4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TECENTRIQ'in, tümörde PDL1 ekspresyonu %1 ve üzerinde olan (SP142 Ventana İmmünhistokimya ile), daha önce kemoterapi almamış metastatik veya rezeke edilemeyen üçlü negatif meme kanserli (ÜNMK) hastaların tedavisinde nab-paklitaksel ile kombine olarak kullanımı endikedir. Hastalar önceden adjuvan kemoterapi almışlarsa hastalıksız interval 12 ay ve üzeri olmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

TECENTRIQ, kanser tedavisinde deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Daha önce tedavi almamış ÜNMK hastaları, geçerliliği gösterilmiş bir test ile doğrulanan PD-L1 tümör ekspresyonuna dayanarak tedavi için seçilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen TECENTRIQ dozu, 100 mg/m nab-paklitakseli takiben intravenöz yoldan uygulanan 840 mg'dır. Her 28 günlük siklusta, TECENTRIQ 1. ve 15. günlerde, nab-paklitaksel ise 1., 8. ve 15. günlerde uygulanır.

Tedavi süresi:

Klinik faydanın kaybedilmesine (bkz. Bölüm 5.1) veya yönetilemeyen toksisiteye kadar

hastaların TECENTRIQ ile tedavi edilmeleri önerilmektedir.

Geciken veya atlanan dozlar:

Planlanmış bir TECENTRIQ dozu atlanırsa mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır; planlanan sonraki doza kadar beklenmemelidir. Uygulama planı, dozlar arasında uygun bir aralık korunacak şekilde ayarlanmalıdır.

Tedavi sırasında doz modifikasyonları:

TECENTRIQ için doz azaltımı önerilmez.

Doz gecikmesi veya kesilmesi (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8):

Tablo 1: Belirtilen Advers İlaç Reaksiyonları için doz modifikasyon tavsiyesi

Advers reaksiyon	Şiddet	Tedavi modifikasyonu
Pnömoni	2. derece	TECENTRIQ tedavisine ara verilir. Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir.
	3. veya 4. derece	TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.
Hepatit	2. derece: (ALT veya AST >3-5 x normalin üst sınırı [NÜS] veya kan bilirubin >1,5-3 x NÜS)	TECENTRIQ tedavisine ara verilir. Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir.
	3. veya 4. derece: (ALT veya AST >5 x NÜS veya kan bilirubin >3 x NÜS)	TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.
Kolit	2. veya 3. derece ishal (başlangıca göre ≥4 dışkı/gün veya semptomatik kolit)	TECENTRIQ tedavisine ara verilir. Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir.
	4. derece ishal veya kolit (yaşamı tehdit edici; acil müdahale endike)	TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.

Advers reaksiyon	Şiddet	Tedavi modifikasyonu
Hipotiroidizm veya hipertiroidizm	Semptomatik	TECENTRIQ tedavisine ara verilir. Hipotiroidizm: Semptomlar tiroid replasman tedavisi ile kontrol altına alındığında ve TSH düzeyleri düşmeye başladığında tedaviye devam edilebilir. Hipertiroidizm: Semptomlar anti-tiroidilaçları ile kontrol altına alındığında ve tiroid fonksiyonu iyileşmeye başladığında tedaviye devam edilebilir.
Adrenal yetmezlik	Semptomatik	TECENTRIQ tedavisine ara verilir. Semptomlar 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğünde ve hastanın durumu replasman tedavisinde stabil hale geldiğinde tedaviye devam edilebilir.
Hipofizit	2. veya 3. derece	TECENTRIQ tedavisine ara verilir. Semptomlar 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğünde ve hastanın durumu replasman tedavisinde stabil hale geldiğinde tedaviye devam edilebilir.
	4. derece	TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.
Tip 1 diabetes mellitus	3. veya 4. derece hiperglisemi (açlık glikozu >250 mg/dL veya 13,9 mmol/L)	TECENTRIQ tedavisine ara verilir İnsülin replasman tedavisinde metabolik kontrol elde

Advers reaksiyon	Şiddet	Tedavi modifikasyonu
		edildiğinde tedaviye devam edilebilir.
İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar	1. veya 2. derece	İnfüzyon hızı azaltılır veya kesilir. Olay düzeldikten sonra tedavi sürdürülebilir.
	3. veya 4. derece	TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.
Döküntü / Ciddi cilt advers reaksiyonları	3. derece veya şüpheli Stevens-Johnson sendromu (SJS) veya toksik epidermal nekroliz (TEN)	TECENTRIQ tedavisine ara verilir. Semptomlar 12 hafta içinde Derece 0 veya Derece 1'e iyileştiğinde ve kortikosteroidler günde ≤ 10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir.
	4. derece veya doğrulanmış Stevens- Johnson sendromu (SJS) veya toksik epidermal nekroliz (TEN)	TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.
Miyastenik sendrom/ miyastenia gravis, Guillain-Barré sendromu ve meningoensefalit	Tüm dereceler	TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.
Pankreatit	Serum amilaz veya lipaz düzeylerinde 3. veya 4. derece yükselme (> 2 x NÜS) veya 2. veya 3. derece pankreatit	TECENTRIQ tedavisine ara verilir. Serum amilaz ve lipaz düzeyleri 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde veya pankreatit semptomları düzeldiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğünde TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir.
	4. derece veya herhangi bir derecede nükseden pankreatit	TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.
Miyokardit	2. derece veya üzeri	TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.
Nefrit	2. derece: (kreatinin seviyesi >1,5 ila 3 x	TECENTRIQ tedavisine ara verilir.

Advers reaksiyon	Şiddet	Tedavi modifikasyonu
	başlangıç veya >1,5 ila 3 x NÜS)	Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir.
	3. veya 4. derece: (kreatinin seviyesi >3 x başlangıç veya >3 x NÜS)	TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.
Miyozit	2. veya 3. derece	TECENTRIQ tedavisine ara verilir.
	4. derece veya tekrarlayan 3. derece miyozit	TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.
İmmünite ile ilişkili diğer advers reaksiyonlar	2. veya 3. derece	Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileşene ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürülene kadar TECENTRIQ tedavisine ara verilir.
	4. veya 3. derece nükseden advers olaylar	TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir. (replasman hormonlarıyla kontrol altına alınan endokrinopatiler hariç)

Not: Toksisite dereceleri, Ulusal Kanser Enstitüsü Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri, Versiyon 4.0'a (NCI-CTCAE v.4) uygundur.

TECENTRIQ ile tedavi edilen hastalara ilacın riskleri hakkında bilgi veren Hasta Uyarı Kartları verilmelidir.

Uygulama şekli:

TECENTRIQ intravenöz kullanım içindir. TECENTRIQ infüzyonları intravenöz puşe veya bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

İlk TECENTRIQ dozu 60 dakika uygulanmalıdır. İlk infüzyon iyi tolere edilirse, sonraki tüm infüzyonlar 30 dakikada uygulanabilir.

Tıbbi ürünün uygulanmadan önceden seyreltilmesi ve kullanımına ilişkin talimatlar için Bölüm

6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetik analizine göre hafif veya orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetlikaraciğer bozukluğu olan hastalara ilişkin

veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetik analizine göre hafif veya orta derecede böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalardan elde edilen veriler, bu popülasyon hakkında sonuca varmak için çok sınırlıdır.

Pediyatrik popülasyon:

TECENTRIQ'in 18 yaşından küçük çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Mevcut veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de açıklanmıştır, ancak pozoloji konusunda herhangi bir öneri yapılamaz.

Geriyatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizine göre ≥ 65 yaşındaki hastalarda TECENTRIQ doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Doğu İşbirliği Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu skoru ≥ 2:

ECOG performans durumu skoru ≥ 2 olan hastalar ÜNMK klinik çalışmasına dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

4.3. Kontrendikasyonlar

TECENTRIQ'in etkin maddesi atezolizumaba veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

TECENTRIQ ile tedavi sırasında oluşan immünite ile ilişkili advers reaksiyonların çoğu ilacın kesilmesi ve kortikosteroidlerin ve/veya destekleyici tedavinin başlatılmasıyla geri döndürülebilir olmuştur. Birden fazla vücut sistemini etkileyen immünite ile ilişkili advers reaksiyonlar görülmüştür ve bu reaksiyonlar TECENTRIQ'in son dozundan sonra da oluşabilir.

İmmünite ile ilişkili şüpheli advers reaksiyonlar için etiyolojiyi doğrulamak veya diğer nedenleri dışlamak için yeterli değerlendirme yapılmalıdır. Advers etkilerin şiddetine bağlı olarak, TECENTRIQ tedavisine ara verilir ve kortikosteroid uygulanır. Olay ≤ 1. dereceye iyileştiğinde kortikosteroid kullanımı 1 ay boyunca azaltılarak kesilir. İmmünite ile ilişkili istenmeyen reaksiyonların kortikosteroid kullanımı ile kontrol edilemediği hastalarda, klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı verilere dayanarak, diğer sistemik immunosupresan ajanların kullanımı düşünülebilir.

Herhangi bir ≥ 3. derece toksisite ikinci defa ortaya çıkarsa ve replasman hormonlar ile kontrol edilen endokrinopatiler hariç herhangi bir 4. derece immünite ile ilişkili advers reaksiyon görülürse TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

İmmünite ile ilişkili pnömoni:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda ölümcül vakalar da dahil olmak üzere pnömoni vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar pnömoni belirtileri ve semptomları için izlenmeli ve immün ilişkili pnömonit dışındaki nedenler hariç bırakılmalıdır.

2. derece pnömoni durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg prednizon veya eşdeğeri ile tedavi başlatılmalıdır. Semptomlar ≤1. dereceye iyileşirse

kortikosteroidler ≥1 ayda azaltılmalıdır. Olay 12 hafta içinde ≤1. dereceye iyileşirse ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürülürse TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir. 3. veya 4. derece pnömoni durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

İmmünite ile ilişkili hepatit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda bazıları ölümcül sonuçlara yol açan hepatit vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar hepatit belirtileri ve semptomları için izlenmelidir.

Aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT) ve bilirubin, TECENTRIQ ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak ve klinik değerlendirmeye göre endike olduğu gibi izlenmelidir.

2. derece anormallik (ALT veya AST >3-5 x NÜS veya kan bilirubin >1,5-3 x NÜS) 5-7 günden uzun süre devam ederse TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg prednizon veya eşdeğeri ile tedavi başlatılmalıdır. Olaylar ≤1. dereceye iyileşirse kortikosteroidler ≥1 ayda azaltılmalıdır.

Olay 12 hafta içinde ≤1. dereceye iyileşirse ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürülürse TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir. 3. veya 4. derece olaylarda (ALT veya AST >5 x NÜS veya kan bilirubin >3 x NÜS) TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

İmmünite ile ilişkili kolit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda ishal veya kolit vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar kolit belirtileri ve semptomları için izlenmelidir.

2. veya 3. derece ishal (başlangıca göre ≥4 dışkı/gün artış) veya kolit (semptomatik) durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmelidir. 2. derece ishal veya kolit durumunda semptomlar

>5 gün devam ederse veya nüksederse, günde 1-2 mg/kg prednizon veya eşdeğeri ile tedavi başlatılmalıdır. 3. derece ishal veya kolit durumunda intravenöz kortikosteroidlerle (1-2 mg/kg/gün metilprednizolon veya eşdeğeri) tedavi başlatılmalı ve iyileşme sonrasında oral kortikosteroidlere (günde 1-2 mg/kg prednizon veya eşdeğeri) geçilmelidir. Semptomlar ≤1. dereceye iyileşirse kortikosteroidler ≥1 ayda azaltılmalıdır. Olay 12 hafta içinde ≤1. dereceye iyileşirse ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürülürse TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir. 4. derece (yaşamı tehdit edici; acil müdahale endike) ishal veya kolit durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

İmmünite ile ilişkili endokrinopatiler:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda hipotiroidizm, hipertiroidizm, adrenal yetmezlik, hipofizit ve diyabetik ketoasidoz dahil olmak üzere tip 1 diabetes mellitus vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar endokrinopatilerin klinik belirtileri ve semptomları için izlenmelidir. Tiroid fonksiyonu TECENTRIQ ile tedavi öncesinde ve tedavi sırasında periyodik olarak izlenmelidir. Başlangıçta anormal tiroid fonksiyon testleri olan hastaların uygun şekilde tedavi edilmesi düşünülmelidir.

Anormal tiroid fonksiyonu olan asemptomatik hastalar TECENTRIQ alabilir. Semptomatik

hipotiroidizm durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve tiroid hormonu replasmanı gerektiğinde başlatılmalıdır. İzole hipotiroidizm kortikosteroidler kullanılmadan replasman tedavisi ile yönetilebilir. Semptomatik hipertiroidizm durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve bir anti-tiroid tıbbi ürün gerektiği gibi başlatılmalıdır. Semptomlar kontrol altına alındığında ve tiroid fonksiyonu iyileştiğinde TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir.

Semptomatik adrenal yetmezlik durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve intravenöz kortikosteroid (günde 1-2 mg/kg metilprednizolon veya eşdeğeri) ile tedavi başlatılmalıdır. Semptomlar iyileştiğinde günde 1-2 mg/kg oral prednizon veya eşdeğeri ile tedavi uygulanmalıdır. Semptomlar ≤1. dereceye iyileşirse kortikosteroidler ≥1 ayda azaltılmalıdır. Olay 12 hafta içinde ≤1. dereceye iyileşirse ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürülürse ve hastanın durumu replasman tedavisinde stabilse (gerektiyse) tedaviye devam edilebilir.

2. veya 3. derece hipofizit için TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve intravenöz kortikosteroidler (1 ila 2 mg/kg/gün metilprednizolon veya eşdeğeri) ile tedavi başlatılmalı ve ihtiyaca göre hormon replasman tedavisi başlatılmalıdır. Belirtiler düzeldiğinde 1-2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri ile tedavi uygulanmalıdır. Semptomlar ≤1. dereceye kadar yükselirse, kortikosteroidler ≥ 1 ay boyunca azaltılarak kesilebilir. Olay, 12 hafta içinde ≤1. dereceye yükselir ve kortikosteroidler günde ≤ 10 mg prednizona veya eşdeğerine düşürülürse ve hasta yedek tedavide (eğer gerekliyse) stabil kalırsa, tedaviye devam edilebilir. 4. derece hipofizit için TECENTRIQ tedavisine ara verilmelidir.

Tip 1 diabetes mellitus için insülin tedavisi başlatılmalıdır. ≥3. derece hiperglisemi (açlık glikozu >250 mg/dL veya 13,9 mmol/L) durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmelidir. İnsülin replasman tedavisinde metabolik kontrol elde edilirse TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir.

İmmünite ile ilişkili meningoensefalit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda meningoensefalit gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar menenjit veya ensefalitin klinik belirtileri ve semptomları için izlenmelidir.

Herhangi bir derece menenjit veya ensefalit durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır. İntravenöz kortikosteroidler (günde 1-2 mg/kg metilprednizolon veya eşdeğeri) ile tedavi başlatılmalı ve hastanın durumu iyileştiğinde 1-2 mg/kg oral prednizon veya eşdeğerine geçilmelidir.

İmmünite ile ilişkili nöropatiler:

TECENTRIQ tedavisi gören hastalarda yaşamı tehdit edici olabilen miyastenik sendrom/miyastenia gravis veya Guillain-Barré sendromu gözlenmiştir. Hastalar motor ve duyusal nöropati semptomları için izlenmelidir.

Herhangi bir derece miyastenik sendrom/miyastenia gravis veya Guillain-Barré sendromu durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır. Günde 1-2 mg/kg dozda oral prednizon veya eşdeğeriyle sistemik kortikosteroidlerin başlatılması düşünülmelidir.

İmmünite ile ilişkili pankreatit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda serum amilaz ve lipaz düzeylerinde artışlar dahil olmak üzere pankreatit gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar akut pankreatiti

düşündüren belirtiler ve semptomlar için yakından izlenmelidir.

Serum amilaz veya lipaz düzeylerinde ≥3. derece artış (>2 x NÜS) veya 2. veya 3. derece pankreatit durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve intravenöz kortikosteroidler (günde 1-2 mg/kg metilprednizolon veya eşdeğeri) ile tedavi başlatılmalıdır. Semptomlar iyileştiğinde günde 1-2 mg/kg oral prednizon veya eşdeğeri ile tedavi uygulanmalıdır. Serum amilaz ve lipaz düzeyleri 12 hafta içinde ≤1. dereceye iyileştiğinde veya pankreatit semptomları düzeldiğinde ve kortikosteroidler günde ≤10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğünde TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir. 4. derece veya herhangi bir derecede nükseden pankreatit durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

İmmünite ile ilişkili miyokardit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda ölümcül vakalar da dahil olmak üzere miyokardit gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar miyokarditi düşündüren belirtiler ve semptomlar için yakından izlenmelidir. Miyokardit ayrıca miyozitin klinik bir belirtisi olabilir ve buna uygun olarak tedavi edilmelidir.

Kardiyak veya kardiyopulmoner semptomları olan hastalar, uygun önlemlerin erken evrede başlatılabilmesi için potansiyel miyokardit açısından değerlendirilmelidir. Miyokardit şüphesi varsa, TECENTRIQ tedavisine ara verilmeli, günde 1 ila 2 mg/kg vücut ağırlığı/gün prednizon veya eşdeğeriyle sistemik kortikosteroidler başlanmalı ve güncel klinik kılavuzlara göre tanısal çalışmayla birlikte derhal kardiyoloji konsültasyonu yapılmalıdır. Miyokardit tanısı konulduğunda, derece ≥ 2 miyokardit için atezolizumab tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

İmmünite ile ilişkili nefrit:

TECENTRIQ ile yapılan klinik çalışmalarda nefrit gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar böbrek fonksiyonundaki değişiklikler açısından izlenmelidir.

2. derece nefrit durumunda TECENTRIQ tedavisine ara verilmeli ve günde 1 ila 2 mg/kg vücut ağırlığı/gün prednizon veya eşdeğeriyle sistemik kortikosteroidler başlanmalıdır. Olay 12 hafta içinde derece ≤ 1'e yükselirse ve kortikosteroidler günde ≤ 10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürülürse atezolizumab ile tedaviye devam edilebilir. 3. veya 4. derece nefrit için TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

İmmünite ile ilişkili miyozit:

Atezolizumab ile ölümcül vakalar dahil miyozit vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar miyozit belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. Olası miyoziti olan hastalar miyokardit belirtileri açısından izlenmelidir.

Bir hastada miyozit belirti ve semptomları gelişirse, yakından takip edilmeli ve hasta zaman kaybetmeden değerlendirme ve tedavi için bir uzmana yönlendirilmelidir. 2. veya 3. derece miyozit durumunda TECENTRIQ tedavisine ara verilmeli ve kortikosteroid tedavisi (1-2 mg/kg vücut ağırlığı/gün prednizon veya eşdeğeri) başlatılmalıdır. Semptomlar derece ≤ 1'e yükselirse, klinik olarak belirtildiği gibi kortikosteroidler azaltılmalıdır. Olay 12 hafta içinde derece ≤ 1'e yükselirse ve kortikosteroidler günde ≤ 10 mg oral prednizon veya eşdeğerine düşürülürse TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir. 4. veya 3. derece tekrarlayan miyozit durumunda veya başlangıçtan sonraki 12 hafta içinde kortikosteroid dozu günde ≤ 10 mg prednizon eşdeğerine düşürülemediğinde TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak kesilmelidir.

İmmünite ile ilişkili şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar:

TECENTRIQ ile tedavi edilen hastalarda Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) vakaları dahil olmak üzere immünite ile ilişkili şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir. Hastalar, şüpheli şiddetli cilt reaksiyonlar açısından izlenmeli ve diğer sebepler dışlanmalıdır. Şüpheli SCAR'lar varlığında hastalar ileri tanı ve tedavi için bir uzmana yönlendirilmelidir.

Advers reaksiyonun derecesine bağlı olarak, 3. derece cilt reaksiyonu durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg prednizon veya eşdeğeri ile sistemik kortikosteroidler başlanmalıdır. Olay 12 hafta içinde derece ≤ 1'e iyileşir ve kortikosteroidler günde ≤ 10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürülürse TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir. 4. derece cilt reaksiyonları için TECENTRIQ tedavisi kalıcı olarak bırakılmalı ve kortikosteroidler uygulanmalıdır.

SJS veya TEN şüphesi olan hastalarda TECENTRIQ tedavisine ara verilmelidir. Doğrulanmış SJS veya TEN durumunda TECENTRIQ tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

Daha önce diğer immün sistemi uyarıcı antikanser ajanlarla tedavi sırasında ciddi veya yaşamı tehdit eden bir kutanöz advers reaksiyon deneyimleyen bir hastada TECENTRIQ kullanımı düşünülürken dikkatli olunmalıdır.

İmmünite ile ilişkili diğer advers reaksiyonlar:

TECENTRIQ'in etki mekanizması göz önüne alındığında, enfektif olmayan sistit dahil olmak üzere bağışıklıkla ilgili diğer potansiyel advers reaksiyonlar meydana gelebilir.

Diğer nedenleri dışlamak için bağışıklıkla ilgili tüm şüpheli advers reaksiyonlar değerlendirilmelidir. Hastalar, bağışıklıkla ilgili advers reaksiyonların belirti ve semptomları açısından izlenmeli ve reaksiyonun ciddiyetine bağlı olarak, klinik olarak belirtildiği gibi tedavi değişiklikleri ve kortikosteroidlerle gözetim altında tutulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.8).

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda infüzyon ile ilgili reaksiyonlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

1. veya 2. derece infüzyon ile ilişkili reaksiyon görüldüğünde infüzyon hızı düşürülmeli veya tedaviye ara verilmelidir. 3. veya 4. derece infüzyon ile ilgili reaksiyon görüldüğünde TECENTRIQ tedavisi tamamen sonlandırılmalıdır. 1. veya 2. derece infüzyon ile ilişkili reaksiyon görülen hastalar yakından izlenerek TECENTRIQ almaya devam edebilir; bu hastalarda antipiretik ve antihistaminiklerle premedikasyon değerlendirilebilir.

Hastalık spesifik önlemler:

Metastatik ÜNMK'de TECENTRIQ'in nab-paklitaksel ile kombinasyon halinde kullanımı

TECENTRIQ ve nab-paklitaksel ile tedavi sırasında ortaya çıkan nötropeni ve periferik nöropatiler, nab-paklitakselin kesilmesiyle geri dönüşümlü olabilir. Doktorlar, bu ilacın özel önlemleri ve kontrendikasyonları için nab-paklitaksel Kısa Ürün Bilgisine (KÜB) başvurmalıdır.

Klinik çalışmalardan dışlanan hastalar:

Otoimmün hastalık geçmişi, pnömoni geçmişi, aktif beyin metastazı, HIV, hepatit B veya hepatit C enfeksiyonu, önemli kardiyovasküler hastalık ve yetersiz hematolojik ve uç organ işlevi olan hastalar TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalara alınmamıştır. Kayıttan önceki 28 gün içinde canlı, atenüe aşı uygulanan hastalar; 4 hafta içinde sistemik immün sistemi uyarıcı ajan alan hastalar veya çalışmaya girişten 2 hafta önce sistemik immunosupresif tıbbi ürün kullanan hastalar; çalışma tedavisinin başlamasından önceki 2 hafta içinde terapötik oral veya intravenöz antibiyotik kullanan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır.

Hasta Uyarı Kartı:

TECENTRIQ reçete eden hekimin hasta ile TECENTRIQ tedavisinin risklerini konuşması gerekmektedir. TECENTRIQ ile tedavi edilen hastalara ilacın riskleri hakkında bilgi veren Hasta Uyarı Kartları verilmeli ve kartı her zaman yanlarında taşımaları söylenmelidir.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

TECENTRIQ ile herhangi bir resmi farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. TECENTRIQ dolaşımdan katabolizma ile temizlendiği için metabolik ilaç-ilaç etkileşimleri beklenmemektedir.

TECENTRIQ ile tedaviye başlamadan önce, TECENTRIQ'in farmakodinamik aktivitesine ve etkililiğine yapabilecekleri potansiyel etkiler nedeniyle sistemik kortikosteroidlerin veya immunosupresanların kullanılmasından kaçınılmalıdır. Bununla birlikte, sistemik kortikosteroidler veya diğer immunosupresif maddeler, TECENTRIQ tedavisine başladıktan sonra immünite ile ilişkili advers reaksiyonların tedavisinde kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

TECENTRIQ ile herhangi bir farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

TECENTRIQ ile pediyatrik popülasyonda herhangi bir farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

:

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar TECENTRIQ ile tedavi sırasında ve tedaviden 5 ay sonraya kadar etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi:

Atezolizumabın fetüs üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Atezolizumab ile gelişimsel çalışmalar ve üreme çalışmaları yapılmamıştır. Hayvan çalışmalarıyla, PD-L1/PD-1 yolak inhibisyonunun fare veya sıçan gebelik modellerinde immünite ile ilişkili, fetüs ölümüyle sonuçlanan fetüs gelişiminin reddine sebep olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara

yönelik potansiyel risk bilinmemektedir ancak hayvan çalışmalarından alınan sonuçlar, etki mekanizmasına bağlı olarak, gebelik döneminde atezolizumab uygulamasının artmış düşük ve ölü doğum oranları dahil olmak üzere fötal zarara sebep olabileceğini göstermektedir.

Atezolizumab bir insan G1 immünoglobülinidir (IgG1) ve IgG1'in plasenta bariyerini aştığı bilinmektedir. Bu nedenle, atezolizumabın anneden gelişmekte olan fetüse geçme potansiyeli bulunmaktadır.

Gebe kadınların klinik durumu atezolizumab ile tedavi gerektirmedikçe gebelik sırasında TECENTRIQ kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Atezolizumabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Atezolizumab bir monoklonal antikordur ve ilk gelen sütte bulunması ve daha sonra da az miktarda sütte bulunması beklenmektedir. Yeni doğanlar ve infantlar üzerindeki risk dışlanamaz. Emzirmenin çocuk için faydaları ve tedavinin anne için faydaları dikkate alınarak emzirmenin kesilmesi veya TECENTRIQ tedavisinin kesilmesi kararlaştırılmalıdır.

Üreme yeteneği/fertilite:

Atezolizumabın fertilite üzerindeki olası etkilerine ilişkin veri bulunmamaktadır. Atezolizumabın doğurganlık üzerindeki etkisini değerlendirme amaçlı reprodüktif ve gelişimsel toksisite çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, 26 haftalık tekrarlanan doz toksisitesi çalışmasına dayalı olarak, atezolizumabın, önerilen dozu alan hastalarda eğri altı alanı (EAA)'nın yaklaşık 6 katı tahmini bir EAA'da adet döngüleri üzerinde bir etkiye sahip olduğu ve bu etkinin geri dönüşümlü olduğu görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Erkek üreme organları üzerinde etki görülmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TECENTRIQ'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde düşük düzeyde etkisi vardır. Yorgunluk hisseden hastalara semptomlar hafifleyene kadar araç ve makine kullanmamaları tavsiyesinde bulunulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

TECENTRIQ monoterapisinin güvenliliği, birden fazla tümör tipinde 4349 hastadan toplanan verilere dayanmaktadır. En yaygın advers reaksiyonlar, (>%10) yorgunluk (%30,1), iştah azalması (%21,3), bulantı (%20), döküntü (%19,3), ateş (%19,0), öksürük (%18,6), ishal (%18),

dispne (%17,2), artralji (%16,7), asteni (%13,2), kaşıntı (%13,2), sırt ağrısı (%12,8), kusma (%12,5), idrar yolu enfeksiyonu (%11,5) ve baş ağrısı (%10,3) olmuştur. TECENTRIQ monoterapi çalışmalarının tanımı için, TECENTRIQ 1200 mg/20 mL infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre'nin Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde verilen TECENTRIQ'in güvenliliği, birden fazla tümör tipinde 4535 hastada değerlendirilmiştir. En yaygın advers reaksiyonlar (≥ %20) anemi (%36,8), nötropeni (%36,6), bulantı (%35,5), yorgunluk (%33,1), alopesi (%28,1), döküntü

(%27,8), ishal (27,6), trombositopeni (%27,1), kabızlık (%25,8), iştah azalması (%24,7) ve periferik nöropati (%24,4)dir.

Ciddi advers reaksiyonlarla ilgili daha fazla bilgi için bkz. Bölüm 4.4.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers İlaç Reaksiyonları (ADR), TECENTRIQ monoterapisi ve kombinasyon terapisi için Tablo 2'de MedDRA sistem organ sınıfına (SOC) ve sıklık kategorilerine göre aşağıda listelenmiştir.

Aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılmıştır:

Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre verilmektedir.

Tablo 2: TECENTRIQ ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen advers reaksiyonların özeti

	TECENTRIQ monoterapisi	TECENTRIQ kombinasyon tedavisi
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın	İdrar yolları enfeksiyonu	Akciğer enfeksiyonu
Yaygın		Sepsis
Kan ve lenf listemi hastalıkları
Çok yaygın		Anemi, trombositopeni, nötropeni, lökopeni
Yaygın	Trombositopeni	Lenfopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın	İnfüzyonla ilişkili reaksiyon	İnfüzyonla ilişkili reaksiyon
Endokrin hastalıklar
Çok yaygın		Hipotiroidizm
Yaygın	Hipotiroidizm, hipertiroidizm	Hipertiroidizm
Yaygın olmayan	Diabetes mellitus, adrenal yetmezlik
Seyrek	Hipofizit
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın	İştah kaybı	İştah kaybı
Yaygın	Hipokalemi, hiponatremi, hiperglisemi	Hipokalemi, hiponatremi, hipomagnezemi
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın	Baş ağrısı	Periferal nöropati, başağrısı
Yaygın		Bayılma, baş dönmesi
Yaygın olmayan	Guillain-Barré sendromu, meningoensefalit
Seyrek	Miyastenik sendrom
Göz hastalıkları
Seyrek	Üveit
Kardiyak hastalıklar
Seyrek	Miyokardit
Vasküler hastalıklar
Çok yaygın		Hipertansiyon

Yaygın	Hipotansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Çok yaygın	Dispne, öksürük	Dispne, öksürük, nazofarenjit
Yaygın	Pnömoni, hipoksi, nazofarenjit	Disfoni
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın	Mide bulantısı, kusma, ishal	Mide bulantısı, kusma, ishal, kabızlık
Yaygın	Kolit, karın ağrısı, disfaji, ağız ve yutak ağrısı	Stomatit, disguzi
Yaygın olmayan	Pankreatit
Hepatobiliyer hastalıkları
Yaygın	AST artışı, ALT artışı, hepatit	AST artışı, ALT artışı
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın	Döküntü, prürit	Döküntü, prürit, alopesi
Yaygın	Kuru cilt
Yaygın olmayan	Ciddi cilt advers reaksiyonları, sedef hastalığı	Ciddi cilt advers reaksiyonları, sedef hastalığı
Seyrek	Pemfigoid	Pemfigoid
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın	Artralji, sırt ağrısı	Artralji, kas-iskelet ağrısı, sırt ağrısı
Yaygın	Kas-iskelet ağrısı
Yaygın olmayan	Miyozit
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın	Kan kreatininin artması	Proteinüri, kan kreatininin artması
Yaygın olmayan	Nefrit
Bilinmiyor	Bulaşıcı olmayan sistit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın	Ateş, yorgunluk, asteni	Ateş, yorgunluk, asteni, periferik ödem
Yaygın	Grip benzeri hastalık, titreme
Araştırmalar
Yaygın		Kan alkalin fosfataz artışı

anormal, tri-iyodotironin serbest azalmış, tri-iyodotironin serbest artmış, sessiz tiroidit, kronik tiroidit raporlarını içerir.

Hipoksi, oksijen satürasyonunda azalma, pOazalması raporlarını içerir.

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması:

Aşağıdaki veriler, klinik açıdan anlamlı advers reaksiyonlarla ilgili olarak TECENTRIQ monoterapisine maruziyeti yansıtır (bkz. Bölüm 5.1). Kombinasyon tedavisi olarak verildiğinde TECENTRIQ için seçilen advers reaksiyonlarla ilgili ayrıntılar, yalnızca

TECENTRIQ monoterapisine kıyasla klinik açıdan anlamlı farklılıkların bildirilmesi durumunda sunulmaktadır. Bu advers reaksiyonlar için yönetim kılavuzları Bölüm 4.2 ve 4.4'te tanımlanmıştır.

İmmünite ile ilişkili pnömoni:

Pnömoni, TECENTRIQ monoterapisi gören hastaların %3'ünde (130/4.349) meydana gelmiştir. 130 hasta içinde iki ölümcül olay olmuştur. Başlangıca kadar geçen medyan süre 4 ay (aralık: 3 gün a€“ 29,8 ay) olmuştur. Medyan süre 1,6 ay (aralık: 1 gün a€“ 27,8+ ay; "+" sansürlenmiş bir değeri gösterir) olmuştur. Pnömoni, 29 hastada (%0,7) TECENTRİQ'in bırakılmasına yol açmıştır. Kortikosteroid kullanımı gerektiren pnömoni, TECENTRIQ monoterapisi gören hastaların %1,7'sinde (76/4.349) meydana gelmiştir.

İmmünite ile ilişkili hepatit:

Hepatit, TECENTRIQ monoterapisi gören hastaların %1,7'sinde (75/4.349) meydana gelmiştir. 75 hasta içinde iki ölümcül olay olmuştur. Başlangıca kadar geçen medyan süre 1,6 ay (aralık: 7 gün a€“ 18,8 ay) olmuştur. Medyan süre 2,1 ay (aralık: 1 gün a€“ 22+ ay; "+" sansürlenmiş bir değeri gösterir) olmuştur. Hepatit, 13 hastada (%0,3) atezolizumabın bırakılmasına yol açmıştır. Kortikosteroid kullanımı gerektiren hepatit, TECENTRIQ monoterapisi gören hastaların %0,5'inde (22/4.349) meydana gelmiştir.

İmmünite ile ilişkili kolit:

Kolit, TECENTRIQ monoterapisi gören hastaların %1,1'inde (50/4.349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 5,1 ay (aralık: 15 gün a€“ 17,2 ay) olmuştur. Medyan süre 1,2 ay (aralık: 1 gün a€“ 35,9+ ay; "+" sansürlenmiş bir değeri gösterir) olmuştur. Kolit, 17 hastada (%0,4) atezolizumabın bırakılmasına yol açmıştır. Kortikosteroid kullanımı gerektiren kolit TECENTRIQ monoterapisi gören hastaların %0,6'sında (24/4.349) meydana gelmiştir.

İmmünite ile ilişkili endokrinopatiler:

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm, TECENTRIQ monoterapisi gören hastaların % 7,6'sında (331/4.349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 4,3 ay (aralık: 1 gün a€“ 34,5 ay) olmuştur.

Hipertiroidizm, TECENTRIQ monoterapisi gören hastaların %2,1'inde (93/4.349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 2,6 ay (aralık: 1 gün a€“ 24,3 ay) olmuştur.

Adrenal yetmezlik

Adrenal yetmezlik, TECENTRIQ monoterapisi gören hastaların %0,5'inde (21/4.349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 6,1 ay (aralık: 2 gün a€“ 21,4 ay) olmuştur. Adrenal yetmezlik nedeniyle 5 (%0,1) hastada TECENTRİQ kullanımı bırakılmıştır. Kortikosteroid kullanımı gerektiren adrenal yetmezlik TECENTRIQ monoterapisi gören hastaların %0,4'ünde (17/4.349) meydana gelmiştir.

Hipofizit

Hipofizit, TECENTRIQ monoterapisi gören hastaların %0,1'inden azında (4/4.349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 6,1 ay (aralık: 23 gün - 13,7 ay'dır) olmuştur. Üç hastada (<%0,1) kortikosteroid kullanımı gerekmiştir ve 1 (<%0,1) hastada TECENTRIQ tedavisi durdurulmuştur.

Hipofizit, TECENTRIQ ile kombinasyon halinde nab-paklitaksel ve karboplatin tedavisi gören hastaların %0,4'ünde (2/473) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 5,2 ay (aralık: 5,1 - 5,3 ay) olmuştur. Her iki hastada da kortikosteroid kullanımı gerekmiştir.

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus, TECENTRIQ monoterapisi gören hastaların % 0,5'inde (20/4.349) meydana gelmiştir. Medyan süre 5,5 ay (aralık: 4 gün a€“ 29 ay) olmuştur. Diabetes mellitus, <%0,1 (3/4.349) hastada TECENTRIQ'in bırakılmasına yol açmıştır.

İmmünite ile ilişkili meningoensefalit:

Menenjit, TECENTRIQ monoterapisi gören hastaların %0,4'ünde (18/4.349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen süre 16 gün (aralık: 1 gün a€“ 12,5 ay) olmuştur. Medyan süre 22 gün (aralık: 6 gün ila 14,5+ ay; +, sansürlenmiş bir değeri gösterir) olmuştur.

Kortikosteroid kullanımını gerektiren menenjit TECENTRIQ tedavisi gören hastaların %0,2'sinde (10/4.349) meydana gelmiştir ve 8 (%0,2) hastada TECENTRIQ'in bırakılmasına yol açmıştır.

İmmünite ile ilişkili nöropatiler:

Guillain-Barré sendromu ve demiyalizan polinöropati, TECENTRIQ monoterapisi gören hastaların %0,1'inde (6/4.349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 4,1 ay (aralık: 17 gün a€“ 8,1 ay) olmuştur. Medyan süre 8 ay (aralık: 19 gün a€“ 24,5 ay+, "+" sansürlenmiş bir değeri gösterir). Bir (<%0,1) hasta, Guillain-Barré sendromu nedeniyle TECENTRIQ kullanımını bırakmıştır. Kortikosteroid kullanımı gerektiren Guillain-Barré sendromu TECENTRIQ tedavisi gören hastaların %0,1'inden azında (3/4.349) meydana gelmiştir.

Miyastenik sendrom:

Miyestenia gravis, TECENTRIQ monoterapisi gören hastaların <%0,1'inde (1/4.349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen süre 1,2 aydır.

İmmünite ile ilişkili pankreatit:

Yüksek amilaz ve yüksek lipaz dahil olmak üzere pankreatit, TECENTRIQ monoterapisi gören hastaların %0,7'sinde (32/4.349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 5,5 ay (aralık: 1 gün a€“ 24,8 ay) olmuştur. Medyan süre 24 gün (aralık: 3+ gün a€“ 22,4+ ay; "+" sansürlenmiş bir değeri gösterir) olmuştur. Pankreatit, 3 hastada (<%0,1) TECENTRIQ'in bırakılmasına yol açmıştır. Kortikosteroid kullanımı gerektiren pankreatit olguları TECENTRIQ monoterapisi gören hastaların %0,1'inde (5/4.349) meydana gelmiştir.

İmmünite ile ilişkili miyokardit:

Miyokardit, TECENTRIQ monoterapisi gören hastaların <%0,1'inde (3/4.349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 2,1 ay (aralık: 1,5 ay a€“ 4,9 ay) olmuştur. Medyan süre 14 gün (aralık: 14 gün a€“ 2,8 ay) olmuştur. İki hastada (<%0,1) kortikosteroid kullanımı gerekmiştir ve 2 (<%0,1) hastada TECENTRIQ tedavisi durdurulmuştur.

İmmünite ile ilişkili nefrit:

Nefrit, TECENTRIQ tedavisi gören hastaların %0,2'sinde(10/4.349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 5 ay (aralık: 2 gün a€“ 17,5 ay) olmuştur. Nefrit 5 hastada (%0,1) TECENTRIQ'in bırakılmasına neden olmuştur. Dört hastada (<%0,1) kortikosteroid kullanımına gerek duyulmuştur.

İmmünite ile ilişkili miyozit:

Miyozit, TECENTRIQ monoterapisi gören hastaların %0,5'inde (20/4.349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 3,3 aydır (aralık: 12 gün - 11 ay). Medyan süre 5,7 ay (aralık: 2 gün - 36,9 +ay; + sansürlenmiş bir değeri gösterir). Miyozit 2 hastada (<%0,1) TECENTRIQ'in bırakılmasına neden olmuştur. 7 hastada (%0,2) kortikosteroid kullanımına gerek duyulmuştur.

İmmünite ile ilişkili şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar:

TECENTRIQ monoterapisi gören hastaların %0,6'sında (28/4.349) şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar meydana gelmiştir. 28 hastadan birinde ölümcül olay meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 5,2 aydır (aralık: 4 gün - 15,5 ay). Medyan süre 2,4 ay (aralık: 1 gün - 37,5 +ay; + sansürlenmiş bir değeri gösterir). Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar 3 hastada (< %0,1) TECENTRIQ tedavisinin bırakılmasına neden olmuştur. %0,2 hastada (9/4.349) kortikosteroid kullanımına gerek duyulmuştur.

İmmünojenite:

Çoklu faz II ve III çalışmalarında, hastaların %13,1 ile %54,1'i tedaviyleortaya çıkananti-ilaç antikorları (ADA) geliştirmiştir. Tedavi sonucu oluşmuş anti-ilaç antikoru (ADA) gelişen hastaların başlangıçta genel olarak sağlık durumu ve hastalık karakteristikleri açısından daha zayıf olduğu görülmüştür. Başlangıçtaki bu sağlık ve hastalık karakteristiklerindeki dengesizlikler, farmakokinetik, etkililik ve güvenlilik analizlerinin yorumlanmasında karışıklık yaratabilmektedir. Anti-ilaç antikorlarının (ADA) etkililiğe etkisini araştırmak için başlangıçtaki sağlık ve hastalık karakteristiklerindeki dengesizlikleri ayarlayan keşif analizleri yapılmıştır. Bu analizlerde ADA geliştiren hastaların, ADA geliştirmeyen hastalara kıyasla etkililik faydasında azalma olasılığı gözardı edilmemiştir. Anti-ilaç antikorlarının başlangıca kadar geçen medyan süresi 3 ila 5 hafta olmuştur.

TECENTRIQ monoterapisi (N=3.460) ve kombinasyon tedavisi (N=2.285) gören hastalardan elde edilen hasta havuzu verilerinden, ADA-pozitif popülasyonuna karşı ADA-negatif popülasyonundan elde edilen advers olayların sıklığı sırasıyla: Monoterapi için; 3. ve 4. derece yan etkiler %42,6'ya karşı %39,4, ciddi yan etkiler %39,6'ya karşı %33,3, tedavinin kesilmesine neden olan yan etkiler %8,5'e karşı %7,8 iken; Kombinasyon tedavisi için 3. ve 4. derece yan etkiler, %63,9'a karşı %60,9, ciddi yan etkiler %43,9'a karşı 35,6, tedavinin kesilmesine neden olan yan etkiler % 22,8'e karşı %18,4 olmuştur. Ancak mevcut verilerden

yola çıkarak olası ilaç advers reaksiyonlarının yolağı hakkında kesin sonuçlara varılamamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

TECENTRIQ'in çocuklar ve adölesanlardaki güvenliliği bilinmemektedir. 69 pediyatrik hastada (<18 yaş) yapılan bir klinik çalışmada yeni bir güvenlilik sinyali oluşmamıştır ve güvenlilik profili erişkinlerinki ile karşılaştırılabilirdir.

Geriyatrik popülasyon

TECENTRIQ monoterapisi gören 65 yaş ve üzerindeki hastalar ile daha genç hastalar arasında genel olarak bir güvenlilik farklılığı gözlemlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Atezolizumab doz aşımına ilişkin bilgi mevcut değildir.

Doz aşımı durumunda, hastalar advers reaksiyon belirtileri veya semptomları bakımından yakından izlenmeli ve uygun semptomatik tedavi başlatılmalıdır.