TASIGNA 200 mg 112 kapsül Klinik Özellikler
Novartis Sağlık,Gıda ve Tarım Ürünleri San. Tic. A.Ş.
[ 17 May 2013 ]
Novartis Sağlık,Gıda ve Tarım Ürünleri San. Tic. A.Ş.
[ 17 May 2013 ]
TASİGNA,
Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik evre kronik miyeloid lösemili yetişkin hastaların tedavisinde ve,
Tedavi, KML hastalarının tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.
Tedavi, klinik yarar gözlendiği sürece veya kabul edilemez toksisite ortaya çıkana kadar sürdürülmelidir.
Bir dozun atlanması durumunda, hasta ilave bir doz almayıp, reçete edilen bir sonraki doz ile devam etmelidir.
Yeni tanı konmuş Ph+ KML hastalarında:
TASİGNA için önerilen doz günde iki kez 300 mg'dır.
İmatinib tedavisine dirençli veya intolere KF (Kronik Faz) veya AF (Akselere Faz) KML hastalarında;
TASİGNA'nın önerilen dozu, günde iki kez 400 mg'dır.
Günde iki kez 300 mg dozu için (bkz. aşağıda doz ayarlamaları), 150 mg kapsüller mevcuttur.
Birinci basamak tedavi olarak TASİGNA ile tedavi edilen ve sürekli derin moleküler yanıt elde eden kronik fazdaki yetişkin Philadelphia kromozomu pozitif KML hastaları (MY4.5)
En az 3 yıl süreyle günde iki kez 300 mg dozunda TASİGNA ile tedavi edilmiş olan kronik fazdaki yetişkin Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) uygun KML hastalarında eğer tedavinin kesilmesinden hemen önce en az 1 yıl süreyle derin moleküler yanıt devam etmişse tedavinin kesilmesi düşünülebilir. TASİGNA tedavisinin kesilmesi süreci, KML hastalarının tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
TASİGNA tedavisinin sonlandırıldığı uygun hastaların BCR-ABL transkript düzeyleri ve diferansiyelli tam kan sayımları bir yıl süreyle her ay, ardından ikinci yılda 6 haftada bir ve sonrasında 12 haftada bir izlenmelidir. BCR-ABL transkript düzeyleri izlemi, Uluslararası Ölçekte (IS) moleküler yanıt düzeylerini ölçmek üzere valide edilmiş olan, en az MY4.5 (BCR-ABL/ABL ≤%0,0032 IS) hassasiyete sahip bir kantitatif tanı testi ile gerçekleştirilmelidir.
Tedavisiz faz sırasında MY4 (MY4=BCR-ABL/ABL a‰¤%0,01 IS) yanıtını kaybeden fakat MMY'ı (MMY=BCR-ABL/ABL a‰¤%0,1 IS) kaybetmeyen hastalarda BCR-ABL transkript düzeyleri, BCR-ABL düzeyleri MY4 ile MY4.5 arası bir aralığa dönene kadar 2 haftada bir izlenmelidir. BCR-ABL düzeylerinin arka arkaya en az 4 ölçümde MMY ile MY4 arasında korunduğu hastalar orijinal izlem planına geri dönebilir.
MMY'yi kaybeden hastalar, remisyon kaybının meydana geldiğinin bilindiği tarihi izleyen 4 hafta içinde tedaviye yeniden başlamalıdır. Nilotinib tedavisi günde iki kez 300 mg veya eğer hastada tedavi kesilmeden önce doz azaltımı yapılmışsa, günde bir kez 400 mg azaltılmış doz düzeyinde yeniden başlatılmalıdır. TASİGNA tedavisine yeniden başlayan hastalar, MMY tekrar elde edilene kadar ayda bir ve sonrasında 12 haftada bir BCR-ABL transkript düzeylerini ölçtürmelidir (bkz. bölüm 4.4).
İmatinib tedavisinden sonra TASİGNA tedavisi sırasında sürekli derin moleküler yanıt elde eden kronik fazdaki yetişkin Philadelphia kromozomu pozitif KML hastaları (MY4.5)
En az 3 yıl süreyle TASİGNA ile tedavi edilmiş olan kronik fazdaki yetişkin Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) uygun KML hastalarında eğer tedavinin kesilmesinden hemen önce en az 1 yıl süreyle derin moleküler yanıt devam etmişse tedavinin kesilmesi düşünülebilir. TASİGNA tedavisinin kesilmesi süreci, KML hastalarının tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
TASİGNA tedavisinin sonlandırıldığı uygun hastaların BCR-ABL transkript düzeyleri ve diferansiyelli tam kan sayımları bir yıl süreyle her ay, ardından ikinci yılda 6 haftada bir ve sonrasında 12 haftada bir izlenmelidir. BCR-ABL transkript düzeyleri izlemi, Uluslararası Ölçekte (IS) moleküler yanıt düzeylerini ölçmek üzere valide edilmiş olan, en az MY4.5 (BCR-ABL/ABL a‰¤%0,0032 IS) hassasiyete sahip bir kantitatif tanı testi ile gerçekleştirilmelidir
Tedavisiz dönemde doğrulanmış MY4(MY4=BCR-ABL/ABL a‰¤0,01 %IS) kaybı (MY4 kaybını gösteren en az 4 hafta aralıklı iki ardışık ölçüm) veya majör moleküler yanıt (MMY=BCR-ABL/ABL a‰¤0,1 %IS) kaybı olan hastalar, remisyonun kaybının meydana geldiğinin bilindiği tarihi izleyen 4 hafta içinde tedaviye yeniden başlamalıdır. TASİGNA tedavisinegündeikikez300mgyada400 mg ile yeniden başlanmalıdır.
TASİGNA tedavisine yeniden başlayan hastalar, önceki major moleküler yanıtları ya da MY4 düzeyleri tekrar elde edilene kadar ayda bir ve sonrasında 12 haftada bir BCR-ABL transkript düzeylerini ölçtürmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Doz ayarlamaları ya da doz değişiklikleri:
Temelde yatan lösemi ile ilişkili olmayan hematolojik toksisiteler (nötropeni, trombositopeni) nedeniyle TASİGNA tedavisinin geçici olarak kesilmesi ve/veya dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Tablo 1).
Yeni tanı konmuş KML kronik evrede günde iki kez 300 mg'lık dozda
İmatinib tedavisine dirençli veya intolere kronik Faz KML'de günde iki kez 400 mg'lık dozda | (ANC)* < 1 x 10/L ve/veya trombosit sayısı < 50 x 10/L | |
İmatinib tedavisine dirençli veya intolere akselere Faz KML'de günde iki kez 400 mg'lık dozda | (ANC)* < 0.5 x 10/L ve/veya trombosit sayısı < 10 x 10/L |
TASİGNA tedavisi kesilir ve kan sayımları izlenir.
TASİGNA, nilotinibe ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kullanılmamalıdır.
TASİGNA QT intervalini uzatmaktadır. TASİGNA kullanımı ile ani ölüm vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle TASİGNA, hipokalemi, hipomagnezemi veya uzun QT sendromlu hastalarda kullanılmamalıdır.
QT Uzaması:
TASİGNA'nın konsantrasyona bağlı olarak erişkin ve pediyatrik hastalarda yüzey EKG'sinde QT aralığı ölçümü ile kardiyak ventriküler repolarizasyonu uzattığı gösterilmiştir.
Faz III çalışmasında yeni tanı konmuş Ph+ KML kronik faz hastalarında kararlı durumda başlangıca göre ortalama QTcF (Fridericia yöntemi ile düzeltilen QT) aralığı ortalama zamanı günde iki kez nilotinib 300 mg grubunda 6 milisaniye olmuştur. Günde iki kez
300 mg olan önerilen dozda hiçbir hastada mutlak QTcF 480 milisaniye üzerine çıkmamıştır ve torsades de pointes (geçici ya da uzun süreli) epizodu gözlenmemiştir.
İmatinibe karşı dirençli ve intolere, kronik ve akselere faz KML hastalarında gerçekleştirilen Faz II çalışmasında, günde iki kez 400 mg nilotinib ile tedavide, kararlı durumda zaman ortalamalı QTcF aralığı açısından başlangıca göre ortalama değişim sırasıyla 5 ve 8 milisaniye olarak ölçülmüştür. >500 msn QTcF değeri bu hastaların
<%1'inde gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda hiçbir torsade de pointes epizodu gözlenmemiştir.
Hastalardakilere benzer maruziyetlerin gözlendiği bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, plasebo kolunun çıkarıldığı ortalama QTcF değişimi başlangıca göre 7 milisaniye (güven aralığı 4 milisaniye) olarak bulunmuştur. Hiçbir denekte 450 milisaniyenin üzerinde bir QTcF gözlenmemiştir. İlave olarak, çalışma sırasında klinik olarak anlamlı bir aritmi vakası meydana gelmemiştir. Özellikle de, herhangi bir torsades de pointes (geçici ya da uzun süreli) epizodu gözlenmemiştir.
TASİGNA besinlerle ve/veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve/veya QT'yi uzatma potansiyeli olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte yanlış biçimde alındığında QT aralığında anlamlı uzama meydana gelebilir. Bu nedenle, besinlerle birlikte uygulamaktan ve güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve/veya QT'yi uzatma potansiyeli olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).
Hipokalemi ve hipomagnezemi varlığı, bu etkiyi daha da arttırabilir. QT aralığı uzaması hastaları ölümcül sonuç riskine maruz bırakabilir.
QTc (düzeltilmiş QT) aralığında uzama görülen veya uzama riski olan aşağıdaki hastalarda TASİGNA dikkatli kullanılmalıdır:
Konjenital uzun QT sendromu olanlar,
TASİGNA, eğer klinik endikasyon mevcut ise eritropoietin veya granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) gibi hematopoetik büyüme faktörleri ile kombinasyon halinde verilebilir. Eğer klinik olarak endike ise hidroksiüre veya anagrelid ile verilebilir.
Nilotinib ağırlıklı olarak karaciğerde metabolize olup CYP3A4'ün oksidatif metabolizmaya katkısı olan başlıca faktör olması beklenir. Nilotinib ayrıca çoklu organ dışa akış pompası P-glikoproteinin (P-gp) bir substratıdır. Bu nedenle, sistemik emilen nilotinibin absorpsiyonu ve sonraki eliminasyonu CYP3A4 ve/veya P-gp'yi etkileyen ilaçlar tarafından etkilenebilir.
Nilotinibin serum konsantrasyonlarını arttırabilecek ilaçlar:
İmatinib (P-gp ve CYP3A4'ün bir substratı ve moderatörü) ile kombinasyon halinde verilen nilotinib ile yapılan bir Faz I çalışmada her iki ilaç da CYP3A4 ve/veya P-gP üzerinde hafif bir inhibitör etki göstermiştir. Bu iki ilaç eş zamanlı olarak uygulandığında, imatinibin EAA değeri %18 - %39, nilotinibin EAA değeri ise %18 -
%40'a yükselmiştir. Bu değişikliklerin klinik önemi olması muhtemel değildir.
Sağlıklı deneklerde güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazol ile birlikte uygulandığında nilotinibin biyoyararlanımı 3 misli artmıştır. Bu nedenle güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromisin ve telitromisin dahil olmakla birlikte bunlarla sınırlı değildir) ile eş zamanlı tedaviden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4). Nilotinibe artmış maruziyet aynı zamanda orta güçte CYP3A4 inhibitörleri ile de beklenebilir. CYP3A4 inhibisyonuna yol açmayan ya da minimum düzeyde yol açan alternatif ilaçlarla eşzamanlı tedavi düşünülmelidir.
Nilotinibin serum konsantrasyonlarını azaltabilecek ilaçlar:
Potent bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin nilotinib Cdeğerini %64 azaltır ve nilotinib EAA'sını %80 azaltır. Rifampisin ve nilotinib bir arada kullanılmamalıdır.
CYP3A4 aktivitesini indükleyen ilaçlar nilotinibin metabolizmasını artırmak suretiyle plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. CYP3A4'ü indükleyen ilaçların (örneğin; fenitoin, rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve St. John's Wort) eşzamanlı kullanımı nilotinibe olan maruziyeti azaltabilir. CYP3A4 indükleyicilerinin endike olduğu
hastalarda, nispeten düşük bir indüksiyon potansiyeline sahip alternatif ajanların kullanımı düşünülmelidir.
Nilotinibin çözünürlüğü pH'a bağlıdır ve yüksek pH'da daha az çözünür. 5 gün boyunca günde bir kere 40 mg esomeprazol alan sağlıklı gönüllülerde, gastrik pH belirgin biçimde artmış, fakat nilotinibin emilimi sadece orta düzeyde bir düşüş göstermiştir (C'ta %27 düşüş ve EAA'da %34 düşüş). TASİGNA ihtiyaca göre esomeprazolle ve diğer proton pompası inhibitörleri ile eş zamanlı olarak kullanılabilir.
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, 400 mg'lık tekli TASİGNA dozu famotidinden 10 saat sonra ve 2 saat önce uygulandığında nilotinibin farmakokinetiğinde anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu nedenle, H2 blokörü ile eşzamanlı kullanım gerekli olduğunda, TASİGNA dozundan yaklaşık 10 saat önce ve yaklaşık 2 saat sonra uygulanabilir.
Yukarıda bahsedilen aynı çalışmada, 400 mg'lık tekli TASİGNA dozundan 2 saat önce veya sonra bir antiasit uygulaması da (alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit/simetikon) nilotinib farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Bu nedenle, gerekli olduğunda, TASİGNA dozundan yaklaşık 2 saat önce veya 2 saat sonra bir antiasit uygulanabilir.
Sistemik konsantrasyonları nilotinib tarafından değiştirilebilecek ilaçlar:
Nilotinib CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ve UGT1A1'in in vitro olarak görece güçlü inhibitörü olup, en düşük Ki değeri CYP2C9 içindir (Ki=0,13 mikroM).
Duyarlı bir CYP2C9 substratı olan 25 mg varfarin ile sağlıklı gönüllülerle yürütülen tek doz ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında 800 mg nilotinib, varfarinin farmakokinetik parametrelerinde ve protrombin zamanı (PT) ve uluslararası normalize oran (INR) ile ölçüldüğünde varfarin farmakodinamiğinde herhangi bir değişikliğe yol açmamıştır. Kararlı durum verisi bulunmamaktadır. Bu çalışma, varfarin ile nilotinib arasında klinik açıdan anlamlı ilaç-ilaç etkileşiminin varfarinin 25 mg'a kadarki dozlarında daha az olası olduğunu göstermektedir. Kararlı durum verileri bulunmadığından varfarin tedavisine başlandıktan sonra (en az ilk 2 hafta boyunca) varfarin farmakodinamik parametrelerinin (INR ya da PT) kontrolü önerilir.
KML hastalarında 12 gün süreyle günde iki kez 400 mg dozunda uygulanan nilotinib, oral midazolamın (CYP3A4 substratı) sistemik maruziyetini (EAA ve Cmaks) sırasıyla 2,6 kat ve 2,0 kat artırmıştır. Nilotinib orta kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörüdür. Bunun sonucu olarak, temelde CYP3A4 ile metabolize olan diğer ilaçların (örn. belirli HMG- CoA redüktaz inhibitörleri) sistemik maruziyeti, nilotinib ile bir arada uygulamada artabilir. CYP3A4 substratları olan ve dar terapötik indekse sahip ilaçlar (bunlarla sınırlı olmamakla birlikte alfentanil, siklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus ve takrolimus dahil) nilotinib ile bir arada uygulandığında uygun izlem ve doz ayarlaması gerekli olabilir.
Nilotinibin esas olarak CYP3A4 ile elimine edilen statinlerle kombinasyonu, rabdomiyaliz de dahil, statinle indüklenen miyopati olasılığını arttırabilir.
Anti-aritmik ilaçlar ve QT uzamasına neden olabilecek diğer ilaçlar:
Nilotinib; amiodaron, disopiramid, prokainamid, kinidin ve sotatol gibi anti-aritmik tıbbi ürünleri kullanan hastalar dahil QT aralığı uzaması görülmüş veya bu durumun gelişebileceği hastalarda ve klorokin, halofantrin, klaritromisin, haloperidol, metadon ve moksifloksasin gibi QT uzamasına yol açabilecek diğer tıbbi ürünleri kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Besin etkileşimleri:
TASİGNA'nın emilimi, yemekle birlikte alındığında artarak, daha yüksek bir serum konsantrasyonuna yol açmaktadır (bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2). Greyfurt suyu ya da CYP3A4'ü inhibe ettiği bilinen diğer besinler tüketilmemelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Gebelik kategorisi D'dir.
Nilotinib'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. TASİGNA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. TASİGNA, kadının klinik durumu nilotinib ile tedavi gerektirmedikçe gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebelik sırasında kullanılırsa, hasta fetüs için potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.
Eğer nilotinib ile tedavi edilmekte olan bir hasta gebelik düşünüyorsa, Bölüm 4.2 ve
4.4'te tarif edilen tedavinin kesilmesine uygunluk kriterlerine dayalı olarak tedavinin kesilmesi düşünülebilir. Tedavisiz remisyon (TFR) denenirken hastalarda gebeliklere ilişkin sınırlı miktarda veri mevcuttur. Eğer TFR fazında gebelik planlanıyorsa hasta, gebelik sırasında TASİGNA tedavisine olası bir yeniden başlama gerekliliği konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
Nilotinibin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler, nilotinibin sütle atıldığını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3). Yeni doğanlar/bebekler için risk olasılık dışı bırakılamadığından, TASİGNA tedavisi sırasında ve son dozdan sonraki 2 hafta boyunca kadınların emzirmemesi gerekir.
Hayvan çalışmaları erkekvedişisıçanlardafertiliteüzerinde etki göstermemiştir (bkz.
TASİGNA'nın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir etkiye sahiptir. Baş dönmesi, yorgunluk, görme bozukluğu ya da güvenli taşıt kullanma ya da makine kullanma yeteneği üzerinde potansiyel bir etkiye sahip diğer istenmeyen yan etkiler yaşayan hastalar, bu yan etkiler devam ettiği sürece bu aktiviteleri gerçekleştirmemelidir (bkz. Bölüm 4.8).
Güvenlilik profilinin özeti
Aşağıda tarif edilen veriler, önerilen günde 300 mg dozunda tedavi edilen yeni tanı almış kronik fazdaki Ph+ KML'li hastalardaki randomize bir Faz III çalışmadan (n=279) ve önerilen günde 400 mg dozunda tedavi edilen imatinibe dirençli veya toleranssız kronik (n=321) ve akselere (n=137) fazlarda KML hastalarındaki açık etiketli, çok merkezli bir Faz II çalışmadan toplam 737 hastada TASİGNA'ya maruziyeti yansıtmaktadır. Ayrıca iki TASİGNA tedavisi kesme çalışmasına ve imatinibe dirençli veya kronik fazda intolere KML'si olan yetişkin hastalarda yapılan ve inceleme periyodu iki yıl olan (n=507) prospektif bir gözlemsel çalışmaya ait veriler de sunulmaktadır.
Yeni tanı almış kronik fazdaki KML'li yetişkin hastalar
Medyan maruziyet süresi 60,5 aydır (aralık 0,1-70,8 ay).
En sık görülen (≥ %10) hematolojik olmayan advers reaksiyonlar döküntü, kaşıntı, baş ağrısı, bulantı, yorgunluk, saç dökülmesi, miyalji ve üst karın ağrısı olmuştur. Bu advers reaksiyonların çoğunun hafif ila orta arası şiddette olduğu görülmüştür. Kabızlık, deri kuruluğu, asteni, kas spazmları, ishal, artralji, karın ağrısı, kusma ve periferik ödem daha düşük bir sıklıkla görülmüş (<%10 ve a‰¥ %5), hafif ila orta şiddette olmuş, kontrol edilebilir olduğu belirlenmiş ve genellikle dozun azaltılmasını gerektirmemiştir.
Tedavi kaynaklı hematolojik toksisiteler miyelosupresyonu içermektedir: trombositopeni (%18), nötropeni (%15) ve anemi (%8). Biyokimyasal advers ilaç reaksiyonları alanin aminotransferaz artışı (%24), hiperbilirubinemi (%16), aspartat aminotransferaz artışı (%12), lipaz artışı (%11), kan bilirubin düzeyinde artış (%10), hiperglisemi (%4), hiperkolesterolemi (%3) ve hipertrigliseridemiyi (<%1) içermektedir. Plevral ve perikardiyal efüzyonlar, nedensellik ilişkisine bakılmaksızın, günde iki kez TASİGNA 300 mg alan hastaların sırasıyla %2 ve <%1'inde görülmüştür. Gastrointestinal hemoraji, yine nedensellik ilişkisine bakılmaksızın, bu hastaların
%3'ünde bildirilmiştir.
Kararlı durumda ortalama zaman için averajı alınan QTcF aralığında başlangıca göre değişiklik 6 milisaniye bulunmuştur. Hiçbir hastada, çalışmada incelenen tıbbi ürün kullanımı sırasında >500 milisaniye mutlak QTcF değeri söz konusu olmamıştır. Başlangıç değeri ile karşılaştırıldığında 60 milisaniyeyi aşan QTcF artışı, incelenen tıbbi ürün kullanımı sırasında hastaların <%1'inde gözlenmiştir. Herhangi bir ani ölüm ya da torsade de pointes (geçici veya kalıcı) epizodu gözlenmemiştir. Tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortalama sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) başlangıç değerinden bir düşüş gözlenmemiştir. Tedavi sırasında hiçbir hastada <%45 LVEF ya da LVEF değerinde %15'ten fazla mutlak azalma olmamıştır.
Advers olaylara bağlı olaraktedavidenayrılma,hastaların %10'unda gözlenmiştir.
İmatinibe dirençli veya toleranssız kronik faz ve akselere fazdaki KML'li yetişkin hastalarda
Aşağıda tarif edilen veriler, önerilen günde 400 mg dozunda tedavi edilen imatinibe dirençli veya toleranssız kronik (n=321) ve akselere (n=137) fazlarda KML hastalarındaki açık etiketli, çok merkezli bir Faz II çalışmada 458 hastada TASİGNA'ya maruziyeti yansıtmaktadır
En sık görülen (a‰¥ %10) hematolojik olmayan advers reaksiyonlar döküntü, kaşıntı, bulantı, yorgunluk, baş ağrısı, kusma, miyalji, kabızlık ve ishal olmuştur. Bu advers reaksiyonların çoğunun hafif ile orta arası şiddette olduğu görülmüştür. Saç dökülmesi, kas spazmları, iştah azalması, artralji, karın ağrısı, kemik ağrısı, periferik ödem, asteni, üst karın ağrısı, deri kuruluğu, eritem ve ekstremitede ağrı daha düşük bir sıklıkla gözlenmiş (<%10 ve a‰¥ %5) ve hafif ila orta şiddette (Derece 1 veya 2) olduğu görülmüştür. Advers ilaç reaksiyonları nedeniyle tedaviden ayrılma, kronik faz hastalarının %16'sında ve akselere faz hastaların %10'unda gözlenmiştir
Tedavi kaynaklı hematolojik toksisiteler miyelosupresyonu içermektedir: trombositopeni (%31), nötropeni (%17) ve anemi (%14). TASİGNA alan hastaların
<%1'inde plevral ve perikardiyal efüzyonların yanı sıra sıvı tutulumunun komplikasyonları görülmüştür. Hastaların <%1'inde kalp yetmezliği gözlenmiştir. Gastrointestinal ve CNS hemoraji hastaların sırasıyla %1 ve <%1'inde bildirilmiştir.
500 milisaniyeyi aşan QTcF hastaların <%1'inde gözlenmiştir. Herhangi bir torsade de pointes (geçici veya kalıcı) epizodu gözlenmemiştir.
En sık bildirilen yan etkiler:
Tüm TASİGNA klinik çalışmalarında hastaların en az % 5'inde bildirilen ve hematolojik olmayan advers ilaç reaksiyonları (laboratuvar anormallikleri dışında), Tablo 2'de verilmektedir:
Bu olaylar, aşağıdaki sistem kullanılarak, en sık gözlenen ilk sırada yer almak üzere görülme sıklıklarına ve her bir sıklık grubu içindeki advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyetlerine göre sıralanmıştır. Ayrıca her bir advers ilaç reaksiyonu için ilgili sıklık kategorisinde aşağıdaki (CIOMS III) dönüşüm temel alınmaktadır:
çok yaygın (a‰¥1/10); yaygın (a‰¥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (a‰¥1/1.000 ila <1/100); seyrek (a‰¥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
| Yeni tanı almış KML-KF Günde iki kez 300 mg n=279 | İmatinibe dirençli veya imatinibi tolere edemeyen KML-KF ve KML-AF Günde iki kez 400 mg n=458 | ||||||
| 60 aylık analiz | 24 aylık analiz | ||||||
Sistem organ sınıfı/ Advers reaksiyon |
Sıklık |
Tüm Dereceler |
Derece 3-4 |
Sıklık |
Tüm Dereceler |
Derece 3-4 | KML- KF n=321 Derece 3-4 | KML- AP n=137 Derece 3-4 |
| % | % |
| % | % | % | % | |
Metabolizma ve beslenme hastalıkları | ||||||||
İştah azalması ** | Yaygın | 4 | 0 | Yaygın | 8 | <1 | <1 | 0 |
Sinir sistemi hastalıkları | ||||||||
Baş ağrısı | Çok yaygın | 16 | 2 | Çok yaygın | 15 | 1 | 2 | <1 |
Gastrointestinal hastalıklar | ||||||||
Bulantı | Çok yaygın | 14 | <1 | Çok yaygın | 20 | <1 | <1 | <1 |
Kabızlık | Yaygın | 10 | 0 | Çok yaygın | 12 | <1 | <1 | 0 |
İshal | Yaygın | 9 | <1 | Çok yaygın | 11 | 2 | 2 | <1 |
Kusma | Yaygın | 6 | 0 | Çok yaygın | 10 | <1 | <1 | 0 |
Üst abdominal ağrı |
Çok yaygın |
10 |
1 |
Yaygın |
5 |
<1 |
<1 |
0 |
Abdominal ağrı | Yaygın | 6 | 0 | Yaygın | 6 | <1 | <1 | <1 |
Dispepsi | Yaygın | 5 | 0 | Yaygın | 3 | 0 | 0 | 0 |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | ||||||||
Döküntü | Çok yaygın | 33 | <1 | Çok yaygın | 28 | 1 | 2 | 0 |
Kaşıntı | Çok yaygın | 18 | <1 | Çok yaygın | 24 | <1 | <1 | 0 |
Alopesi | Çok yaygın | 10 | 0 | Yaygın | 9 | 0 | 0 | 0 |
Kuru cilt | Yaygın | 10 | 0 | Yaygın | 5 | 0 | 0 | 0 |
Eritem | Yaygın | 3 | 0 | Yaygın | 5 | <1 | <1 | 0 |
Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları | ||||||||
Miyalji | Çok yaygın | 10 | <1 | Çok yaygın | 10 | <1 | <1 | <1 |
Kas spazmları | Yaygın | 9 | 0 | Yaygın | 8 | <1 | <1 | 0 |
Artralji | Yaygın | 8 | <1 | Yaygın | 7 | <1 | 1 | 0 |
Kemik ağrısı | Yaygın | 4 | 0 | Yaygın | 6 | <1 | <1 | 0 |
Ekstremite ağrısı | Yaygın | 5 | <1 | Yaygın | 5 | <1 | <1 | <1 |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar | ||||||||
Yorgunluk | Çok yaygın | 12 | 0 | Çok yaygın | 17 | 1 | 1 | <1 |
Asteni | Yaygın | 9 | <1 | Yaygın | 6 | 0 | 0 | 0 |
Periferik ödem | Yaygın | 5 | <1 | Yaygın | 6 | 0 | 0 | 0 |
* Bu tabloda gösterim için yüzdeler tamsayıya yuvarlanmıştır. Ancak, en az %5 sıklıktaki terimleri tanımlamak ve terimleri sıklık kategorilerine göre sınıflandırmak için bir ondalık hassasiyetli yüzdeler kullanılır.
** Tercihli terim anoreksiyi de içerir.
Aşağıdaki advers ilaç olayları, TASİGNA ile gerçekleştirilen tüm klinik çalışmalarda erişkin hastalarda %5'den düşük bir sıklıkta bildirilmiştir (çok yaygın (a‰¥1/10); yaygın (a‰¥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (a‰¥1/1.000 ila <1/100); seyrek (a‰¥1/10.000 ila
<1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor kategorisindedir). Yukarıya dahil edilmeyen, laboratuvar bulguları kapsamındaki çok yaygın advers olaylar (a‰¥1/10) aşağıda a€œlaboratuvar bulgularıa€ başlığı altında verilmektedir.
Yaygın: Folikülit, üst solunum yolu enfeksiyonu (farenjit, nazofarenjit ve rinit dahil), pnömoni*
Yaygın olmayan: Üriner sistem enfeksiyonu, gastroenterit, bronşit, herpes virüs enfeksiyonu, kandidiyazis (oral kandidiyazis dahil)
Bilinmiyor: Sepsis, subkutan apse, anal apse, çıban, tinea pedis, hepatit B reaktivasyonu.
Yaygın: Deri papilloması
Bilinmiyor: Oral papilloma, paraproteinemi
Yaygın: Eozinofili, lökopeni, ateşli nötropeni, lenfopeni, pansitopeni Yaygın olmayan: Trombositemi, lökositoz
Bilinmiyor: Hipersensitivite
Yaygın olmayan: Hipertiroidizm, hipotiroidizm Bilinmiyor: Sekonder hiperparatiroidizm, tiroidit
Çok yaygın: Hipofosfatemi (kan fosfor seviyesi düşüşü dahil)
Yaygın: Elektrolit dengesizliği (hiperkalemi, hipomagnezemi, hipokalemi, hiponatremi, hipokalsemi, hiperkalsemi, hiperfosfatemiyi içerir), diabetes mellitus, hiperglisemi, hiperkolestrolemi, hiperlipidemi, hipertrigliseridemi
Yaygın olmayan: Gut, dehidratasyon, iştahta artış, dislipidemi Bilinmiyor: Hiperürisemi,hipoglisemi
Yaygın: Depresyon, uykusuzluk, anksiyete
Bilinmiyor: Konfüzyon durumu, dezoryantasyon, amnezi, disföri
Yaygın: Baş dönmesi, hipoestezi, parestezi, periferik nöropati
Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama, iskemik inme, geçici iskemik atak, serebral infarktüs, bilinç kaybı (senkop dahil), migren, tremor, dikkat bozukluğu, hiperestezi Bilinmiyor: Serebrovasküler olay, baziler arter stenozu, beyin ödemi, optik nörit, huzursuz bacak sendromu, disestezi, letarji
Yaygın: Göz kaşıntısı, konjonktivit, gözde kuruma (kseroftalmi dahil), periorbital ödem, göz hemorajisi
Yaygın olmayan: Hiperemi (skleral, konjonktival, okular), göz kapağı ödemi, fotopsi, konjonktival kanama, görme bozukluğu, bulanık görme, azalmış görme keskinliği, göz tahrişi
Bilinmiyor: Periorbital ödem, blefarit, göz ağrısı, koriyoretinopati, allerjik konjonktivit, oküler yüzey hastalığı, diplopi, göz şişliği, papilödem, fotofobi
Yaygın: Vertigo
Yaygın olmayan: İşitme bozukluğu, kulak ağrısı, kulak çınlaması
Yaygın: Angina pektoris, aritmi (atriyoventriküler blok, taşikardi, atriyal fibrilasyon, ventriküler ekstrasistoller, bradikardiyi içerir), elektrokardiyogramda QT uzaması, çarpıntı, kalp yetmezliği*
Yaygın olmayan: Siyanoz, miyokard infarktüsü, koroner arter hastalığı, kardiyak üfürüm, perikardiyal efüzyon
Bilinmiyor: Ejeksiyon fraksiyonunda azalma, perikardit, ventriküler fonksiyon bozukluğu
Yaygın: Hipertansiyon, al basması, periferik arter stenozu
Yaygın olmayan: Hipertansif kriz, tıkayıcı periferik arter hastalığı, aralıklı kladikasyon, arteryel stenozlu uzuv, hematom, arterioskleroz
Bilinmiyor: Hemorajik şok, hipotansiyon, tromboz
Yaygın: Dispne, eforlu dispne, epistaksis, öksürük, disfoni
Yaygın olmayan: Pulmoner ödem, plevral efüzyon, interstisyel akciğer hastalığı, plevra ağrısı, yutak-gırtlak ağrısı, plörezi, boğaz tahrişi
Bilinmiyor: Pulmoner hipertansiyon, hırıltı, orofaringeal ağrı
Yaygın: Pankreatit, karında rahatsızlık, karında şişkinlik, gaz, disguzi
Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama, gastroözofageal reflü, melena, ağız ülserasyonu, stomatit, ağız kuruluğu, özofajiyal ağrı, dişlerde hassasiyet, gastrit
Bilinmiyor: Gastrik ülser, gastrointestinal ülser perforasyonu, enterokolit, retroperitoneal kanama, hematemez, ülseratif özofajit, subileus (barsak tıkanıklığı), hemoroidler, hiatus hernisi, rektal kanama, diş eti iltihabı
Çok yaygın: Hiperbilirubinemi (kan bilirubin değerlerinde artış dahil) Yaygın: Hepatik fonksiyon anormalliği
Yaygın olmayan: Toksik hepatit, hepatotoksisite, sarılık Bilinmiyor: Kolestazis, hepatomegali
Yaygın: Gece terlemeleri, hiperhidroz, egzama, ürtiker, dermatit (alerjik, eksfolyatif ve akneli), kontüzyon, akne
Yaygın olmayan: Eksfolyatif döküntü, ekimoz, yüzde şişme, ilaç döküntüsü, deri ağrısı Bilinmiyor: Eritema multiforme, eritema nodosum, deri ülseri, palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, peteşi, fotosensitivite, blister, dermal kist, sebasöz hiperplazi, deri atrofisi, deride renk değişikliği, deride eksfoliasyon, deride hiperpigmentasyon, deri hipertrofisi, hiperkeratoz, psoriyazis
Yaygın: Kas-iskelet göğüs ağrısı, sırt ağrısı, kas-iskelet ağrısı, boyun ağrısı, vücudun yan tarafında ağrı, kas zayıflığı
Yaygın olmayan: Kas-iskelet sertliği, eklemde şişkinlik Bilinmiyor: Artrit
Yaygın: Pollakiüri, böbrek yetersizliği*
Yaygın olmayan: Dizüri, idrar sıkışması, noktüri Bilinmiyor: Hematüri, üriner inkontinans, kromatüri
Yaygın olmayan: Meme ağrısı, erektil fonksiyon bozukluğu, jinekomasti Bilinmiyor: Memede indurasyon, menoraji, meme başında şişlik
Yaygın: Pireksi, göğüs ağrısı (kardiyak olmayan göğüs ağrısı dahil), ağrı, halsizlik, göğüste rahatsızlık hissi
Yaygın olmayan: Grip benzeri hastalık, titremeler, yüzde ödem, yerçekimine bağlı ödem, vücut sıcaklığında hissedilen değişiklikler (sıcak hissetme ve soğuk hissetme dahil) Bilinmiyor: Lokalize ödem
Çok yaygın: Alanin aminotransferaz düzeylerinde artış, aspartat aminotransferaz düzeylerinde artış, lipaz düzeylerinde artış, lipoprotein kolesterol düzeyinde artış (düşük yoğunluklu ve yüksek yoğunluklu dahil), total kolesterol düzeyinde artış, kan trigliseritleri düzeyinde artış
Yaygın: Hemoglobin düzeyinde düşüş, kan amilaz düzeyinde artış, kan alkalen fosfataz düzeyinde artış, gama-glutamiltransferaz düzeyinde artış, kan kreatinin fosfokinaz düzeyinde artış, vücut ağırlığında artış, vücut ağırlığında düşüş, azalmış globülinler, kan insülin düzeyinde artış
Yaygın olmayan: Kan laktat dehidrojenaz düzeyinde artış, kan üre düzeyinde artış, kan glukoz düzeylerinde azalma
Bilinmiyor: Troponin düzeyinde artış, kanda konjuge olmayan bilirubin düzeyinde artış, kan insulin düzeyinde azalma, insulin C-peptid düzeyinde azalma, kanda paratiroit hormon artışı
* Sıklık hesabı imatinibe dirençli veya kronik fazda intolere KML'si olan yetişkin hastalarda yapılan ve inceleme periyodu iki yıl olan (n=507) prospektif bir gözlemsel çalışmaya dayanmaktadır.
Rutin hematolojik veya biyokimya laboratuvar değerlerinde klinik anlama sahip ya da şiddetli anormallikler Tablo 3'te sunulmaktadır.
| Yeni tanı almış KML-KF Günde iki kez 300 mg | İmatinibe dirençli veya imatinibi tolere edemeyen KML-KF ve KML-AF Günde iki kez 400 mg | |
| n=279 (%) | KML-KF n=321 (%) | KML-AF n=137 (%) |
Hematolojik parametreler |
|
|
|
Miyelosüpresyon |
|
|
|
- Nötropeni | 12 | 31 | 42 |
- Trombositopeni | 10 | 30 | 42 |
- Anemi | 4 | 11 | 27 |
Biyokimyasal parametreler |
|
|
|
- Kreatinin düzeyinde artış | 0 | 1 | <1 |
- Lipaz düzeyinde artış | 9 | 18 | 18 |
- SGOT (AST) düzeyinde artış | 1 | 3 | 2 |
- SGPT (ALT) düzeyinde artış | 4 | 4 | 4 |
- Hipofosfatemi | 8 | 17 | 15 |
- Bilirubin (total) düzeyinde artış | 4 | 7 | 9 |
- Glukoz düzeyinde artış | 7 | 12 | 6 |
- Kolesterol (total) düzeyinde artış | 0 | ** | ** |
- Trigliseritler düzeyinde artış 0 | 0 | ** | ** |
* Tek ondalık haneli yüzdeler kullanılmış ve bu tabloda tam sayıya yuvarlanarak sunulmuştur.
** Toplanmayan parametreler
hastalarındatedavininkesilmesiXZ1Ax
Tedavisiz remisyon (TFR) denemesi çerçevesinde TASİGNA tedavisinin kesilmesinden sonra hastalar, tedavinin kesilmesi öncesi ile karşılaştırıldığında daha sık miyalji, ekstremite ağrısı, artralji, kemik ağrısı, spinal ağrı veya kas-iskelet ağrısı gibi kas-iskelet semptomları yaşayabilir.
Yeni tanı almış kronik fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarındaki (N=190) bir Faz II klinik çalışmada kas-iskelet semptomları, TASİGNA'nın kesilmesini takip eden bir yıl içinde %24,7 oranında bildirilirken bu oran TASİGNA tedavisi sırasında bir önceki yılda
%16,3 olmuştur.
TASİGNA tedavisi görmekte olan ve önceden imatinib ile tedavi edilmiş yetişkin Ph+ KML hastalarındaki (N=126) bir Faz II klinik çalışmada, hastaların %14,3'ünde TASİGNA tedavisinde önceki bir yıl içinde, %42,1'inde ise tedavinin kesilmesini izleyen bir yıl içinde kas-iskelet semptomları bildirilmiştir.
Seçili advers reaksiyonların tanımlanması
Ani ölüm
Kalp hastalığı tıbbi öyküsü veya anlamlı kardiyak risk faktörleri bulunan imatinibe dirençli veya imatinibi tolere edemeyen kronik ve akselere faz KML hastalarında gerçekleştirilen klinik çalışmalarda ve/veya erken erişim programlarında TASİGNA kullanımı ile yaygın olmayan sıklıkta (%0,1-1) ani ölüm vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).
Hepatit B reaktivasyonu
BCR-ABL TKI'lerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda, karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ortaya çıkmıştır (bkz. Bölüm 4.4).
Pazarlama sonrası deneyim
Pazarlama sonrası deneyim, spontan vaka bildirimleri, literatür vakaları, genişletilmiş erişim programları ve global ruhsatlandırma çalışmaları dışındaki klinik çalışmalardan aşağıdaki advers reaksiyonlar elde edilmiştir. Bu reaksiyonlar boyutu tam olarak bilinmeyen bir popülasyondan bildirilmiş olduğundan, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde hesaplamak ya da nilotinib maruziyeti ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün olmamaktadır.
Seyrek: Nilotinib ile tedavi edilen vakalarda tümör lizis sendromu vakaları bildirilmiştir. Bilinmiyor: Nilotinib ile tedavi edilen hastalarda yüz felci vakaları bildirilmiştir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35
99)
Nilotinible, belirtilmeyensayıdaTASİGNAkapsülünalkol veya diğer ilaçlarla birlikte
kusma ve sersemlik olmuştur. EKG değişiklikleri veya hepatoksisite bildirilmemiştir. Bildirilen sonuçlar olayların reversibl olduğu yönündedir.
Doz aşımı durumunda, hasta gözlem altında tutulmalı ve uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.