5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler/Karboksamid türevleri ATC kodu: N03AF01

Farmakodinamik:

Antiepileptik bir ilaç olarak aktivite spektrumu, sekonder jeneralizasyon ile birlikte veya sekonder jeneralizasyon olmaksızın gelişen parsiyel nöbetler (basit ve kompleks), jeneralize tonik-klonik nöbetler, ayrıca bu tiplerdeki nöbetlerin kombinasyonlarını içermektedir.

Etki mekanizması:

TEGRETOL'ün etken maddesi olan karbamazepinin etki mekanizması, ancak kısmen aydınlatılmıştır. Karbamazepin aşırı uyarılmış sinir membranlarını stabilize eder, tekrarlanan nöronal deşarjları inhibe eder ve uyarıcı impulsların sinaptik yayılımını azaltır. Sodyum kanallarının kullanım ve voltaja bağlı blokajı yoluyla depolarize nöronlarda, sodyuma bağlı aksiyon potansiyellerinin yinelenen ateşlenmesinin önlenmesinin ana etki mekanizması olabileceği düşünülebilir.

Glutamat salınımının azalması ve nöronal membranların stabilizasyonu antiepileptik etkilerden sorumlu olabilirken, dopamin ve noradrenalin turnoveri üzerindeki depresan etkisi, karbamazepinin antimanik özelliklerinden sorumlu olabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Karbamazepin hemen hemen tamamen emilir, ancak tabletlerden emilim oranı yavaştır ve çeşitli formülasyonlar ve hastalar arasında değişebilir. Plazmada etkin maddenin pik konsantrasyonları, tek doz TEGRETOL CR tablet'in uygulanmasından sonraki 24 saat içinde elde edilir.

Uzatılmış Salımlı formülasyonu, başlıca aynı dozajdaki karbamazepinin uzatılmış salınımının neden olduğu pik plazma düzeylerinde önemli bir azalma nedeniyle, standart preparatlar ile karşılaştırıldığında yaklaşık % 15 daha düşük biyoyararlanım gösterir. Plazma konsantrasyonları daha az dalgalanma gösterir, fakat standart karbamazepin preparatlarında olduğu gibi karbamazepin oto-indüksiyona uğrar.

TEGRETOL'ün çeşitli oral formülasyonlarının biyoyararlanımının % 85-100 arasında olduğu gösterilmiştir.

Besin alımının, TEGRETOL'ün dozaj formundan bağımsız olarak, absorpsiyon oranı ve derecesi üzerinde önemli bir etkisi yoktur.

Karbamazepinin kararlı-durum plazma konsantrasyonlarına, ayrı ayrı karbamazepin ile otoindüksiyona ve diğer enzim indükleyen ilaçlarla heteroindüksiyona; ayrıca ön tedavi durumu, doz ve tedavi süresine bağlı olarak, yaklaşık 1-2 hafta içinde ulaşılır.

Karbamazepinin farklı preparatlarının biyoyararlanımı değişiklik gösterebilir; etkide azalma veya ani nöbet riskinden ya da aşırı yan etkilerden kaçınmak için, formülasyonun değiştirilmesinden sakınmak mantıklı olabilir.

Dağılım:

Karbamazepin serum proteinlerine % 70-80 oranında bağlanır. Değişmemiş karbamazepinin tükürükte ve serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonu, plazma proteinlerine bağlanmamış ilaç oranını (% 20-30) gösterir. Anne sütünde saptanan konsantrasyonlar plazma düzeylerinin % 25-60'ına eşdeğerdir.

Karbamazepin plasentadan geçer. Karbamazepinin tamamen emildiği varsayıldığında sanal dağılım hacmi 0,8-1,9 L/kg arasında değişmektedir.

Biyotransformasyon:

Karbamazepin başlıca, epoksid biyotransformasyon yolağı ile karaciğerde metabolize edilir. Ana metabolitleri 10, 11-trans-diol türevi ve bunun glukuronid konjugatı meydana gelir.

Sitokrom P450 3A4, karbamazepinden karbamazepin-10, 11 epoksit oluşumundan sorumlu olan ana izoformu olarak tanımlanmıştır. İnsanda mikrozomal epoksit hidrolaz, karbamazepin-10,11 epoksitten 10,11-transdiol türevinin oluşumundan sorumlu enzim olarak tanımlanmıştır. 9-hidroksimetil-10-karbamoil akridan bu metabolik yol ile ilişkili minör bir metabolittir. Oral yoldan tek doz karbamazepin verildikten sonra ilacın yaklaşık olarak % 30'u, epoksid yolağının son ürünleri olarak idrarda bulunur.

Karbamazepin için diğer önemli biyotransformasyon yolakları, çeşitli monohidroksile bileşiklerin yanı sıra UGT2B7 tarafından üretilen karbamazepinin N-glukuronid metabolitinin oluşumuna yol açar.

Eliminasyon:

Oral yoldan verilen tek dozun ardından, değişmemiş karbamazepinin eliminasyon yarılanma ömrü, yaklaşık olarak 36 saattir. Ancak, tekrarlanan uygulamadan sonra tedavi süresine bağlı olarak 16-24 saattir (hepatik mono-oksijenaz sisteminin otoindüksiyonu). Karaciğer enzimlerini indükleyen diğer antiepileptik ilaçlarla (fenitoin, fenobarbital gibi) birlikte karbamazepin kullanan hastalarda karbamazepinin eliminasyon yarılanma ömrü ortalama 9-10 saat olarak saptanmıştır.

Plazmadaki 10, 11-epoksit metabolitinin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü, epoksidin tek oral doz uygulamasını takiben yaklaşık olarak 6 saattir.

Oral yoldan tek doz 400 mg karbamazepin verilmesinin ardından ilacın % 72'si idrarla ve

% 28'i feçesle atılır. İdrarda, dozun yaklaşık % 2'si değişmemiş ilaç şeklinde ve yaklaşık

% 1'i farmakolojik olarak aktif 10, 11-epoksit metaboliti şeklinde bulunur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karbamazepinin a€œterapötik aralıka€ olarak kabul edilen kararlı durum plazma konsantrasyonları, hastadan hastaya önemli derecede değişir. Hastaların çoğu için bu aralık 4-12 mikrogram/ml (17-50 mikromol/L) olarak bildirilmiştir. Karbamazepin-10, 11- epoksitin (farmakolojik olarak aktif metabolit) konsantrasyonları, karbamazepin düzeylerinin yaklaşık % 30'udur.

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda karbamazepinin farmakokinetiği ile ilgili bir bilgi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Karbamazepin eliminasyonunun daha yüksek olması nedeniyle, çocuklar, terapötik konsantrasyonları sürdürmek için yetişkinlerden daha yüksek dozlarda karbamazepine (mg/kg olarak) ihtiyaç duyabilir.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri):

Yaşlı hastalarda, genç erişkinler ile kıyaslandığında, karbamazepinin farmakokinetiğinin değiştiğine dair bir bulgu yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, geleneksel tekli ve tekrarlanan doz toksisitesi, bölgesel (lokal) tolerans, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlikeye işaret etmemiştir. Ancak, hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmaları karbamazepinin insanlardaki teratojenik etkisini dışlamak için yetersizdir.

Karsinojenite:

İki yıl süreyle karbamazepin ile tedavi edilen sıçanlarda, dişilerde hepatoselüler tümörler ve erkeklerde benign testiküler tümör sıklığında bir artış gözlenmiştir. Ancak bu gözlemlerin insanlarda karbamazepinin terapötik kullanımıyla herhangi bir ilgisi olduğuna dair bir kanıta rastlanmamıştır.

Üreme toksisitesi:

Hayvan verileri:

Fareler, sıçanlar ve tavşanlarda yürütülen çeşitli hayvan çalışmalarından elde edilen güçlü kanıtlar karbamazepinin insanlar için ilgili dozlarda teratojenik potansiyele sahip olmadığını ya da bunun çok düşük olduğunu göstermektedir. Ancak, hayvan çalışmaları karbamazepinin teratojenik etkisini dışlamak için yeterli değildir. Sıçanlarda yürütülen bir üreme çalışmasında, emzirilen yavrularda 192 mg/kg/günlük maternal dozda kilo kaybı gösterilmiştir.

Fertilite:

Kronik toksisite çalışmalarında, karbamazepin alan sıçanlarda dozla ilişkili testiküler atrofi ve aspermatojenez meydana gelmiştir. Bu etki için güvenlilik aralığı bilinmemektedir.