TECAR 240 mg/10 ml IV infüzyon çözeltisi içeren 6 ampül { Tum Ekip } Farmakolojik Özellikler
Tüm-Ekip İlaç A.Ş.
[ 12 September 2017 ]
Tüm-Ekip İlaç A.Ş.
[ 12 September 2017 ]
Farmakoterapötik grup: Obstrüktif solunum yolu hastalıklarında kullanılan diğer sistemik ilaçlar, Ksantinler ATC kodu: R03DA05
TECAR fosfodiesteraz inhibitörüdür. Bronşiyal hava yolunun ve kan damarlarının, özellikle pulmoner damarların düz kaslarını genişletir. Ayrıca merkezi sinir sistemi (özellikle respiratuvar), kalp ve iskelet kasları (diyafram) üzerinde stimulan etki yapar. Terapötik etkisinin sonucunda solunum iyileşirken, kalp atım hızı, kalp debisi ve diürez artar.
Teofılin, reversibl obstrüksiyonlu hastalann solunum yollarında iki farklı etkiye sahiptir: düz kas gevşemesi (yani bronkodilatasyon) ve solunum yolunun uyarana verdiği yanıtın baskılanması (yani bronkodilatör olmayan proflaktik etkiler). Teofılinin etki mekanizmaları kesin olarak bilinmese de hayvanlarda gerçekleştirilen deneyler bronkodilatasyona iki fosfodiesteraz izoziminin (PDE m ve, daha az olarak, PDE IV) inhibisyonunun aracılık ettiğini düşündürürken, bronkodilatör olmayan profılaktik etkiler muhtemelen PDE III inhibisyonu veya adenozin reseptörlerinin antagonizmasmı içermeyen bir veya birden fazla moleküler mekanizma yoluyla gerçekleşmektedir.
Teofılin, diyafram kaslarının kasılma şiddetini artırmaktadır. Bu etki, adenozinin aracılık ettiği bir kanal yoluyla kalsiyum aliminin artmasına bağlı gibi görünmektedir.
Serum konsantrasyonu-etki ilişkisi:
5-20 mikrogram/ml serum teofılin konsantrasyon aralığında bronkodilatasyon oluşmaktadır. Semptomların kontrolünde klinik açıdan önemli iyileşme sağlamak için çoğu çalışmada zirve serum teofılin konsantrasyonlarının 10 mikrogram/ml’den fazla olması gerektiği, ancak hastalığı hafif seyreden hastaların daha düşük dozlardan fayda sağlayabilecekleri saptanmıştır. 20 mikrogram/ml’den fazla serum teofılin konsantrasyonlarında, advers etkilerin hem sıklığı hem de şiddeti artmaktadır. Genel olarak, doruk serum teofılin konsantrasyonunun 10 ila 15 mikrogram/ml arasında tutulması, ilacın potansiyel terapötik faydasının en yüksek seviyede ortaya çıkmasını sağlarken ciddi advers olay riskini en aza indirmektedir.
Prematüre bebeklerde ve kalp yetmezliği, karaciğer fonksiyon bozukluğu, azalmış renal fonksiyonu ve solunum enfeksiyonu olan hastalarda, plazma klerensi azalır.
Emilim:
Terapötik serum seviyeleri 10 ile 20 mikrogram/ml’dir.
Dağılım:
Teofılinin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığı temel alındığında, yaklaşık 0,45 L/kg’dır (0,3 - 0,7 L/kg aralığında). Teofılin sistemik dolaşıma girer girmez, yaklaşık %40’ı plazma proteinine, özellikle albümine bağlanır. Azalmış protein bağlamasına sahip hastalarda, bağlanmamış serum teofılin konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teofılin konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenli bir dozaj ayarlama yöntemi ortaya koymaktadır. Genel olarak, bağlanmamış teofılin konsantrasyonları 6-12 mikrogram/ml aralığında tutulmalıdır.
Biyotransformasvon:
Oral doz uygulamasının ardından, teofılin hiçbir ölçülebilir ilk-geçiş eliminasyonuna uğramaz. Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık % 90’ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyon ve 1,3 dimetilürik aside hidroksilleme yoluyla gerçekleşir. 1-metilksantin ardından ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir teofılin dozunun yaklaşık % 6’sı kafeine N-metile edilir.
Eliminasvon:
Yeni doğanlarda, teofılin dozunun yaklaşık % 50’si değişmeden idrarla atılır. Üç aylık bebeklerde, teofılin dozunun yaklaşık % 10’u, değişmeden idrarla atılır. Kalanı, esas olarak 1,3-dimetilürik asit (%35 - 40), 1-metilürik asit (%20 - 25) ve 3-metilksantin (%15 - 20) olarak idrarla atılır.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Hastalarda teofılin metabolizmasının doza bağımlılığını önceden doğru bir şekilde kestirmek mümkün olmamakla birlikte, çok yüksek ilk klerens oranına sahip hastalarda (yani, ortalama dozun üstünde düşük kararlı durum serum teofılin konsantrasyonları) dozaj değişimine yanıt olarak serum teofılin konsantrasyonunda büyük değişiklikler görülme olasılığı en yüksek düzeydedir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaslılarda:
Teofılinin klerensi sağlıklı yaşlı yetişkinlerde (60 yaş üzeri), sağlıklı genç yetişkinlere kıyasla yaklaşık ortalama % 30 daha düşüktür. Yaşlı hastalarda doz değişiklikleri yapılırken çok dikkat edilmesi ve serum teofılin konsantrasyonlarının sıklıkla izlenmesi gerekmektedir.
Pedivatrik hastalarda:
Yeni doğanlarda teofılinin klerensi çok düşüktür. Teofılin klerensi bir yaşma gelindiğinde en üst seviyeye ulaşmakta, 9 yaşma kadar göreceli olarak sabit kalmakta ve sonrasında, yaklaşık 16 yaşma gelindiğinde yaklaşık % 50 kadar azalarak yetişkin değerlerine gerilemektedir. Pediyatrik hastalarda dozaj seçimine dikkat edilmesi ve serum teofılin konsantrasyonlarının dikkatlice izlenmesi gerekmektedir.
Sigara kullananlar:
Teofılin klerensinin sigara içmeyen deneklere kıyasla, sigara kullanan gençlerde yaklaşık % 50, sigara kullanan yaşlılarda ise yaklaşık % 80 arttığı saptanmıştır. Pasif sigara içiciliğinin de teofılin klerensini % 50’ye kadar artırdığı belirlenmiştir. Sigarayı bırakan hastalarda doz değiştirilirken dikkat edilmeli ve serum teofılin konsantrasyonları sık olarak izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4.). Nikotin sakızı kullanımının teofılin klerensine hiçbir etkisinin olmadığı saptanmıştır.
Diğer:
Kalp yetmezliği, karaciğer fonksiyon bozukluğu, azalmış renal fonksiyonu ve solunum enfeksiyonu olan hastalarda plazma klerensi azalır.
Karsinojenez, mutajenez ve fertilite bozukluğu:
Teofılin Ames salmonella, in vivo ve in vitro hücre genetiği, mikronükleus ve Çin hamsterı över test sistemlerinde çalışılmış ve genotoksik olduğu saptanmamıştır.
14 haftalık bir sürekli yetiştirme (breeding) çalışmasında, çiftleştirilen B6C3F1 fare çiftlerine 120, 270 ve 500 mg/kg oral dozlarında (mg/m2 bazında insan dozunun yaklaşık 1,0 - 3,0 katı) uygulandığında teofılin fertiliteyi bozmuş ve bu durum doğum başına canlı fare yavrusu sayısındaki düşüş, doğurgan çift başına ortalama yavru sayısındaki düşüş ve yüksek dozdaki gestasyon dönemindeki artış ile orta ve yüksek dozlarda canlı dünyaya gelen yavru oranındaki düşüşle de ispat edilmiştir. 13 haftalık toksisite çalışmalarında teofılin F344 sıçanlara ve B6C3F1 farelere 40 - 300 mg/kg’lık oral dozlarda (mg/m2 bazında insan dozunun yaklaşık 2,0 katı) uygulanmıştır. Yüksek dozda, her iki türde de, testiküler ağırlıkta düşüş de dahil, sistemik toksisite görülmüştür.