TEMODAL 5 mg 5 kapsül Klinik Özellikler
Merck İlaç Ecza ve Kimya Ticaret AŞ
[ 2 December 2011 ]
Merck İlaç Ecza ve Kimya Ticaret AŞ
[ 2 December 2011 ]
TEMODAL, birinci basamakta yeni tanı konmuş glioblastoma multiforme tedavisinde radyoterapi ile birlikte ve sonrasında endikedir.
TEMODAL, standart tedaviden sonra nükseden veya progresyon gösteren glioblastoma
multiforme veya anaplastik astrositoma gibi malign glioma hastalarında endikedir. TEMODAL, metastatik malign melanomlu hastaların tedavisinde endikedir.
TEMODAL sadece beyin tümörleri konusunda uzman doktorlar tarafından reçetelendirildiği zaman kullanılmalıdır.
TEMODAL yemekten en az bir saat önce, aç karnına verilmelidir. Uygulamadan önce veya
sonra antiemetik tedavisi uygulanabilir.
TEMODAL tedavisi hastalığın ilerlemesine kadar maksimum 2 yıl sürdürülebilir.
Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli erişkin hastalar:
Eşzamanlı faz:
TEMODAL, radyoterapi (30 fraksiyonda verilen 60 Gy) ile eşzamanlı olarak, 42 gün süreyle günde 75 mg/m dozunda ve takibinde 6 kür adjuvan tedavi olarak oral yoldan verilir. Doz azaltılması önerilmez; ama hastanın toleransına göre doza ara verilebilir. Aşağıdaki koşulların tümü sağlanır ise, TEMODAL ile eş zamanlı dönem 42 günden 49 güne kadar sürdürülebilir:
mutlak nötrofil sayısı ≥ 1,5 x 10 /l;
TEMODAL,
Fırsatçı enfeksiyonlar ve enfeksiyonların reaktivasyonu
TEMODAL ile tedavi sırasında fırsatçı enfeksiyonlar (Pneumocystis jirovecii pnömonisi gibi) ve enfeksiyonların reaktivasyonu (hepatit B virüsü (HBV), sitomegalovirüs (CMV) gibi) gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).
Pneumocystis jirovecii pnömonisi
Bir pilot çalışmada uzatılmış 42 günlük şemayla eş zamanlı olarak TEMODAL ve radyoterapi alan hastaların Pneumocystis jirovecii pnömonisi (PCP) gelişimi yönünden özel bir riske sahip oldukları gösterilmiştir. Bu nedenle, 42 günlük (maksimum 49 günlük) rejimde eş zamanlı TEMODAL ve radyoterapi alan bütün hastalara lenfosit sayısı ne olursa olsun PCP için profilaksi uygulanması gerekir. Lenfopeni ortaya çıkarsa, hastalar lenfopeni Evre ï‚£1'e gerileyinceye kadar profilaksiye devam etmelidir.
Temozolomidin, daha uzun süreli bir dozaj rejiminde kullanılması durumunda PCP görülme sıklığı artabilir. Ancak, temozolomid alan tüm hastalar, özellikle de steroid kullanan hastalar, doz rejimine bakılmaksızın PCP açısından yakından izlenmelidir. Özellikle deksametazon veya diğer steroidlerle birlikte TEMODAL kullanan hastalarda ölümcül solunum yetmezliği vakaları rapor edilmiştir.
HBV
Ölümle sonuçlanan bazı vakalarda, hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonuna bağlı hepatit rapor edilmiştir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalarda (aktif hastalığı olanlar da dahil) tedaviye başlanmadan önce karaciğer hastalığında uzmanlara danışılmalıdır. Tedavi sırasında hastalar izlenmeli ve uygun şekilde tedavi edilmelidir.
Herpetik meningoensefalit
Pazarlama sonrası vakalarda, eş zamanlı steroid kullanan vakalar dahil, radyoterapi ile birlikte temozolomid alan hastalarda herpetik meningoensefalit (ölümle sonuçlanan vakalar dahil) görülmüştür.
Hepatotoksisite
TEMODAL ile tedavi edilen hastalarda ölümcül karaciğer yetmezliği dahil olmak üzere karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Bu testler anormal ise, hekimler temozolomide başlamadan önce ölümcül karaciğer yetmezliği potansiyeli dahil risk/yarar oranını değerlendirmelidir. 42 günlük tedavi kürü alan hastalarda, karaciğer fonksiyon testleri bu kürün ortalarında tekrarlanmalıdır. Tüm hastalarda, her bir tedavi küründen sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Anlamlı karaciğer fonksiyon anormallikleri saptanan hastalarda hekimler tedaviye devam edilmesinin risk/yarar oranını değerlendirmelidir. En son temozolomid tedavisinden birkaç hafta sonra veya daha sonra karaciğer toksisitesi meydana gelebilir.
Maligniteler
Çok nadir olarak miyeloidlösemidahilolmaküzeremiyelodisplastik sendrom ve sekonder
Antiemetik tedavi
Bulantı ve kusma TEMODAL tedavisiyle çok yaygın şekilde görülür. TEMODAL
uygulanmadan önce veya uygulandıktan sonra antiemetik tedavi uygulanabilir.
Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli erişkin hastalar için:
Eş zamanlı fazın başlangıç dozundan önce anti-emetik profilaksisi önerilir ve monoterapi
fazında anti-emetik profilaksisi kuvvetle önerilir.
Nükseden veya progresif malign glioması olan hastalar:
Önceki tedavi kürlerinde şiddetli (evre 3 veya 4) kusma yaşayan hastalarda antiemetik tedavi gerekebilir.
Laboratuvar parametreleri
TEMODAL ile tedavi edilen hastalar uzun süren pansitopeni dahil miyelosupresyon yaşayabilir; bu durum bazı vakalarda ölümle sonuçlanan aplastik anemiye neden olabilir. Bazı vakalarda karbamazepin, fenitoin ve sülfametoksazol/trimetoprim gibi aplastik anemiyle ilişkili tıbbi ürünlere eş zamanlı maruz kalım değerlendirmeyi karmaşıklaştırır. Tedaviden önce aşağıdaki laboratuvar parametreleri karşılanmalıdır: MNS ≥ 1,5 x 10/l ve trombosit sayısı ≥ 100 x 10/l. İlk dozdan 21 gün sonra (22. günde) veya o günden sonraki 48 saat içinde tam kan sayımı yapılmalı ve MNS 1,5 x 10/l'nin üzerine ve trombosit sayısı 100 x 10/l'nin üzerine çıkıncaya kadar haftada bir tam kan sayımı yapılmalıdır. Herhangi bir kürde MNS 1,0 x 10/l'nin altına veya trombosit sayısı 50 x 10/l'nin altına düşerse bir sonraki kürde 1 doz düzeyi azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Doz düzeyleri 100 mg/m, 150 mg/m ve 200 mg/m'dir. Önerilen en düşük doz 100 mg/mdir.
3 yaşın altındaki çocuklarda TEMODAL kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Daha büyük yaştaki çocuklarda ve ergenlerde deneyim çok sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).
Yaşlı hastalarda genç hastalara göre nötropeni ve trombositopeni riski daha fazladır. Bu
nedenle, yaşlı hastalarda TEMODAL kullanımında dikkatli olunmalıdır.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, TEMODAL ile tedavi edilirken ve tedavinin tamamlanmasını takiben en az 6 ay boyunca hamilelikten kaçınmak için etkili doğum kontrolü kullanmalıdır.
TEMODAL ile tedavi edilen erkeklerin son dozu aldıktan sonra en az 3 ay süreyle çocuk sahibi olmamaları ve tedaviden önce spermlerin dondurularak korunması konusunda tavsiye almaları önerilir (bkz. Bölüm 4.6).
TEMODAL her bir kapsülde 132,8 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürün, kapsül başına 1 mmol'den daha az sodyum (23 mg) içerir, yani esasen 'sodyum içermez'.
Ayrı bir faz I çalışmada, ranitidinle birlikte TEMODAL uygulaması temozolomidin emilim derecesinde ya da onun aktif metaboliti monometil triazenoimidazol karboksamide (MTIC) maruz kalımda değişikliklere yol açmamıştır.
TEMODAL yemekle birlikte uygulandığında C'da % 33'lük azalma ve EAA'da % 9'luk azalma görülmüştür. C'daki değişimin klinik anlamlılığı bertaraf edilemeyeceğinden, TEMODAL yemekle birlikte uygulanmamalıdır.
Faz II çalışmalardaki popülasyon farmakokinetiği üzerinde yapılan bir analize dayanarak deksametazon, proklorperazin, fenitoin, karbamazepin, ondansetron, Hreseptör antagonistleri veya fenobarbital ile birlikte uygulanması, temozolomidin klerensini değiştirmemektedir. Valproik asit ile birlikte uygulanması durumunda temozolomid klerensinde küçük fakat istatistiksel olarak anlamlı bir azalma meydana gelmektedir.
Temozolomidin diğer tıbbi ürünlerin metabolizması ya da eliminasyonu üzerindeki etkilerini belirlemek amacıyla hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bununla beraber temozolomid karaciğerde metabolize edilmediği ve proteinlere düşük oranda bağlandığı için, diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkilemesi muhtemel değildir (bkz. Bölüm 5.2).
Temozolomid ile diğer miyelosupresif ajanların kombine kullanımı, miyelosupresyon olasılığını artırabilir.
Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.
Gebelik kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, TEMODAL alırken ve tedavinin tamamlanmasını takiben en az 6 ay boyunca hamilelikten kaçınmak için etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.
TEMODAL'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. 150 mg/m temozolomid alan fare ve tavşanlarda yapılan klinik öncesi çalışmalarda teratojenite ve/veya fetal toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). TEMODAL, gebe kadınlara verilmemelidir. Gebelikte kullanılması düşünülüyorsa, hasta fetusa yönelik potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.
TEMODAL'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden TEMODAL emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.
Sıçan ve köpeklerde erkek üreme sisteminde toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).
Erkek fertilitesi
Temozolomidin genotoksik etkileri olabilir. Bu nedenle, temozolomid ile tedavi edilen erkekler, etkili doğum kontrol önlemleri kullanmalı, son dozu aldıktan sonra en az 3 ay süreyle çocuk sahibi olmamalılardır ve temozolomid tedavisine bağlı geri dönüşsüz infertilite olasılığı nedeniyle tedaviden önce spermlerini dondurarak saklamaları (kriyokonservasyon)
önerilmelidir.
TEMODAL bitkinlik ve uyku hali nedeniyle araç ve makine kullanma becerisi üzerinde hafif
bir etki gösterebilir (bkz. Bölüm 4.8).
Klinik çalışmalarda temozolomid ile tedavi edilen hastalarda bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar bulantı, kusma, konstipasyon, anoreksi, baş ağrısı, yorgunluk, konvülsiyonlar ve döküntüdür. Hematolojik advers reaksiyonların çoğu yaygın şekilde raporlanmıştır; derece 3- 4 laboratuvar bulgularının sıklığı Tablo 4'den sonra sunulmaktadır.
Rekürren ve progresif gliomalı hastalarda bulantı (%43) ve kusma (%36) genellikle derece 1 veya 2'dir (24 saatte 0 a€“ 5 kusma episodu) ve kendini sınırlayan tarzdadır veya standart antiemetik tedaviyle kolayca kontrol altına alınabilmiştir. Şiddetli bulantı ve kusma insidansı
%4'dür.
Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi
Klinik çalışmalarda gözlenen ve temozolomid'in pazarlama sonrası kullanımı sırasında
bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 4'de listelenmektedir.
Bu reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfı ve sıklığa göre sınıflanmaktadır. Sıklık gruplamaları aşağıdaki standart oranlara göre tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila
Tablo 4. Temozolomid ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar | |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar | |
Yaygın: | Enfeksiyonlar, herpes zoster, farenjit, oral kandidiyazis |
Yaygın olmayan: | Fırsatçı enfeksiyon (PCP dahil), sepsis, herpetik meningoensefalit, CMV enfeksiyonu, CMV reaktivasyonu, hepatit B virüsüa€ , herpes simpleks, enfeksiyon reaktivasyonu, yara enfeksiyonu, gastroenterit |
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar | |
Yaygın olmayan: | Miyelodisplastik sendrom (MDS), sekonder maligniteler (miyeloid lösemi dahil) |
Kan ve lenf sistemi hastalıkları | |
Yaygın: | Febril nötropeni, nötropeni, trombositopeni, lenfopeni, lökopeni, anemi |
Yaygın olmayan: | Uzamış pansitopeni, aplastik anemi, pansitopeni, peteşi |
Bağışıklık sistemi hastalıkları | |
Yaygın: | Alerjik reaksiyon |
Yaygın olmayan: | |
< 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek ≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor. Her bir sıklık gruplamasında istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.
Endokrin hastalıklar | |
Yaygın: | Cushingoid |
Yaygın olmayan: | Diabetes insipidus |
Metabolizma ve beslenme hastalıkları | |
Çok yaygın: | Anoreksi |
Yaygın: | Hiperglisemi |
Yaygın olmayan: | Hipokalemi, alkalen fosfataz artışı |
Psikiyatrik hastalıklar | |
Yaygın: | Ajitasyon, amnezi, depresyon, anksiyete, konfüzyon, insomni |
Yaygın olmayan: | Davranış bozukluğu, emosyonel labilite, halüsinasyonlar, apati |
Sinir sistemi hastalıkları | |
Çok yaygın: | Konvülsiyonlar, hemiparezi, afazi/disfazi, baş ağrısı |
Yaygın: | Ataksi, denge bozukluğu, bilişsel bozukluk, konsantrasyon bozukluğu, bilinç azalması, baş dönmesi, hipoestezi, hafıza bozukluğu, nörolojik bozukluk, nöropati, parestezi, somnolans, konuşma bozukluğu, tat duyumunda değişiklik, tremor |
Yaygın olmayan: | Status epileptikus, hemipleji, ekstrapiramidal bozukluk, parosmi, yürümede anormallik, hiperestezi, duyusal bozukluk, anormal koordinasyon |
Göz hastalıkları | |
Yaygın: | Hemianopi, bulanık görme, görme bozukluğu, görme alanı defekti, diplopi, göz ağrısı |
Yaygın olmayan: | Görme keskinliğinde azalma, gözlerde kuruluk |
Kulak ve iç kulak hastalıkları | |
Yaygın: | Sağırlık, vertigo, tinnitus, kulak ağrısı |
Yaygın olmayan: | İşitme bozukluğu, hiperakuzi, otitis media |
Kardiyak hastalıklar | |
Yaygın olmayan: | Palpitasyon |
Vasküler hastalıklar | |
Yaygın: | Hemoraji, pulmoner emboli, derin ven trombozu, hipertansiyon |
Yaygın olmayan: | Serebral hemoraji, yüzde ve boyunda kızarıklık, sıcak basması |
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar | |
Yaygın: | Pnömoni, dispne, sinüzit, bronşit, öksürük, üst solunum yolu enfeksiyonu |
Yaygın olmayan: | Solunum yetmezliği, interstisyel pnömonit/pnömonit, pulmoner fibroz, nazal konjesyon |
Gastrointestinal hastalıklar | |
Çok yaygın: | Diyare, konstipasyon, bulantı, kusma |
Yaygın: | Stomatit, abdominal ağrı, dispepsi, disfaji |
Yaygın olmayan: | Abdominal distansiyon, fekal inkontinans, gastrointestinal bozukluk, hemoroidler, ağız kuruluğu |
Hepato-bilier hastalıklar | |
Yaygın olmayan: | Karaciğer yetmezliği, karaciğer hasarı, hepatit, kolestaz, hiperbilirübinemi |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | |
Çok yaygın: | Döküntü, alopesi |
Yaygın: | Eritem, cilt kuruluğu, prurit |
Yaygın olmayan: | Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, anjiyoödem, eritema multiforme, eritroderma, deri soyulması, fotosensitivite reaksiyonu, ürtiker, ekzantem, dermatit, terleme artışı, anormal pigmentasyon |
Bilinmiyor: | Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) |
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları | |
Yaygın: | Miyopati, kas güçsüzlüğü, artralji, sırt ağrısı, kas- iskelet ağrısı, miyalji |
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları | |
Yaygın: | Sık idrara çıkma, üriner inkontinans |
Yaygın olmayan: | Dizüri |
Üreme sistemi ve meme hastalıkları | |
Yaygın olmayan: | Vajinal hemoraji, menoraji, amenore, vajinit, meme ağrısı, impotans |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar | |
Çok yaygın: | Yorgunluk |
Yaygın: | Ateş, grip benzeri semptomlar, asteni, halsizlik, ağrı, ödem, periferik ödem |
Yaygın olmayan: | Durumda ağırlaşma, rigor, yüzde ödem, dil renginde değişiklik, susama, diş hastalığı |
Araştırmalar | |
Yaygın: | Karaciğer enzimlerinde yükselme, vücut ağırlığında azalma, vücut ağırlığında artma |
Yaygın olmayan: | Gama-glutamiltransferaz artışı |
Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar | |
Yaygın: | Radyasyona bağlı hasar |
artışı ve karaciğer enzimlerindeartışıiçerir
Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalar:
Laboratuvar sonuçları:
TEMODAL dahil çoğu sitotoksik ajan için doz kısıtlayıcı olduğu bilinen miyelosupresyon (nötropeni ve trombositopeni) gözlemlenmiştir. Eş zamanlı ve monoterapi tedavi fazları için laboratuvar anormallikleri ve advers olaylar kombine edildiğinde, nötropenik olaylar dahil evre 3 veya evre 4 nötrofil anormallikleri hastaların %8'inde gözlenmiştir. Trombositopenik olaylar dahil evre 3 veya evre 4 trombosit anormallikleri TEMODAL alan hastaların
%14'ünde gözlenmiştir.
Nükseden veya progresif malign gliomalı hastalar:
Laboratuvar sonuçları:
Evre 3 veya 4 trombositopeni ve nötropeni malign glioma için tedavi edilen hastaların sırasıyla %19 ve %17'sinde görülmüştür. Bu durum hastaların sırasıyla %8 ve %4'ünde Temozolomid tedavisinin kesilmesini ve/veya hospitalizasyonu gerektirmiştir. Miyelosupresyon tahmin edilebilir olup (genellikle ilk birkaç kürde, en düşük noktası 21 ve 28. günler arasında görülmüş), düzelme hızlı ve genellikle 1-2 hafta içinde olmuştur. Kümülatif miyelosupresyona ilişkin kanıtlar gözlenmemiştir. Trombositopeni varlığı kanama riskini arttırabilir ve nötropeni veya lökopeni varlığı enfeksiyon riskini arttırabilir.
Cinsiyet:
Klinik çalışma deneyiminin popülasyon farmakokinetik analizinde 101 kadın ve 169 erkek hastadaki en düşük mutlak nötrofil sayısı ve 110 kadın ve 174 erkek hastadaki en düşük mutlak trombosit sayısı kaydedilmiştir. Evre 4 nötropeni, (MNS < 0.5 x 10/l)), tedavinin 1. küründe kadınlarda %12, erkeklerde %5, trombositopeni (< 20 x 10/l) ise kadınlarda %9 erkeklerde %3 olarak saptanmıştır. 400 rekürran gliomalı hastayı içeren veri setinde, tedavinin ilk küründe Evre 4 nötropeni kadınların % 8, erkeklerin % 4'ünde gelişirken, Evre 4 trombositopeni kadınların
%8, erkeklerin ise %3'ünde gelişmiştir. Yeni glioblastoma multiforme tanısı konmuş 288 hastayı içeren bir çalışmada, tedavinin ilk küründe Evre 4 nötropeni kadınların %3'ünde görülürken erkeklerde bu oran %0'dır. Evre 4 trombositopeni ise kadınların % 1'inde görülürken erkeklerde bu oran %0'dır.
Pediyatrik popülasyon
Oral temozolomid nüks eden beyin sapı glioması veya nüks eden yüksek dereceli astrositoması olan pediyatrik hastalarda (3-18 yaş arası) 28 günde bir 5 gün boyunca uygulanan bir rejimde çalışılmıştır. Veriler sınırlı olmakla birlikte, çocuklardaki toleransın erişkinlerdekiler ile aynı olması beklenir. 3 yaşın altındaki çocuklarda temozolomidin güvenliliği belirlenmemiştir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlanma yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
Hastalarda 500, 750, 1000 ve 1250 mg/m'lik (5 gün boyunca kür başına toplam doz) dozlar klinik olarak incelenmiştir.D ozkısıtla yıcıtoksisitehematolo jik toksisitedir ve birçok dozda
(5 gün boyunca tek bir kürde toplam doz) doz aşımı yaşanmıştır. Bildirilen yan etkiler pansitopeni, pireksi, çoklu organ yetmezliği ve ölümdür. 5 günden uzun (64 güne kadar) tedavide önerilen dozu almış hastalarda enfeksiyon ile birlikte ya da enfeksiyonsuz kemik iliği supresyonu bildirilmiş ve bazı vakalarda şiddetli ve uzun süreli olmuş ve ölüm ile sonuçlanmıştır. Doz aşımı durumunda hematolojik inceleme gerekmektedir. Gerektiği takdirde destekleyici tedavi uygulanmalıdır.