4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Hipertansiyon

TENDURA'nın mutad günlük doz sınırları günde 1-16 mg'dır. Postüral hipotansiyon ve/veya senkop olasılığını en aza indirmek için tedavinin bir veya iki hafta süreyle günde bir defa verilen l mg ile başlatılması önerilmektedir. (bkz. Bölüm 4.4) Bu amaçla 2 mg'lık tablet, ikiye bölünebilir çentikli tablet formunda sunulmuştur. Daha sonraki bir veya iki haftada doz günde bir defa verilen 2 mg'a çıkarılabilir. Eğer gerekirse, kan basıncında istenen azalmayı gerçekleştirmek için hastanın kişisel cevabına bağlı olarak dozaj benzer sürelerde tedricen artırılarak günde 4 mg, 8 mg ve 16 mg'a çıkarılabilir. Olağan dozaj günde tek doz olarak 2-4 mg'dır.

Benign Prostat Hiperplazisi

BPH'ın uzun dönem tedavisinde (48 aya kadar) doksazosinin sürekli etki ve emniyeti kanıtlanmıştır.

Postüral hipotansiyon ve veya senkop olasılığını en aza indirmek için TENDURA'nın önerilen başlangıç dozu günde bir kez 1 mg'dır bkz. Bölüm 4.4) ). Bu amaçla 2 mg'lık tablet, ikiye bölünebilir çentikli tablet formunda sunulmuştur. Hastanın kişisel ürodinamiklerine ve BPH semptomlarına bağlı olarak doz. 2 mg'a, 4 mg'a ve önerilen en yüksek doz olan 8 mg'a kadar çıkarılabilir. Önerilen titrasyon aralığı 1 - 2 haftadır. Önerilen dozaj günde tek doz olarak 2-4 mg'dır.

Uygulama şekli:

Ağız yolu ile alınır.

TENDURA sabah ya da akşam kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doksazosin farmakokinetiği değişmediği için ve doksazosinin mevcut böbrek disfonksiyonunu kötüleştirdiğine ilişkin herhangi bir kanıt bulunmadığı için, bu hastalarda mutad dozlar kullanılabilir. Doksazosin diyaliz edilemez.

Karaciğer yetmezliği:

Hepatik metabolizma üzerine etkisi olduğu bilinen ilaçlarda (simetidin gibi) ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda sadece sınırlı veri vardır. Karaciğerde tamamen metabolize edilen bütün ilaçlarda olduğu gibi, TENDURA karaciğer fonksiyon bozukluğu kanıtı olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Doksazosinin çocuklardaki ve adölesanlardaki etkililiği ve güvenliliği gösterilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Normal yetişkin dozu tavsiye edilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

TENDURA aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Postüral hipotansiyon / senkop

Tedavinin başlangıcı: Doksazosinin alfa blokör etkisi ile bağlantılı olarak, hastalarda, özellikle tedavinin başlangıcında, , baş dönmesi ve halsizlik veya nadiren bilinç kaybı (senkop) ile kendini gösteren postüral hipotansiyon görülebilir (bkz. Bölüm 4.2). Bu nedenle, potansiyel postüral etkileri en aza indirmek için tedavi başlatılırken kan basıncı izlemek tedbirli bir tıbbi uygulama olacaktır. Etkili herhangi bir alfa blokörle tedavi başlatılırken, hastaya postüral hipotansiyondan

ileri gelebilecek semptomların nasıl önlenebileceği ve bunlar görüldüğü takdirde ne gibi tedbirler alacağı hakkında bilgi verilmelidir. Hasta, doksazosin tedavisinin başlangıç döneminde, baş dönmesi veya halsizlik görüldüğü takdirde yaralanma ile sonuçlanabilecek durumlardan kaçınabilmek için uyarılmalıdır.

Akut kardiyak durumları olan hastalarda kullanım

Diğer tüm vazodilatör antihipertansif ajanlarda olduğu gibi, aşağıda belirtilen kardiyak durumları olan hastalara doksazosin uygulanırken dikkatli olunmasını tavsiye etmek tedbirli bir tıbbi uygulama olacaktır.

aort stenozu veya mitral stenozdan kaynaklanan pulmoner ödem

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

PDE-5 İnhibitörleri ile kullanım (sildenafil, tadalafil, vardenafil gibi):

Doksazosinin PDE-5 inhibitörleri ile birlikte kullanımı bazı hastalarda semptomatik hipotansiyona sebep olabileceğinden, bu grup ilaçlar ile birlikte tedavide dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Doksazosinin kontrollü salım formülasyonları ile herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Plazmadaki doksazosinin büyük bir kısmı (%98) proteine bağlıdır. İnsan plazmasındaki in vitro veriler doksazosinin, digoksin, fenitoin, varfarin veya indometazinin proteine bağlanması üzerinde bir etkisi olmadığını gösterir.

İn vitro çalışmalar doksazosinin, sitokrom P450 3A4'ün (CYP3A4) bir substratı olduğunu göstermektedir. Doksazosin, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromisin veya vorikonazol gibi güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.2)

Doksazosin, klinik deneyimde, tiazid diüretikler, furosemid, beta blokör ilaçlar, non-steroid antiinflamatuar ilaçlar, antibiyotikler, oral hipoglisemik ilaçlar, ürikozürik ajanlar veya antikoagülanlarla beraber kullanıldığında herhangi bir advers ilaç etkileşmesi görülmemiştir. Bununla birlikte, uygun ilaç-ilaç etkileşimi çalışmalarından elde edilen veriler mevcut değildir.

Doksazosin diğer alfa-blokörlerin ve diğer antihipertansiflerin kan basıncı düşürücü etkisini güçlendirir.

22 sağlıklı erkek gönüllüde yapılan açık uçlu, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada, oral simetidinin günde iki defa 400 mg dozda uygulandığı dört günlük bir tedavi rejiminde, ilk gün tek doz l mg doksazosin uygulaması, doksazosinin ortalama EAA'sında %10'luk bir artışla sonuçlanırken, ortalama Cve doksazosinin ortalama yarı ömründe istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır. Simetidin ile birlikte doksazosinin ortalama EAA'sındaki %10'luk yükselme, plaseboyla birlikte doksazosinin ortalama EAA'sında %27 oranında görülen ve kişisel özelliklere bağlı farklılıkların dahilindedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanımı

değerlendirilmelidir.

Gebelik dönemi

Hipertansiyon endikasyonu için:

Doksazosinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Hamile kadınlarda yapılmış iyi kontrollü ve yeterli çalışma olmadığından, hamilelik sırasında TENDURA'nın güvenliliği henüz belirlenmemiştir. Dolayısıyla, TENDURA, hamilelik döneminde sadece, hekimin kanaatince potansiyel faydaları muhtemel risklerinden fazla ise kullanılmalıdır.

Her ne kadar hayvan deneylerinde doksazosin ile teratojenik etkiler görülmemişse de çok yüksek dozlarda, hayvanlarda fetal hayatta kalmanın azaldığı görülmüştür (bkz. bölüm 5.3).

Benign Prostat Hiperplazisi (BPH) endikasyonu için:

Bu bölüm uygulanabilir değildir.

Laktasyon dönemi

Hipertansiyon endikasyonu için:

İnsan verileri çok sınırlı olmakla birlikte, anne sütünden doksazosin atılımının çok düşük olduğu (göreceli bebek dozunun %1'den az olduğu) görülmüştür. Yeni doğmuş bebek veya bebek için risk göz ardı edilemez. Buna göre, doksazosin, hamilelik ve emzirme döneminde sadece, hekimin kanaatince potansiyel faydaları muhtemel risklerinden fazla ise kullanılmalıdır.

Benign Prostat Hiperplazisi (BPH) endikasyonu için:

Bu bölüm uygulanabilir değildir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda yapılan çalışmalar, 12 mg/gün insan dozuyla elde edilenin yaklaşık 4 katı EAA maruziyet olan 20 mg/kg/gün oral dozlarla tedavi edilen erkeklerde düşük fertilite görülmüştür. Bu etki ilaç kesildikten sonraki iki hafta içinde geri dönüşümlüdür. Doksazosinin insanlarda erkek fertilitesi üzerinde herhangi bir etkisi bildirilmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Özellikle TENDURA tedavisine başlarken, makine veya motorlu araç kullanımında bozulma görülebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Hipertansiyon

Hipertansiyonlu hastalarla yapılan kontrollü klinik araştırmalarda, doksazosin tedavisine ilişkin en sık rastlanan yan etkiler postüral tipte (nadiren bayılma ile birlikte görülen) veya non- spesifik reaksiyonlardır.

Benign Prostat Hiperplazisi

BPH'de yapılan kontrollü klinik çalışmalar, hipertansiyondakine benzer yan etki profili gösterir.

İstenmeyen etkiler sistem-organ sınıfı ve sıklık gruplandırmasına göre şu esaslar kullanılarak sıralandırılmaktadır: (çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından aşağıda listelenmiştir:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın: Solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Çok seyrek: Lökopeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Alerjik ilaç reaksiyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın olmayan: Anoreksi, gut, iştahta artma

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan: Anksiyete, depresyon, uykusuzluk, ajitasyon, sinirlilik

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı, somnolans

Yaygın olmayan: Serebrovasküler olaylar, hipoestezi, senkop, tremor Çok seyrek: Postüral baş dönmesi, parestezi

Göz hastalıkları:

Çok seyrek: Görmede bulanıklaşma

Bilinmiyor: İntraoperatif gevşek iris sendromu (bkz. Bölüm 4.4)

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın: Vertigo

Yaygın olmayan: Çınlama

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın: Palpitasyon, taşikardi

Yaygın olmayan: Anjina pektoris, miyokard enfarktüsü Çok seyrek: Bradikardi, kardiyak aritmiler

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Hipotansiyon, postüral hipotansiyon Çok seyrek: Sıcak basması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın: Bronşit, öksürük, dispne, rinit Yaygın olmayan: Burun kanaması

Çok seyrek: Bronkospazm

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Abdominal ağrı, dispepsi, ağız kuruluğu, bulantı Yaygın olmayan: Konstipasyon, gaz, kusma, gastroenterit diyare

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler Çok seyrek: Kolestaz, hepatit, sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Kaşıntı

Yaygın olmayan: Deri döküntüsü

Çok seyrek: Alopesi, purpura, ürtiker

Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın : Sırt ağrısı, kas ağrısı Yaygın olmayan : Eklem ağrısı

Seyrek: Kas krampları, kas güçsüzlüğü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın: Sistit, üriner inkontinans

Yaygın olmayan: Disüri, hematüri, idrara sık çıkma Seyrek: Poliüri

Çok seyrek: İşeme bozukluğu, noktüri, idrarda artış

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın olmayan: İmpotans

Çok seyrek: Jinekomasti, priapizm Bilinmiyor: Retrograd ejakülasyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Asteni, göğüs ağrısı, influenza benzeri semptomlar, periferik ödem Yaygın olmayan: Ağrı, yüzde ödem

Çok seyrek: Yorgunluk, keyifsizlik

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: Kilo artışı

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)' ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı doz hipotansiyona neden olmuşsa, hasta başı aşağıya doğru, sırtüstü yatar bir vaziyete getirilmelidir. Kişisel olarak hastanın durumuna göre, uygun olacağı düşünülen diğer destekleyici önlemler alınmalıdır.

Bu önlem yeterli gelmezse, şok öncelikle hacim genişleticilerle tedavi edilmelidir. Gerekirse bundan sonra vazopresör kullanılmalıdır. Böbrek fonksiyonu izlenmeli ve gerektiğinde desteklenmelidir.

Doksazosin yüksek derecede proteine bağlı olduğu için diyaliz endike değildir.

Farmakoterapötik grup: Alfa-Adrenoreseptör Antagonistleri ATC kodu: C02CA04

Etki mekanizması

Doksazosin postsinaptik bölgede güçlü ve seçici bir alfa 1 adrenoseptör antagonistidir. Bu etkisiyle sistemik kan basıncında bir azalmaya neden olur. TENDURA'nın esansiyel hipertansiyonlu hastalarda günde bir kez oral kullanımı uygundur.

Farmakodinamik etkileri

Doksazosinin advers metabolik etkisi olmadığı gösterilmiştir ve beraberinde diabetes mellitus, gut ve insülin direnci olan hastalarda kullanım için uygundur.

Doksazosinin, astımı olan, sol ventriküler hipertrofisi olan ve yaşlı hastalarda kullanımı uygundur. Doksazosinle tedavinin sol ventriküler hipertrofide regresyon, trombosit agregasyonunun inhibisyonu ve doku plazminojen aktivatörü etkinliğinde iyileşme sağladığı gösterilmiştir. Ayrıca doksazosin, insülin direnci olan hastalarda insülin hassasiyetini artırır.

Doksazosin antihipertansif etkisine ek olarak, uzun süreli çalışmalarda plazma total kolesterol, LDL ve trigliserid konsantrasyonlarında bir miktar bir azalma sağlamıştır. Bu nedenle özellikle hiperlipidemisi de olan hipertansif hastalara yararlı olabilir.

Semptomatik BPH (Benign Prostat Hiperplazisi)'li hastalarda doksazosin uygulaması ürodinamiklerde ve semptomlarda anlamlı gelişme ile sonuçlanır. BPH'deki etkinin, müsküler bağ dokusu ve prostat kapsülü ve mesane boynunda yerleşmiş olan alfa-adrenoseptörlerinin selektif blokajından kaynaklandığı düşünülmektedir.