5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Topikal Kullanılan Diğer Antipsoriyatikler ATC kodu: D05AX05

Etki mekanizması

Tazaroten deesterifikasyon ile aktif formuna (tazarotenin karboksilik asidi) dönüştürülen bir retinoid ön ilaçtır. Tazarotenik asit retinoik asit reseptör (RAR) ailesinin tüm üç üyesine de bağlanır: RARα, RARβ ve RARγ, fakat RARβ ve RARγ için rölatif selektivite gösterir ve gen ekspresyonunu değiştirebilir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Topikal uygulamayı takiben, tazaroten esteraz hidrolizine girer ve aktif metaboliti tazarotenik asit oluşur.

Birbirini takip eden on dört gün boyunca 9 psöriyatik vakaya sağlık çalışanları tarafından oklüzyon olmayan cilde günde tek doz %0,1 tazaroten krem uygulanarak bir çoklu doz çalışması yapılmıştır (toplam vücut yüzey alanının %5-35'i:ortalama ± SD: %14±11). En son dozdan 8 saat sonra tazarotenik asitin C'ı 2,31 ± 2,78 ng/mL ve 2 mg krem/cm klinik dozda uygulanan beş vakada 15 gün sonra AUC31,2 ± 35,2 nga€¢sa/ml'dir.

Plak psöriazis tedavisi için %0,05 veya %0,1 tazaroten krem ile yapılan klinik çalışmalar süresince, 139 vakanın üçü hariç sistemik maruziyette plazma tazaroten konstrasyonu en yüksek 0,09 ng/ml olarak tespit edilmiştir. Tazarotenik asit 139 vakanın 78'i hariç ölçülebilmiştir. %0,1 tazaroten krem kullanan üç vakanın 1 ng/ml'den daha yüksek plazma tazarotenik asit konsantrasyonlarına sahip olduğu belirlenmiştir. En yüksek değer 2,4 ng/ml olarak bulunmuştur. Bununla birlikte, kan örnekleme zamanı, psöriazis tutulum alanı ve uygulanan tazarotenin dozundaki değişiklikler nedeniyle gerçek maksimal plazma seviyeleri bilinmemektedir. %0,1 tazaroten krem orta-ciddi akne vulgarisli kadın vakaların ya yüzüne (n=8) ya da toplam vücut yüzeyinin %15'ine (n=10) günde tek sefer uygulanmıştır. Tazarotenik asitin ortalama Cve AUC değerleri 29 günlük tedavi periyodu boyunca her iki doz grubunda da 15. günde pik yapmıştır. %15'lik vücut yüzey alanına uygulama yapılan vakaların tazarotenik asit ortalama Cve AUCdeğerleri sadece yüze uygulama yapılan gruba göre 10 kat daha yüksek olarak tespit edilmiştir. Çalışma süresi boyunca tek yüksek Cekzajere doz grubunda 15. günde 1,91 ng/mL'dir. Sadece yüze uygulama yapılan grupta, tazarotenik asitin Cve AUCortalama±SD değerleri 15. günde sırasıyla 0,10 ± 0,06 ng/mL ve 1,54 ± 1,01 nga€¢sa/mL'dir, oysa %15 vücut yüzey alanına uygulanan grupta tazarotenik asitin Cve AUCortalama±SD değerleri 15. günde sırasıyla 1,20 ± 0,41 ng/mL ve 17,01 ± 6,15 nga€¢sa/mL'dir. Tazarotenik asitin kararlı durum farmakokinetiklerine 8. günde sadece yüz grubunda ve 15. günde %15 vücut yüzey alanı grubunda ulaşılmıştır.

Bir Faz 3 klinik çalışmasında, tazaroten krem %0,1 fasiyal akne vulgarisli 48 vakaya (22 kadın, 26 erkek) 12 hafta boyunca günde tek sefer uygulanmıştır. Tazarotenik asitin 4. ve 8. haftada ortalama±SD değerleri sırasıyla 0,078 ± 0,073 ng/mL (n=47) ve 0,052 ± 0,037 ng/mL (n=42)'dir. En yüksek bireysel plazma tazarotenik asit konsantrasyonu 4. haftada bir kadın vakada 0,41 ng/mL olarak tespit edilmiştir. Plazma tazarotenik asit konsantrasyonunun cinsiyet, yaş ve vücut ağırlığından bağımsız olduğu görülmektedir.

Dağılım:

Aktif metabolit plazmada tespit edilebilir. Tazarotenik asit yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır (%99'dan daha fazla).

Biyotransformasyon:

Tazaroten ve tazarotenik asit üriner ve fekal yollarla elimine edilen sülfoksit, sülfon ve diğer polar metabolitlerine metabolize olur.

Eliminasyon:

Tazarotenik asitin normal, akneli veya psöriatik deride topikal uygulamasını takiben yarılanma ömrü yaklaşık 18 saattir.

Klinik çalışmalar

İki büyük taşıyıcı kontrollü klinik çalışmada, 12 hafta boyunca uygulanan tazaroten %0,05 ve

%0,1 krem stabil psöriazis plağının klinik işaretlerinin şiddetinin azaltılmasında taşıyıcıdan önemli ölçüde daha etkili olmuştur. Tazaroten %0,05 ve %0,1 kremler tedaviye başladıktan sırasıyla 1 hafta ve 2 hafta sonra taşıyıcıya üstünlük göstermiştir.

Bu çalışmalarda, primer etkililik sonlanım noktası a€œklinik başarıa€ olmuştur. 12. Haftada deneklerin genel lezyon değerlendirme oranları hiçbiri, minimal veya orta olarak tanımlanmış ve aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Psöriazis için İki Kontrollü Klinik Çalışmada Toplam Lezyon Değerlendirme Skorları ve Başlangıçtaki a€œKlinik Başarıa€, Tedavinin Sona Ermesi (12. Hafta) ve Tedavi Sonlandıktan 12 Hafta Sonra (24. Hafta) için İlgili Sayılar ve Yüzdeler

normal deri seviyesinin üstünde plak yüksekliği yok; non-eritamatozda renk solması olabilir; psöriatik ölçeklendirme yok

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinogenez

Tazarotenin sıçanlara 0,025, 0,050 ve 0,125 mg/kg/gün dozlarında oral uygulanmasını takiben yapılan uzun süreli bir çalışmada herhangi bir artmış karsinojenik risk görülmemiştir. Sıçanlarda daha kısa süreli bir çalışmadan elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak

sıçanlardaki sistemik maruziyet; 0,125 mg/kg/gün'lük yüksek dozlarda kontrollü bir farmakokinetik çalışmada vücut yüzey alanının %35'inin üzerinde 2 mg/kg/cm'ye %0,1 tazaroten krem uygulanarak tedavi edilen psöriatik hastalarda görülen sistemik maruziyetin 0,6 katına eşittir. Sıçanlarda bu tahmin edilen sistemik maruziyet, vücut yüzey alanının

%15'ine 2 mg/cm olarak %0,1 tazaroten krem uygulanarak tedavi edilen akneli hastalardaki maksimum sistemik maruziyetin 2 katıdır.

%0,1 tazarotenin bir jel formülasyonu ile farelerde yapılan uzun süreli bir topikal uygulama çalışması 88 hafta boyunca sürdürülmüştür ve 0,05, 0,125, 0,25 ve 1 mg/kg/gün dozlarda (ciddi dermal irritasyona bağlı olarak 41 hafta sonra erkeklerde 0,5 mg/kg/güne düşürülmüştür) kontrol hayvanlarla karşılaştırıldığında hiçbir karsinojenik etki görülmemiştir. Yüksek dozda sistemik maruziyet, kontrollü bir farmakokinetik çalışmada vücut yüzey alanının %35'ine 2 mg/cm olarak uygulanan %0,1 tazaroten krem ile tedavi edilen psöriatik hastalarda görülenin 3,9 katı ve vücut yüzey alanının %15'ine 2 mg/cm şeklinde %0,1 tazaroten krem uygulanarak tedavi edilen akneli hastalardaki sistemik maruziyetin 13 katıdır. Foto ko-karsinojenisitenin değerlendirilmesinde, 40 haftaya kadar %0,001, %0,005 ve %0,01 tazaroten jel formülasyonunun kronik topikal dozu tüysüz farelere ultraviyole radyasyon maruziyeti ile uygulandığında tümör oluşma ortalama süresi azalmış ve tümör sayısı artmıştır.

Mutajenez

Tazarotenin Ames analizinde mutajenik olmadığı ve insan lenfosit analizinde yapısal kromozomal aberasyonlara neden olmadığı tespit edilmiştir. Tazaroten, CHO/HGPRT memeli hücre gen mutasyon analizinde mutajenik değildir ve in vivo fare mikronükleus testinde klastojenik değildir.

Üreme toksisitesi

Çiftleşmeden 70 gün önce uygulamaya başlanan erkek sıçanlarda ve çiftleşmeden 14 gün önce tedaviye başlanıp gestasyon ve laktasyon döneminde uygulamaya devam edilen dişi sıçanlarda tazaroten jelin 0,125 mg/kg/gün topikal uygulamasının sıçanlarda doğurganlığı azaltması meydana getirmediği gösterilmiştir. Başka bir çalışmadan elde edilen verilere göre, kontrollü bir farmakokinetik çalışmada sıçanlarda maksimum sistemik ilaç maruziyeti, psöriatik bir hastanın tazaroten %0,1 krem 2 mg/cm ile %35 vücut yüzey alanı tedavisinin 0,6 katı ve akneli bir hastanın tazaroten %0,1 krem 2 mg/cm ile %15 vücut yüzey alanı tedavisinin 2 katı kadardır.