4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK):

TARSİNİB, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) gen exon 19 delesyonu ve/veya exon 21(L858R) mutasyonu, akredite bir laboratuvarda gösterilen, metastatik non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarının birinci basamak tedavisinde ve yukarıda tanımlanan mutasyon ve delesyonu olan non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında bir basamak kemoterapi sonu progresyonunda ikinci basamak tedavisinde progresyona kadar kullanımı endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

TARSİNİB tedavisi, antikanser terapilerin kullanımında deneyimli olan bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde; Standart doz:

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri:

İleri veya metastatik evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan birinci basamak kemoterapi almamış hastalarda TARSİNİB tedavisine başlamadan önce EGFR mutasyon testi yapılmalıdır.

Önerilen günlük TARSİNİB dozu yemeklerden en az bir saat önce veya en az iki saat sonra alınmak üzere 150 mg'dır.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Doz ayarlaması gerektiğinde, dozu 50 mg'lık adımlarla düşürmeniz tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

CYP3A4 substratları ve düzenleyicileri ile eş zamanlı kullanımında doz ayarlaması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Karaciğer yetmezliği:

Erlotinib birincil olarak karaciğer aracılığıyla metabolize edilir ve safra ile itrah edilir. Hafif derece karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh skoru 7-9) olan hastalar karaciğer fonksiyonu yeterli olan hastalar ile karşılaştırıldığında, erlotinib atılımı benzer olmasına rağmen, karaciğer yetmezliği olan hastalarda TARSİNİB uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Eğer ciddi advers olaylar gelişirse, doz azaltımı veya TARSİNİB'e ara verilmesi düşünülmelidir. Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (AST/SGOT ve ALT/SGPT değerleri > 5 x normal üst sınır) erlotinibin güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.). Total bilirubini normal üst limitten 3 kat yüksek olan hastalarda TARSİNİB kullanılmamalıdır.

Böbrek yetmezliği:

TARSİNİB'in güvenlilik ve etkililiği böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (serum kreatinin konsantrasyonu >1,5 x normal üst sınır) araştırılmamıştır. Farmakokinetik çalışmalara göre hafif veya orta derece böbrek yetmezliği hastalarında doz ayarlaması gerekmemektedir (Bkz. Bölüm 5.2). İleri derece böbrek yetmezliği hastalarında TARSİNİB kullanımı önerilmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

TARSİNİB'in güvenlilik ve etkililiği 18 yaşın altındaki hastalarda araştırılmamıştır. Pediyatrik hastalarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

TARSİNİB'in güvenlilik ve etkililiği yaşlı hastalarda araştırılmamıştır.

Sigara içenler:

Sigara içmenin erlotinib maruziyetini %50-60 azalttığı gösterilmiştir. Halihazırda sigara içen küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarında tolere edilebilen maksimum TARSİNİB dozu 300 mg'dır.

Sigara içmeye devam eden hastalarda, başarısız kemoterapi sonrası ikinci basamak tedavide önerilen 150 mg doz ile karşılaştırıldığında 300 mg doz kullanımı etkililikte artış göstermemiştir. Güvenlilik verileri 300 mg ve 150 mg dozları arasında karşılaştırılabilirdir ancak, daha yüksek erlotinib dozu alan hastalarda döküntü, interstisyel akciğer hastalığı ve

diyare insidansında sayısal bir artış olmuştur. Halihazırda sigara içen hastalara sigarayı bırakmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.4, 4.5, 5.1 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

TARSİNİB, erlotinib veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

EGFR mutasyon durumunun saptanması:

Erlotinibin lokal ileri ya da metastatik KHDAK'de birinci basamak tedavide kullanımı değerlendirilirken, hastanın EGFR mutasyon durumunun belirlenmesi önemlidir.

Doku örneğinden elde edilen tümör DNA'sını veya kan (plazma) örneğinden elde edilen dolaşımdaki serbest DNA'yı (cfDNA) kullanan, önceden belirlenmiş pozitiflik limitleri olan ve EGFR mutasyon durumunun belirlenmesi konusunda faydası kanıtlanmış, valide, sağlam, güvenilir ve duyarlı bir test uygulanmalıdır.

Eğer plazma bazlı cfDNA kullanılmış ve sonuç aktive edici mutasyonlar yönünden negatif bulunmuşsa, plazma bazlı testle yalancı negatif sonuçlar çıkması muhtemel olduğundan mümkünse doku testi de yapılmalıdır.

Sigara içenler:

Sigara içmeyenlere kıyasla sigara içenlerde erlotinib plazma konsantrasyonlarının düşük olması sebebiyle, halihazırda sigara içenlere sigarayı bırakmaları önerilmelidir. Konsantrasyondaki düşüş derecesinin klinik olarak anlamlı olması beklenmektedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.5, 5.1 ve 5.2).

İnterstisyel Akciğer Hastalığı:

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisi için erlotinib almakta olan hastalarda çok seyrek olarak, bazıları ölümcül olabilen, interstisyel akciğer hastalığı (İAH) benzeri olgular bildirilmiştir. KHDAK'deki BR.21 isimli faz III çalışmada ciddi interstisyel akciğer hastalığı benzeri olguların görülme sıklığı plasebo ve erlotinib gruplarında %0,8 olmuştur.

KHDAK için randomize kontrollü klinik çalışmaların (kontrol grubu olmaması nedeniyle faz I ve tek kollu faz II çalışmaları hariç) meta analizinde, İAH benzeri olguların insidansı erlotinib grubunda %0,9 ve kontrol grubundaki hastalarda %0,4 olmuştur.

İnterstisyel akciğer hastalığı benzeri olgu bulunduğundan şüphe edilen hastalarda bildirilen tanılara bazı örnekler, pnömoni, radyasyon pnömonisi, aşırı duyarlılık pnömonisi, interstisyel pnömoni, interstisyel akciğer hastalığı, obliteratif bronşiyolit, pulmoner fibrozis, akut solunum sıkıntısı sendromu (ASSS), akciğer infiltrasyonu, alveolittir. Bu semptomlar erlotinib tedavisine başladıktan birkaç gün sonra ile birkaç ay arasında ortaya çıkmıştır. Eş zamanlı veya öncesindeki kemoterapi, öncesinde radyoterapi, daha önceden mevcut olan parankimal akciğer hastalığı, metastatik akciğer hastalığı veya pulmoner enfeksiyonlar gibi, karışıklığa

neden olan veya katkıda bulunan sık görülmüştür. Japonya'da yapılan çalışmalarda daha yüksek interstisyel akciğer hastalığı insidansı (%1,5 mortalite oranı ile yaklaşık olarak %5) görülmüştür.

Dispne, öksürük ve ateş gibi ani başlangıçlı yeni ve/veya ilerleyici açıklanamayan pulmoner semptomlar gelişen hastalarda, TARSİNİB tedavisi tanısal değerlendirmeler tamamlanana dek kesilmelidir. İnterstisyel akciğer hastalığı tanısı konacak olursa, TARSİNİB tedavisi kesilmeli ve gereken uygun tedaviye başlanmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.8 ).

Diyare, dehidratasyon, elektrolit dengesizliği, böbrek yetmezliği:

Erlotinib kullanmakta olan hastaların yaklaşık %50'sinde diyare (bazı nadir vakalarda ölümle sonuçlanabilen) gözlenmiş olup, orta ve şiddetli diyarenin loperamid ile tedavi edilmesi gerekir. Bazı olgularda dozun düşürülmesi gerekli olabilir. Klinik çalışmalarda 50 mg'lık adımlar şeklinde doz düşürülmesi yapılmıştır. 25 mg'lık adımlar şeklinde doz azaltma üzerine çalışılmamıştır. Şiddetli veya inatçı diyare, bulantı, iştahsızlık ve dehidratasyon ile birlikte kusma görülmesi halinde TARSİNİB tedavisi kesilmeli ve dehidratasyonu tedavi etmek için gerekli önlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). Hipokalemi ve akut renal yetmezlik vakaları (bazıları ölümcül olabilen) seyrek olarak bildirilmiştir. Bazı renal yetmezlikler eşzamanlı kemoterapi uygulaması ile iç içe girerken, bazıları da diyareye, kusma ve/veya iştahsızlığa bağlı dehidratasyona sekonder olmuştur. Daha şiddetli veya inatçı diyare vakalarında veya dehidratasyona yol açan vakalarda, özellikle kötüleştiren risk faktörü (özellikle beraber kullanılan kemoterapi ve diğer ilaçlar, semptomlar veya hastalıklar veya ileri yaş dahil diğer yatkınlık durumları) bulunan hasta gruplarında, TARSİNİB tedavisi kesilmelidir ve hastayı intravenöz olarak yoğun bir şekilde rehidrate etmek için gerekli önlemler alınmalıdır. Ek olarak, dehidratasyon riski bulunan hastalarda, böbrek fonksiyonları ve potasyum dahil serum elektrolitleri periyodik olarak izlenmelidir.

Hepatit, hepatik yetmezlik:

Erlotinib tedavisi sırasında, ölümcül de olabilen seyrek hepatik bozukluk vakaları bildirilmiştir. Karışıklığa neden olan faktörler önceden var olan karaciğer hastalığı veya eşlik eden hepatotoksik medikasyonları içermektedir. Bu yüzden, bu hastalarda periyodik karaciğer fonksiyon testleri düşünülmelidir. Karaciğer fonksiyonlarındaki değişiklikler ciddi olduğunda TARSİNİB dozlamasına ara verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8). TARSİNİB'in ciddi hepatik disfonksiyonu olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Gastrointestinal perforasyon:

TARSİNİB kullanan hastalarda yaygın olmayan (bazı vakalarda ölümle sonuçlanabilen) şekilde görülen gastrointestinal perforasyonun gelişme riski yüksektir. Antianjiyogenik ilaçlar, kortikosteroid, NSAİİ ve/veya taksan bazlı kemoterapi ile eşzamanlı tedavi alan veya daha önceden peptik ülserasyon veya divertiküler hastalık geçmişi olan hastalarda risk yüksektir. Gastrointestinal perforasyon gelişen hastalarda, TARSİNİB tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Büllöz veya eksfoliyatif deri hastalıkları:

Steven Johnson sendromu/toksik epidermal nekrolizi işaret eden çok seyrek vakaları içeren, bazıları ölümcül olabilen büllöz, kabartılı ve eksfolyatif deri rahatsızlıkları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hastalar ciddi büllöz, kabartılı ve eksfoliyatif deri rahatsızlıkları geliştirirse, TARSİNİB tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir. Büllöz ve eksfolyatif deri rahatsızlıkları bulunan hastalar deri enfeksiyonuna karşı test edilmeli ve lokal tedavi kılavuzlarına göre tedavi edilmelidir.

Oküler hastalıklar:

Hastalarda göz enflamasyonu, lakrimasyon, ışığa hassasiyet, bulanık görme, gözde ağrı ve/veya kızarıklık gibi akut ya da kötüleşen keratit oluşumuna işaret eden semptomların görülmesi halinde derhal göz hekimine başvurulmalıdır. Eğer ülseratif keratit teşhis edilmişse TARSİNİB tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir. Eğer keratit teşhis edilmişse tedaviye devam edilmesinin risk-yarar değerlendirmesi dikkatlice yapılmalıdır. TARSİNİB keratit, ülseratif keratit ve şiddetli göz kuruluğu öyküsü olanlarda dikkatle kullanılmalıdır. Kontakt lens, keratit ve ülserasyon için risk faktörüdür. Erlotinib kullanımı sırasında çok seyrek korneal perforasyon veya ülserasyon vakaları bildirilmiştir. Korneal perforasyon ve ülserasyon için risk faktörleri; kirpik değişiklikleri, keratokonkjuntivit siccayı içeren diğer oküler hastalıklar ve kontakt lens kullanımıdır. (Bkz. Bölüm 4.8).

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim:

CYP3A4'ün potent indükleyicileri TARSİNİB'in etkililiğini azaltabilirken CYP3A4'ün potent inhibitörleri toksisitede artışa yol açabilir. Bu tip tedavi ajanlarının birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5)

Diğer etkileşim şekilleri:

Erlotinib 5'ten yüksek pH seviyesinde çözünürlükte azalma ile karakterizedir. Proton pompası inhibitörleri, Hantagonistleri ve antasidler gibi üst gastrointestinal sistemin pH'sını değiştiren tıbbi ürünler, erlotinibin çözünürlüğünü dolayısıyla biyoyararlanımını değiştirebilir. Bu ürünlerle birlikte kullanıldığında TARSİNİB dozunun artırılması, maruziyet düşüşünü telafi etmeyecektir. Erlotinibin proton pompası inhibitörleriyle birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Erlotinibin, Hantagonistleri ve antasidlerle birlikte kullanımındaki etki bilinmemektedir, ancak düşük biyoyararlanım beklenmektedir. Dolayısıyla, bu kombinasyonların birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). TARSİNİB tedavisi sırasında antasid kullanımı gerekliyse, günlük TARSİNİB dozundan en az 4 saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır.

Diğer:

TARSİNİB, daha önce herhangi bir EGFR yolağı inhibitörü kullanmış hastalarda kullanılmaz.

TARSİNİB, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinler üzerinde gerçekleştirilmiştir.

Erlotinib ve diğer CYP substratları:

Erlotinib CYP1A1'in potent bir inhibitörü, CYP3A4 ve CYP2C8'in orta derecede inhibitörü ve in vitro UGT1A1 ile glukoronidasyonun güçlü bir inhibitörüdür. CYP1A1'in güçlü inhibisyonunun fizyolojik bağlamı CYP1A1'in insan dokularındaki çok sınırlı ekspresyonu sebebiyle bilinmemektedir.

Erlotinib, CYP1A2'nin orta düzey inhibitörü olan siprofloksasin ile birlikte uygulandığında, erlotinibe maruziyet [EAA] %39 oranda anlamlı düzeyde artmış, öte yandan maksimum konsantrasyon (C) seviyelerinde istatistiksel olarak anlamlı herhangi bir değişim bulunmamıştır. Benzer şekilde, aktif metabolite maruziyet sırasıyla EAA ve Cseviyeleri için yaklaşık %60 ve %48 oranında artmıştır. Söz konusu artışların klinik anlamlılığı saptanmamıştır. Siprofloksasin veya güçlü CYP1A2 inhibitörleri (örn. fluvoksamin) erlotinib ile kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır. Erlotinib kaynaklı advers reaksiyonların gözlenmesi halinde, erlotinibin dozu azaltılabilir.

Erlotinibin ön tedavisi veya eşzamanlı uygulaması, prototip CYP3A4 substratları midazolam ve eritromisinin klirensini değiştirmemiştir, ancak midazolamın oral biyoyararlanımını %24'e kadar azalttığı görülmüştür. Başka bir klinik çalışmada, erlotinibin eşzamanlı uygulanan CYP3A4/2C8 substratı paklitakselin farmakokinetiğini etkilemediği gösterilmiştir. Bu nedenle diğer CYP3A4 substratlarının klirensi ile anlamlı etkileşimlerin olması pek mümkün değildir.

Glukoronidasyonun inhibisyonu, UGT1A1'in substratları olan ve yalnızca bu yolla atılan tıbbi ürünlerle etkileşimlere neden olabilir. Düşük UGT1A1 ekspresyon seviyeleri bulunan veya genetik glukoronidasyon bozukluklarına (örn. Gilbert hastalığı) sahip olan hastalar, artmış bilirubin serum konsantrasyonu ortaya koyabilir ve bu hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.

Erlotinib insanlarda karaciğerde hepatik sitokromlar, birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP1A2 ile metabolize edilmektedir. Bağırsakta CYP3A4 ile, akciğerde CYP1A1 ile ve tümör dokusunda CYP1B1 tarafından gerçekleştirilen ekstrahepatik metabolizma da erlotinibin metabolik klirensine ayrıca katkıda bulunmaktadır. Bu enzimler tarafından metabolize edilen veya bu enzimlerin inhibitörü veya indükleyicisi olan ilaçlarla potansiyel etkileşimler ortaya çıkabilir.

CYP3A4 aktivitesinin potent inhibitörleri, erlotinib metabolizmasını azaltır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını arttırırlar. CYP3A4 metabolizmasının ketokonazol ile inhibisyonu (5 gün süreyle, ağızdan günde iki kez 200 mg) artmış bir erlotinibe maruz kalma (medyan erlotinib maruziyetinde %86 artış [EAA - eğri altı alan]) ve yalnızca erlotinibe kıyasla Cdeğerinde %69'luk bir artışa yol açmıştır. Bu nedenle, erlotinib azol antifungalleri (başka deyişle ketakonazol, itrakonazol, vorikonazol) proteaz inhibitörleri, eritromisin veya klaritromisin gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kombine edildiğinde

dikkatli olunmalıdır. Gerekli ise, özellikle toksisite görülüyorsa, erlotinib dozu azaltılmalıdır.

CYP3A4 aktivitesinin güçlü indükleyicileri, erlotinib metabolizmasını arttırır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde düşürürler. Bir klinik çalışmada erlotinib ve güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin (7 gün süreyle, ağızdan günde 1 kez 600 mg) eşzamanlı kullanımı medyan erlotinib EAA seviyelerinde %69'luk düşüş ile sonuçlanmıştır. Rifampisinin 450 mg tek erlotinib dozu ile eşzamanlı uygulaması, erlotinibe ortalama maruziyeti (EAA) rifampisin tedavisi olmaksızın uygulanan tek doz 150 mg erlotinib dozu ile gözlenen seviyenin %57,5'i ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle, erlotinib'in CYP3A4 indükleyicileriyle eşzamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır. Erlotinib'in rifampisin gibi güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi ile eşzamanlı uygulanması gerektiği hastalarda güvenlilik (böbrek ve karaciğer fonksiyonları ve serum elektrolitleri dahil) yakından izlenerek dozda 300 mg'a kadar artış yapılması değerlendirilmelidir ve 2 haftadan uzun süreyle iyi tolere edilmesi halinde, yakın güvenlilik izlemesi ile 450 mg'a kadar bir artış daha yapılması dikkate alınabilir. Örneğin fenitoin, karbamazepin, barbitüratlar veya St. John's Wort (hypericum perforratum) gibi diğer indükleyicilerle de maruziyet düzeyinde azalma oluşabilir. Söz konusu etkin maddeler erlotinib ile kombine edildiğinde dikkat edilmelidir. Mümkün olduğu zamanlarda güçlü CYP3A4 indükleyici aktivitesi bulunmayan alternatif tedavi seçenekleri değerlendirilmelidir.

Erlotinib ve kumarin türevi antikoagülanlar:

Erlotinib alan hastalarda yükselmiş Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR - International Normalized Ratio) ve bazı durumlarda öldürücü bulunmuş kanama olgularına sebep olan varfarin dahil kumarin türevi antikoagülanlar ile etkileşimler bildirilmiştir. Kumarin türevi antikoagülan ilaçları kullanmakta olan hastalar protrombin zamanı veya INR değişiklikleri açısından düzenli olarak izlenmelidir.

Erlotinib ve statinler:

Erlotinib ile bir statin kombinasyonu, seyrek görülen rabdomiyoliz dahil statin kaynaklı miyopati potansiyelini artırabilir.

Erlotinib ve sigara içenler:

Bir farmakokinetik etkileşim çalışmasının sonuçları sigara kullananlarda erlotinib uygulaması sonrasında EAA, Cve plazma konsantrasyonunda sigara kullanmayanlara kıyasla 24 saatte sırasıyla anlamlı 2,8-, 1,5- ve 9-katı azalma olduğunu göstermiştir. Bu nedenle halihazırda sigara içmekte olan hastalar erlotinib ile tedavi başlatılmadan önce mümkün olan en kısa sürede sigarayı bırakmaları için teşvik edilmelidir, çünkü aksi takdirde plazma erlotinib konsantrasyonları azalmaktadır.

CURRENTS çalışmasından elde edilen veriler, sigara içen hastalarda önerilen 150 mg doz ile karşılaştırıldığında 300 mg'lık yüksek erlotinib dozunun fayda gösterdiğine dair herhangi bir kanıt göstermemiştir. Güvenlilik verileri 300 mg ve 150 mg dozları arasında karşılaştırılabilirdir ancak, daha yüksek erlotinib dozu alan hastalarda döküntü, interstisyel akciğer hastalığı ve diyare insidansında sayısal bir artış olmuştur (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 5.1 ve 5.2).

Erlotinib ve p-glikoprotein inhibitörleri:

Erlotinib, P-glikoprotein etkin maddesi taşıyıcısı için bir substrattır. Pgp inhibitörleri (Ör: siklosporin ve verapamil) ile eşzamanlı uygulama erlotinib dağılımını ve/veya eliminasyonunu değiştirebilir. Bu etkileşimin sonucunda, ör. MSS toksisitesi açısından neler olduğu saptanmamıştır. Bu tür durumlarda dikkatli olunmalıdır.

Erlotinib ve pH değiştiren tıbbi ürünler:

Erlotinib 5'ten yüksek pH seviyesinde çözünürlükte azalma ile karakterizedir. Üst sindirim kanalının pH'sını değiştiren ilaçlar, erlotinib çözünürlüğünü ve buna bağlı olarak biyoyararlanımını değiştirebilir. Erlotinibin bir proton pompası inhibitörü olan omeprazol ile birlikte uygulanması erlotinib maruziyetini [EAA] ve maksimum konsantrasyonunu [C] sırasıyla %46 ve %61 azaltmıştır. Tve yarı ömründe herhangi bir değişiklik olmamıştır. Erlotinib ve bir H-reseptör antagonisti olan ranitidinin 300 mg'ı ile beraber kullanılması, erlotinibe maruziyeti [EAA] ve C'ı sırasıyla %33 ve %54 oranında azaltmıştır. Bu tip ajanlarla eşzamanlı uygulandığında erlotinibin dozunun arttırılmasının maruziyetteki bu kaybı telafi etmesi pek mümkün değildir. Bununla birlikte, erlotinib 150 mg günde iki kere, ranitidinden 2 saat önce veya 10 saat sonrasında ayrı saatlere bölünerek kullanılırsa, erlotinib maruziyeti [EAA] ve Csırasıyla sadece %15 ve %17 oranında azalmıştır. Antasitlerin erlotinib emilimi üzerindeki etkisi araştırılmamıştır, ancak emilim bozularak plazma seviyelerinde düşüşe yol açabilir. Özet olarak, erlotinibin proton pompası inhibitörleri ile kombinasyonundan kaçınılmalıdır. Erlotinib ile tedavi sırasında antasitlerin kullanımı düşünülüyorsa, bu ilaçların erlotinib'in günlük dozundan en az 4 saat önce veya 2 saat sonra alınması gerekir. Ranitidin kullanımı düşünülüyorsa, ayrı saatlere bölünerek kullanılmalı, başka deyişle erlotinib ranitidin dozu alınmadan en az 2 saat önce veya alındıktan 10 saat sonra alınmalıdır.

Erlotinib ve Gemsitabin:

Bir Faz Ib çalışmada, gemsitabinin erlotinib farmakokinetiği üzerinde anlamlı herhangi bir etkisine veya erlotinibin gemsitabin farmakokinetiği üzerinde anlamlı herhangi bir etkisine rastlanmamıştır.

Erlotinib ve Karboplatin/Paklitaksel :

Erlotinib, platin konsantrasyonlarını artırır. Bir klinik çalışmada karboplatin ve paklitaksel ile birlikte erlotinib kullanımı, toplam platin EAAdeğerinde %10,6'lık bir artışa yol açmıştır. İstatistiksel olarak anlamlı olmasına rağmen, bu farkın klinik açıdan önemli olduğu düşünülmemektedir. Klinik uygulamada karboplatin maruziyetini artıran, böbrek yetmezliği gibi diğer kofaktörler olabilir. Erlotinib farmakokinetiği üzerine karboplatin veya paklitakselin anlamlı etkisi bulunmamaktadır.

Erlotinib ve Kapesitabin:

Kapesitabin, erlotinib konsantrasyonlarını artırabilir. Tek ajan olarak erlotinib uygulanan çalışmadan elde edilen değerlerle karşılaştırıldığında, kapesitabin ile birlikte uygulanan erlotinib çalışmasında, erlotinib EAA'sı istatistiksel olarak anlamlı derecede artmaktadır ve

Cdüzeyi sınırda bir artış göstermektedir. Kapesitabin farmakokinetiği üzerinde erlotinibin anlamlı etkisi bulunmamaktadır.

Erlotinib ve proteazom inhibitörleri:

Çalışma mekanizmasına bağlı olarak, bortezomib dahil proteazom inhibitörlerinin erlotinib gibi EGFR inhibitörlerinin etkisini değiştirmesi beklenebilir. Bu değişim, proteazomdan EGFR degradasyonunu gösteren sınırlı klinik veriler ve preklinik çalışmalarla desteklenmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

TARSİNİB'in 18 yaşın altındaki hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Doğurganlık potansiyeline sahip kadınların TARSİNİB kullanırken gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmaları gereklidir. Tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasından sonraki en az iki hafta boyunca, yeterli doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda TARSİNİB kullanımı ile ilgili yeterince veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar teratojenisite veya abnormal parturisyon ile ilgili bir sonuç göstermemiştir. Buna karşın, gebelik üzerinde olası bir advers olay, tavşan ve sıçanlarda artan embriyo/fetal letalite görüldüğünden gözardı edilememektedir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. TARSİNİB kesinlikle gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebe kadınlarda tedavi, ancak anne için beklenen faydaların, fetüs için doğabilecek risklerden daha üstün olması halinde sürdürülmelidir.

Laktasyon dönemi

Erlotinibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Erlotinibin süt üretimindeki etkisini veya anne sütünde bulunmasını değerlendiren herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bebek için potansiyel zarar bilinmediğinden, anneler TARSİNİB kullanırken ve son dozu aldıktan en az 2 hafta sonraya kadar emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda fertilite bozukluğu görülmemiştir. Ancak, hayvanlardaki çalışmalar, üreme parametreleri üzerinde etkileri olduğu gösterildiğinden fertilite üzerine advers etkiler göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Erlotinibin güvenlilik değerlendirmesi, en az bir doz 150 mg erlotinib monoterapi alan 1500 hastadan ve gemsitabinle kombinasyon halinde 100 mg veya 150 mg erlotinib alan 300 hastanın verilerine dayanmaktadır.

Erlotinib ile monoterapi veya kombinasyon halinde kemoterapi alan hastalarda ortaya çıkan advers reaksiyonların insidansı Ulusal Kanser Enstitüsü - Ortak Toksisite Kriterleri (NCI-CTC) Derecesine göre Tablo 1'de özetlenmektedir. Listelenen istenmeyen etkiler erlotinib ile tedavi edilen hastalarda plasebo grubuna göre daha sık (≥%3) ve erlotinib grubunda hastaların en az

%10'unda ortaya çıkan advers reaksiyonlardır. Diğer klinik çalışmalarda ortaya çıkan istenmeyen etkiler Tablo 2'de özetlenmektedir.

Klinik araştırmalarda ortaya çıkan istenmeyen etkiler Tablo 1'de MedDRA organ sistemine göre sıralanmıştır. İstenmeyen etkileri sıklıklarına göre sıralamak için şu terimler kullanılmıştır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100, <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000, <1/100); seyrek (≥1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)

(TARSİNİB, monoterapi olarak kullanılır.)

EGFR Mutasyonlu Hastaların Birinci Basamak Tedavisi

154 hastada gerçekleştirilen açık etiketli, randomize, Faz III ML20650 çalışmasında EGFR aktive edici mutasyonları olan KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde erlotinibin güvenliliği 75 hastada değerlendirilmiştir. Bu hastalarda yeni güvenlilik sinyalleri gözlenmemiştir.

ML20650 çalışmasında erlotinib ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen yan etkiler döküntü ve diyare olmuştur (sırasıyla %80 ve %57), çoğu Derece 1/2'dir ve girişim olmadan yönetilebilmiştir. Derece 3 döküntü ve diyare, hastaların sırasıyla %9'u ve %4'ünde görülmüştür. Derece 4 döküntü veya diyare görülmemiştir. Hem döküntü hem de diyare, hastaların %1'inde erlotinibin bırakılmasına neden olmuştur. Döküntü ve diyare için doz modifikasyonları (kesilmeler veya azaltmalar), sırasıyla hastaların %11'i ve %7'sinde gerekli olmuştur.

İdame Tedavi

Diğer iki çift kör, randomize, plasebo kontrollü Faz III çalışmalarında BO18192 (SATURN) ve BO25460 (IUNO); erlotinib, birinci basamak kemoterapiden sonra idame olarak uygulanmıştır. Bu çalışmalar, birinci basamak standart platin bazlı kemoterapiyi takiben ileri evre, tekrarlayan

veya metastatik KHDAK'li toplam 1532 hastada yürütülmüş ve yeni güvenlilik sinyalleri tanımlanmamıştır.

BO18192 ve BO25460 çalışmalarında erlotinib ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen advers reaksiyonlar döküntü (BO18192: tüm dereceler %49,2, derece 3: %6,0; BO25460: tüm dereceler %39,4, derece 3: %5,0) ve diyaredir (BO18192: tümü dereceler %20,3, derece 3:

%1,8 BO25460: tüm dereceler %24,2, derece 3: %2,5). Her iki çalışmada da Derece 4 döküntü veya diyare gözlenmemiştir. BO18192 çalışmasında hastaların sırasıyla %1'inde ve <%1'inde döküntü ve diyare erlotinib tedavisinin kesilmesine neden olurken, BO25460 çalışmasında hiçbir hasta döküntü veya diyare nedeniyle erlotinib tedavisini bırakmamıştır. BO18192 çalışmasında hastaların sırasıyla %8,3 ve %3'ünde ve BO25460 çalışmasında hastaların sırasıyla %5,6 ve %2,8'inde döküntü ve diyare için doz modifikasyonları (kesilmeler veya azaltmalar) gerekli olmuştur.

İkinci ve İleri Basamak Tedavi

Randomize, çift-kör bir çalışmada (BR.21; erlotinib ikinci seçenek tedavi olarak uygulanmıştır), döküntü (%75) ve diyare (%54) en yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar olmuştur. Çoğu şiddet açısından Derece 1 veya Derece 2 düzeyinde olmuş ve müdahaleye gerek kalmaksızın düzelmişlerdir. Derece 3/4 döküntü ve diyare erlotinib ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %9'unda ve %6'sında ortaya çıkmıştır ve her biri hastaların %1'inin çalışmadan ayrılması ile sonuçlanmıştır. Döküntü ve diyare için hastaların sırasıyla %6 ve %1'inde doz düşüşüne ihtiyaç olmuştur. BR.21 çalışmasında, döküntünün başlamasına kadar geçen medyan süre 8 gün ve diyarenin başlamasına kadar geçen medyan süre 12 gün olarak bulunmuştur.

Genel olarak, döküntü gün ışığı alan bölgelerde ortaya çıkabilen veya kötüleşebilen hafif veya orta şiddette eritematöz ve papulopustüler döküntü olarak kendini belli etmektedir. Gün ışığına maruz kalan hastalarda, koruyucu giysiler ve/veya güneş koruyucu preparat (örn. mineral içeren) kullanımı önerilebilir.

Tablo 1: BR.21 (Erlotinib ile tedavi) ve PA.3 (Erlotinib+gemsitabin ile tedavi) çalışmalarında hastaların % ≥ 10'unda görülen ve plasebo grubuna göre daha sık (≥ 3%) görülen yan etkiler

	Erlotinib (BR.21) N=485			Plasebo(PA.3) N=259			Sıklık kategorisi ve en yüksek insidans
NCI-CTC Evresi	Tüm Derecel er	3	4	Tüm Derecel er	3	4
MedDRA tercih edilen terimi	%	%	%	%	%	%
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Enfeksiyon*	24	4	0	31	3	<1	Çok yaygın
Metabolizma ve beslenme							Çok yaygın

hastalıkları Anoreksiya Kilo azalması	52 -	8 -	1 -	- 39	- 2	- 0	Çok yaygın
Göz hastalıkları Kuru göz sendromu (keratokonjonktivit sikka) Konjonktivit	12 12	0 <1	0 0	- -	- -	- -	Çok yaygın Çok yaygın
Psikiyatrik hastalıklar Depresyon	-	-	-	19	2	0	Çok yaygın
Sinir sistemi hastalıkları Nöropati Baş ağrısı	- -	- -	- -	13 15	1 <1	<1 0	Çok yaygın Çok yaygın
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Dispne Öksürük	41 33	17 4	11 0	- 16	- 0	- 0	Çok yaygın Çok yaygın
Gastrointestinal hastalıklar Diyare** Bulantı Kusma Stomatit Karın ağrısı Dispepsi Flatulans	54 33 23 17 11 - -	6 3 2 <1 2 - -	<1 0 <1 0 <1 - -	48 - - 22 - 17 13	5 - - <1 - <1 0	<1 - - 0 - 0 0	Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın
Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü*** Kaşıntı Kuru cilt Alopesi	75 13 12 -	8 <1 0 -	<1 0 0 -	69 - - 14	5 - - 0	0 - - 0	Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yorgunluk Pireksi Titreme	52 - -	14 - -	4 - -	73 36 12	14 3 0	2 0 0	Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın

* Nötropeni ile birlikte olan veya olmayan ciddi enfeksiyonlar pnömoni, sepsis ve deri altı dokusu iltihabını içermektedir.

** Dehidrasyon, hipokalemi ve renal yetmezliğe yol açabilir.

*** Dermatit akneiform dahildöküntü

- Eşik altında kalan yüzdeye denk gelir.

Tablo 2: Sıklığa Göre Advers Etkilerin Özeti

Sistem organ sınıfı	Çok yaygın (≥1/10)	Yaygın (≥1/100 ila <1/10)	Yaygın olmayan (≥1/1,000 ila <1/100)	Seyrek (≥1/10,000 ila <1/1,000)	Çok seyrek (<1/10,000)
Göz hastalıkları			-Kirpik değişiklikleri		-Korneal perforasyonl ar -Korneal ülserasyon -Üveit
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar		-Epistaksis	-İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH)
Gastrointest inal hastalıklar	-Diyare	- Gastrointesti nal kanama	-Gastrointestinal perforasyonlar
Hepato- biliyer hastalıklar	-Karaciğer fonksiyon testleri anormallikl eri			-Karaciğer yetmezliği
Deri ve deri altı doku hastalıkları	-Döküntü	çatlakları	-Hirşutizm -Kaş değişiklikleri -Tırnak kırılması ve kaybı - Hiperpigmentasyo ngibi hafif deri reaksiyonları	-Palmar plantar eritrodisestezi sendromu	-Stevens- Johnson sendromu/To ksik epidermal nekroliz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		-Böbrek yetmezliği	-Nefrit -Proteinüri

Keratit

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Sağlıklı kişilerde 1000 mg'a varan ve kanser hastalarında 1600 mg'a varan tek oral dozlar tolere edilmiştir. Sağlıklı kişilerde tekrarlanan günde iki kez 200 mg dozu, doz uygulamasının henüz birkaç gün sonrasından itibaren kötü tolere edilmiştir. Bu çalışmaların verilerine dayanarak, önerilen dozun üzerinde diyare, döküntü ve olası karaciğer transaminazları yükselmesi gibi şiddetli advers olaylar ortaya çıkabilir.

Yönetim:

Doz aşımından şüphelenilmesi durumunda, TARSİNİB kesilmeli ve semptomatik tedavi başlatılmalıdır.