TECFIDERA 120 mg enterik sert kapsül (14 kapsül) Farmakolojik Özellikler

Gen İlaç Ve Sağlık Ürünleri San. Ve Tic. Ltd. Sti.

[ 14 February  2017 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Diğer immünosüspresanlar ATC kodu: L04AX07

    Etki mekanizması

    Multipl sklerozda, dimetil fumarat tarafından sergilenen terapötik etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Klinik öncesi çalışmalar, dimetil fumaratın farmakodinamik yanıtlarının esas olarak Nükleer faktör (eritroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) transkripsiyon yolağının aktivasyonu aracılığıyla gerçekleştiğini göstermektedir. Dimetil fumaratın, hastalarda Nrf2-bağımlı antioksidan genlerini regüle ettiği gösterilmiştir (örn. NAD(P)H dehidrojenaz, kinon 1; [NQO1]).

    Farmakodinamik etkiler

    İmmün sistem üzerine etkiler

    Klinik öncesi ve klinik çalışmalarda, dimetil fumarat anti-inflamatuar ve immünomodülatör özellikler göstermiştir. Dimetil fumarat ve dimetil fumaratın primer metaboliti monometil fumarat, klinik öncesi modellerde inflamatuvar uyaranlara yanıt olarak immün hücre aktivasyonunu ve sonrasında meydana gelen pro-inflamatuvar sitokinlerin salınımını azaltmıştır. Psöriyazisi olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, dimetil fumarat pro- inflamatuvar sitokin profillerinin (T1, T17) down-regülasyonu ile lenfosit fenotiplerini etkilemiş ve anti-inflamatuvar üretimine (T2) eğilim göstermiştir. Dimetil fumarat, multiple inflamatuvar ve nöroinflamatuvar hasar modelinde terapötik aktivite göstermiştir. MS hastalarda faz 3 çalışmalarda, (DEFINE, CONFIRM ve ENDORSE), TECFIDERA ile tedavi, ortalama lenfosit sayımlarından sonra ortalama bir plato göstermiştir; bu, ilk yıl boyunca başlangıç değerlerinin yaklaşık %30'u kadar azalmış ve ardından bir plato izlemiştir. Bu çalışmalarda, lenfosit sayıları normalin alt sınırının (LLN, 910 hücre/mm3) altındayken TECFİDERA tedavisini bırakan hastalar, lenfosit sayılarının LLN'ye geri kazanılması için izlenmiştir.

    Şekil 1, uzamış şiddetli lenfopeni olmaksızın Kaplan-Meier yöntemine dayalı olarak LLN'ye ulaştığı tahmin edilen hastaların oranını göstermektedir. İyileşme başlangıç çizgisi (RBL), TECFİDERA'nın kesilmesinden önceki tedavideki son ALC olarak tanımlandı. RBL'de hafif, orta veya şiddetli lenfopenisi olan 12. Hafta ve 24. Haftada LLN'ye (ALC ≥ 0.9 x 10//L) iyileşen hastaların tahmini oranı, %95 noktasal güven aralıklarıyla Tablo 1, Tablo 2 ve Tablo 3'te sunulmaktadır. Hayatta kalma fonksiyonunun Kaplan-Meier tahmin edicisinin standart hatası Greenwood formülü kullanılarak hesaplanır.

    Şekil 1: Kaplan-Meier Metodu; İyileşme Başlangıç Noktasından (RBL) ≥ 910 hücre/mm 3 LLN'ye İyileşen Hastaların Oranı

    Tablo 1: Kaplan-Meier Yöntemi; Uzamış şiddetli lenfopenisi olan hastalar hariç, LLN'ye ulaştığı tahmin edilen hastaların oranı, iyileşme başlangıcında (RBL) hafif lenfopeni

    Risk altındaki hafif lenfopenisi

    olan hasta sayısı

    Taban Çizgisi

    N=86

    Hafta 12

    N=12

    Hafta 24

    N=4

    LLN'ye ulaşan oran (%95 GA)

    0.81

    (0.71, 0.89)

    0.90

    (0.81, 0.96)

    Tablo 2: Kaplan-Meier Yöntemi; Uzamış şiddetli lenfopenisi olan hastalar hariç, LLN'ye ulaştığı tahmin edilen hastaların oranı, iyileşme başlangıcında (RBL) orta derecede lenfopeni

    Risk altındaki orta derecede

    lenfopenisi olan hasta sayısı

    Taban Çizgisi

    N=124

    Hafta 12

    N=33

    Hafta 24

    N=17

    LLN'ye ulaşan oran (%95 GA)

    0.57

    (0.46, 0.67)

    0.70

    (0.60, 0.80)

    Tablo 3: Kaplan-Meier Yöntemi; Uzamış şiddetli lenfopenisi olan hastalar hariç, LLN'ye ulaştığı tahmin edilen hastaların oranı, iyileşme başlangıcında (RBL) şiddetli lenfopeni

    Risk altındaki ciddi derecede

    lenfopenisi olan hasta sayısı

    Taban Çizgisi

    N=18

    Hafta 12

    N=6

    Hafta 24

    N=4

    LLN'ye ulaşan oran (%95 GA)

    0.43

    (0.20, 0.75)

    0.62

    (0.35, 0.88)

    Klinik etkililik ve güvenlilik

    Relapsing-remitting multipl sklerozlu (RRMS) hastalar ile iki adet, 2 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalar [1234 hasta ile DEFINE ve 1417 hasta ile CONFIRM] yapılmıştır. MS'in ilerleyici formları olan hastalar bu çalışmalara dahil edilmemiştir. Etkililik (bkz. aşağıdaki tablo) ve güvenlilik, randomizasyondan önceki bir yıllık süreçte en az 1 nüks yaşayan hastalarda veya randomizasyondan önce altı haftada en az bir gadolinyum-tutan (Gd+) lezyon geliştirerek bir beyin Manyetik Rezonans Görüntülemesi (MRG) yapılan hastaları kapsayan 0'dan 5'e değişen Genişletilmiş Engellilik Durum Ölçeği (EDSS) skorlu hastalarda kanıtlanmıştır. CONFIRM, glatiramer asetatın referans karşılaştırıcısı olarak değerlendirici bir kör (örn. tedavi çalışmasının sonuçlarını değerlendiren çalışma hekimi/araştırmacı körleştirilmiştir) içermiştir.

    DEFINE'da, hastalar aşağıdaki medyan başlangıç özelliklerine sahipti: yaş 39, hastalık süresi

    7.0 yıl, EDSS puanı 2.0. Ek olarak, hastaların %16'sının EDSS puanı > 3.5 ve %28'i önceki yıl en az 2 nüks yaşamış ve %42'si halihazırda onaylanmış başka MS tedavileri almıştı.. MRG kohortunda, çalışmaya giren hastaların %36'sında başlangıçta Gd+ lezyonları mevcuttur (ortalama Gd+ lezyon sayısı 1,4).

    CONFIRM'de, hastalar şu özellikleri sergilemiştir: yaş 37, hastalık süresi 6,0 yıl, EDSS skoru 2,5. Buna ek olarak, hastaların %17'si EDSS skoru >3,5'dir ve %32'si önceki yıl en az 2 nüks geçirmiş ve %30'u önceden başka onaylı MS tedavileri almıştır. MRG kohortunda, çalışmaya giren hastaların %45'inde başlangıçta Gd+ lezyonları mevcuttur (ortalama Gd+ lezyon sayısı 2,4).

    Plaseboyla karşılaştırıldığında, TECFİDERA ile tedavi edilen hastalarda şu değerlerde klinik açıdan anlamlı ve istatistiksel açıdan önemli bir azalma gözlenmiştir: DEFINE'da primer sonlanım noktası, 2 yılda nüks yapan hasta oranı; ve Çalışma 2'de primer sonlanım noktası, 2 yılda yıllık nüksoranı (ARR).

    CONFIRM'de; glatiramer asetat ve plasebo için ARR, onaylanmış kısa ürün bilgisi ve kullanma talimatına uygun olarak %29'luk bir azalmaya karşılık gelecek şekilde, sırasıyla 0,286 ve 0,401 olarak belirlenmiştir.

    DEFINE

    CONFIRM

    Plasebo

    Tecfidera günde

    iki kez 240 mg

    Plasebo

    Tecfidera günde

    iki kez 240 mg

    Glatiramer

    asetat

    Klinik Sonlanım Noktaları

    Hasta sayısı

    408

    410

    363

    359

    350

    Yıllık nüks oranı

    0,364

    0,172***

    0,401

    0,224***

    0,286*

    İnsidans yoğunluk oranı

    (%95 GA)

    0,47

    (0,37, 0,61)

    0,56

    (0,42, 0,74)

    0,71

    (0,55, 0,93)

    Nüks oranı

    0,461

    0,270***

    0,410

    0,291 **

    0,321 **

    Risk oranı (%95 GA)

    0,51

    (0,40, 0,66)

    0,66

    (0,51, 0,86)

    0,71

    (0,55, 0,92)

    12 haftalık doğrulanmış engellilik

    progresyon oranı

    0,271

    0,164 **

    0,169

    0,128

    0,156

    Risk oranı

    (%95 GA)

    0,62

    (0,44, 0,87)

    0,79

    (0,52, 1,19)

    0,93

    (0,63, 1,37)

    24 haftalık doğrulanmış engellilik

    progresyon oranı

    0,169

    0,128#

    0,125

    0,078#

    0,108#

    Risk oranı (%95 GA)

    0,77

    (0,52, 1,14)

    0,62

    (0,37, 1,03)

    0,87

    (0,55, 1,38)

    MRISonlanım Noktaları

    Hasta sayısı

    165

    152

    144

    147

    161

    2 yılda yeni gelişen veya

    gelişmekte olan T2 lezyonlarının ortalama (medyan) sayısı

    16,5

    (7,0)

    3,2

    (1,0)***

    19,9

    (11,0)

    5,7

    (2,0)***

    9,6

    (3,0)***

    Ortalama lezyon oranı

    (%95 GA)

    0,15

    (0,10, 0,23)

    0,29

    (0,21, 0,41)

    0,46

    (0,33, 0,63)

    2 yılda Gd lezyonların ortalama

    (medyan) sayısı

    1,8

    (0)

    0,1

    (0)***

    2,0

    (0,0)

    0,5

    (0,0)***

    0,7

    (0,0)**

    Risk oranı

    (%95 GA)

    0,10

    (0,05, 0,22)

    0,26

    (0,15 , 0,46)

    0,39

    (0,24, 0,65)

    2 yılda yeni T1 hipointens lezyonlarının ortalama (medyan)

    sayısı

    5,7

    (2,0)

    2,0

    (1,0)***

    8,1

    (4,0)

    3,8

    (1,0)***

    4,5 (2,0)**

    Lezyon ortalama oranı (%95 GA)

    0,28

    (0,20, 0,39)

    0,43 (0,30,

    0,61)

    0,59

    (0,42, 0,82)

    *P-değeri <0,05; **P-değeri <0,01; ***P-değeri <0,0001; #istatistiksel açıdan anlamlı değil

    Kontrolsüz 8 yıllık bir uzatma çalışmasına (ENDORSE), pivot çalışmalardan (DEFINE ve CONFIRM) 1.736 uygun RRMS hastasını kaydetmiştir. Çalışmanın birincil amacı, RRMS'li hastalarda TECFİDERA'nın uzun vadeli güvenliğini değerlendirmekti. 1.736 hastanın yaklaşık yarısı (909, %52) 6 yıl veya daha uzun süre tedavi görmüştür. 3 çalışmanın tamamında 501 hasta sürekli olarak günde iki kez 240 mg TECFİDERA ile tedavi edildi ve daha önce DEFINE ve CONFIRM çalışmalarında plasebo ile tedavi edilen 249 hasta, ENDORSE çalışmasında günde iki kez 240 mg tedavi aldı.Sürekli olarak günde iki kez tedavi alan hastalar 12 yıla kadar tedavi edildi.

    ENDORSE çalışması sırasında, günde iki kez 240 mg TECFİDERA ile tedavi edilen tüm hastaların yarısından fazlasında nüks olmadı. 3 çalışmanın tamamında sürekli olarak günde iki kez tedavi edilen hastalar için, ayarlanmış ARR, DEFINE ve CONFIRM çalışmalarında

    0.187 (95% GA: 0.156, 0.224) ve ENDORSE çalışmasında 0.141 (95% GA: 0.119, 0.167)

    'dir. Daha önce plasebo ile tedavi edilen hastalar için, DEFINE ve CONFIRM çalışmalarında 0,330 olan düzeltilmiş ARR (95% GA: 0.266, 0.408), ENDORSE çalışmasında 0,149 (95% GA: 0.116, 0.190)'a düşmüştür.

    ENDORSE çalışmasında, hastaların çoğu (> %75) sakatlığın ilerlemesini doğrulamamıştır (6 aylık kalıcı sakatlık ilerlemesi olarak ölçülmüştür).Üç çalışmadan elde edilen havuzlanmış sonuçlar, TECFİDERA ile tedavi edilen hastaların, ENDORSE genelinde ortalama EDSS puanlarında hafif bir artış ile tutarlı ve düşük doğrulanmış engellilik ilerleme oranlarına sahip olduğunu göstermiştir. MRIdeğerlendirmeleri (6 yıla kadar, daha önce DEFINE ve CONFIRM çalışmalarının MRI kohortuna dahil edilmiş 752 hasta dahil olmak üzere) hastaların çoğunluğunda (yaklaşık %90) Gd'yi artıran lezyonları olmadığını göstermiştir.

    6 yıl boyunca, yeni veya yeni genişleyen T2 ve yeni T1 lezyonlarının yıllık düzeltilmiş ortalama sayısı düşük kalmıştır.

    Yüksek hastalık aktivitesi gösteren hastalarda etkililik