarak inaktif bir dekapeptid olan anjiyotensin I’e dönüştürür. Anjiyotensin I daha sonra, bir peptidildipeptidaz olan anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) tarafından anjiyotensin II’ye dönüştürülür. Anjiyotensin II güçlü bir vazokonstriktördür; arteriyel vazokonstriksiyon ve kan basıncı artışından, aynı zamanda adrenal bezin aldosteron salgılamak üzere uyarılmasından sorumludur. ADE’nin inhibe edilmesi plazmada anjiyotensin II miktarının azalması, bu ise vazopressör aktivitede azalma ve azalmış aldosteron salgılaması ile sonuçlanır. Aldosteron salgılamasındaki azalma küçük olmakla birlikte, sodyum ve sıvı kaybının yanı sıra serum potasyum konsantrasyonlarında küçük artışlar ortaya çıkabilir. Anjiyotensin II’nin renin salgılanması üzerindeki negatif geri-bildiriminin kesilmesi, plazma renin aktivitesinde artış ile sonuçlanır.
Dönüştürücü enzimin başka bir fonksiyonu, güçlü bir vazodilatör kinin peptidi olan bradikinini inaktif metabolitlerine parçalamaktır. Bu nedenle ADE inhibisyonu, dolaşımdaki ve lokal kallikrein-kinin sisteminin aktivitesinde artış ile sonuçlanır; bu sistem prostaglandin sistemini aktive ederek periferik vazodilatasyona katkıda bulunmaktadır. Bu mekanizmanın ADE inhibitörlerinin hipotansif etkilerinde yer alması ve belirli yan etkilerinden sorumlu olması muhtemeldir. Hipertansiyonu olan hastalarda ADE inhibitörü uygulaması, kalp hızında telafi edici artışlar olmaksızın, sırtüstü ve ayaktaki kan basınçlarında hemen hemen aynı boyutlarda bir azalma ile sonuçlanır. Periferik arteriyel direnç azalmasının yanı sıra kalp debisi değişmez ya da artış gösterir.
Renal kan akımında artış vardır ve glomerüler filtrasyon hızı genellikle değişmez. Kan basıncında optimal azalmanın sağlanması, bazı hastalarda birkaç haftalık bir tedaviyi gerektirebilir. Antihipertansif etkiler uzun dönemli tedavi sırasında kalıcıdır. Tedaviye aniden son verilmesi, kan basıncında hızlı bir yükselme ile birlikte değildir.
Trandolapril’in antihipertansif etkisi dozdan sonraki bir saat içinde ortaya çıkar ve en az 24 saat sürer, ama trandolapril sirkadiyen kan basıncı düzenini etkilemez.
Tarka® Forte:
Ne hayvan çalışmaları ne de sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda verapamil ve trandolapril arasında farmakokinetik ya da RAS etkileşimleri ortaya konulmamıştır. Bu iki ilaçta gözlenen sinerjik aktivite, bu nedenle, bütünleyici farmakokinetik aktivitelerine bağlıdır.
Verapamil:
Emilim: Uygulanan verapamil’in yaklaşık %90’ı ince bağırsaktan emilir. Ortalama sistemik yararlanım, yoğun hepatik ilk-geçiş etkisi nedeniyle %22 gibi düşüktür ve büyük değişkenlik gösterir (%10-35). Tekrarlı uygulamalar sonrasında ortalama biyoyararlanım %30’a yükselebilir. Yiyeceklerin verapamil biyoyararlanımı üzerinde etkisi yoktur.
Dağılım ve Biyotransformasyon: Doruk plazma konsantrasyonuna ulaşım süresi 4 saattir. Norverapamilin doruk plazma konsantrasyonu, dozdan 6 saat kadar sonra elde edilir. Tekrarlı günde bir kez doz uygulama rejiminde kararlı duruma 3-4 gün sonra ulaşılır. Verapamilin plazma proteinlerine bağlanması %90 civarındadır.
Atılım: Tekrarlı uygulamalardan sonraki ortalama eliminasyon yarı ömrü 8 saattir. Dozun %3-4’ü böbreklerden değişmemiş ilaç olarak atılır. Metabolitlerin atılımı idrar (%70) ve feçes (%16) yoluyla olmaktadır. Norverapamil idrarda tanımlanan 12 metabolitten biridir, verapamildeki farmakolojik aktivitenin %10-20’sine sahiptir, ve atılan ilacın %6’sını oluşturur. Norverapamil ve verapamilin kararlı durum plazma konsantrasyonları benzer niteliktedir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği: Verapamil kinetiği böbrek fonksiyon bozukluğundan etkilenmez. Böbrek fonksiyonunun verapamil atılımı üzerinde etkisi yoktur.
Karaciğer yetmezliği: Verapamil’in biyoyararlanımı ve eliminasyon yarı ömrü karaciğer sirozu olan hastalarda artar. Verapamil kinetiği, bununla birlikte, kompanse hepatik disfonksiyonlu hastalarda değişmez.
Trandolapril:
Emilim: Oral yoldan uygulanan trandolapril hızla emilir. Absorpsiyonu %40-60 arasında ve yiyeceklerden bağımsızdır.
Doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi 30 dakika civarındadır.
Dağılım ve Biyotransformasyon: Trandolapril plazmadan çok hızlı bir şekilde kaybolur ve yarı ömrü bir saatin altındadır. Trandolapril plazmada, spesifik bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü olan trandolaprilat oluşturmak üzere hidrolize olur. Oluşan trandolaprilat miktarı, alınan besinlerden bağımsızdır.
Trandolaprilatın doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi 4-6 saattir. Trandolaprilatın plazma proteinlerine bağlanması %80’nin üzerindedir. Trandolaprilat ADE’ye yüksek bir afiniteyle bağlanır ve bu doyurulabilir bir süreçtir. Dolaşımdaki trandolaprilatın çoğunluğu albumine doyurulabilir olmayan bir süreç ile bağlanır. Tekrarlı günde bir kez uygulama rejimiyle kararlı duruma, sağlıklı gönüllülerde ve yanı sıra genç ve yaşlı hipertansif hastalarda yaklaşık 4 gün sonra ulaşılır. Birikimlerden hesaplanan efektif yarı ömrü 16-24 saattir.
Atılım: Uygulanan trandolapril dozunun %10-15’i idrarla değişmemiş trandolaprilat olarak atılır. Radyoaktif işaretli trandolaprilin oral yoldan uygulamasından sonra, radyoaktivitenin üçte biri idrarda ve üçte ikisi feçeste saptanmıştır.
Trandolaprilatın renal klirensi, kreatinin klirensi ile doğrusal bir bağıntı gösterir. Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği: Trandolaprilatın plazma konsantrasyonu, kreatinin klirensi < 30 ml/dk olan hastalarda anlamlı ölçüde yüksektir. Bununla birlikte kronik renal disfonksiyonlu hastalara tekrarlı uygulamalar sonrasında, kararlı duruma, yine dört gün sonra ve böbrek fonksiyon bozukluğunun derecesinden bağımsız olarak ulaşılır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda doz uyarlaması önerilmektedir.
Karaciğer yetmezliği: Trandolapril plazma konsantrasyonu karaciğer sirozu olan hastalarda sağlıklı gönüllülerde olduğundan 10 kat daha yüksek olabilir. Trandolaprilatın plazma konsantrasyonu ve renal atılımı, daha az boyutlarda olmakla birlikte, sirotik hastalarda da yükselir.
Trandolapril ve trandolaprilatın kinetik özellikleri kompanse hepatik disfonksiyonu olan hastalarda değişiklik göstermez.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda daha düşük dozlar gündeme getirilmelidir.
Pediyatrik popülasyon: Trandolapril farmakokinetiği 18 yaşın altındaki hastalarda
incelenememiştir.
Geriyatrikpopülasyon ve cinsiyet: Trandolapril farmakokinetiği yaşlılarda (65 yaşın üzeri) ve her iki cinste incelenmiştir. Trandolapril plazma konsantrasyonu yaşlı hipertansif hastalarda artar, ama plazma trandolaprilat konsantrasyonu ve ADE aktivitesinin inhibisyonu, yaşlı ve genç hipertansif hastalarda benzer durumdadır. Trandolapril ve trandolaprilat farmakokinetiği ve ADE aktivitesinin inhibisyonu, erkek ve kadın yaşlı hipertansif hastalarda benzerdir.
Irk: Değişik ırklardaki farmakokinetik farklılıklar araştırılmamıştır.
Tarka® Forte:
Hayvanlarda genel toksisite etkileri yalnızca, insanlardaki herhangi bir güvenilirlik kaygısına ihmal edilebilecek nitelik kazandıran, maksimum insan temasından yeterince yüksek temas derecelerinde gözlenmiştir. Genotoksisite incelemelerinde insanlar için herhangi bir özel tehlike açığa çıkarılmamıştır.
Hayvan çalışmalarında ADE inhibitörlerinin geç fetal gelişim üzerinde, fetal ölüm ve özellikle kafatasında konjenital anomaliler ile sonuçlanan advers etki gösterme eğilimde oldukları gösterilmiştir. Söz konusu kranyal anomalilerin bu ilaçların farmakolojik aktivitesi nedeniyle oluştuğu ve ADE inhibitörü-indüksiyonlu oligohidramniyosa bağlı oldukları düşünülmektedir.