TENIPRA 120 mg enterik sert kapsül (14 kapsül) Farmakolojik Özellikler

Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

[ 24 December  2019 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Diğer immünosüpresanlar ATC kodu: L04AX07

    Etki mekanizması

    Multipl sklerozda, dimetil fumarat tarafından sergilenen terapötik etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Klinik öncesi çalışmalar, dimetil fumaratın farmakodinamik yanıtlarının esas olarak Nükleer faktör (eritroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) transkripsiyon yolağının aktivasyonu aracılığıyla gerçekleştiğini göstermektedir. Dimetil fumaratın, hastalarda Nrf2-bağımlı antioksidan genlerini regüle ettiği gösterilmiştir (örn. NAD(P)H dehidrojenaz, kinon 1; [NQO1]).

    Farmakodinamik etkiler

    İmmün sistem üzerine etkiler

    Klinik öncesi ve klinik çalışmalarda, dimetil fumarat anti-inflamatuar ve immünomodülatör özellikler göstermiştir. Dimetil fumarat ve dimetil fumaratın primer metaboliti monometil fumarat, klinik öncesi modellerde inflamatuvar uyaranlara yanıt olarak immün hücre aktivasyonunu ve sonrasında meydana gelen pro-inflamatuvar sitokinlerin salınımını azaltmıştır. Psöriyazisi olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, dimetil fumarat pro inflamatuvar sitokin profillerinin (T1, T17) down-regülasyonu ile lenfosit fenotiplerini etkilemiş ve anti-inflamatuvar üretimine (T2) eğilim göstermiştir. Dimetil fumarat, multiple inflamatuvar ve nöroinflamatuvar hasar modelinde terapötik aktivite göstermiştir. MS hastalarda Faz 3 çalışmalarda, (DEFINE, CONFIRM ve ENDORSE), TECFIDERA ile tedavi, ortalama lenfosit sayımlarından sonra ortalama bir plato göstermiştir; bu, ilk yıl boyunca

    başlangıç değerlerinin yaklaşık %30'u kadar azalmış ve ardından bir plato izlemiştir. Bu çalışmalarda, lenfosit sayıları normalin alt sınırının (LLN, 910 hücre/mm3) altındayken TENİPRA tedavisini bırakan hastalar, lenfosit sayılarının LLN'ye geri kazanılması için izlenmiştir.

    Şekil 1, uzamış şiddetli lenfopeni olmaksızın Kaplan-Meier yöntemine dayalı olarak LLN'ye ulaştığı tahmin edilen hastaların oranını göstermektedir. İyileşme başlangıç çizgisi (RBL), TENİPRA'nın kesilmesinden önceki tedavideki son ALC olarak tanımlandı. RBL'de hafif, orta veya şiddetli lenfopenisi olan 12. Hafta ve 24. Haftada LLN'ye (ALC ≥ 0.9 x 109//L) iyileşen hastaların tahmini oranı, %95 noktasal güven aralıklarıyla Tablo 1, Tablo 2 ve Tablo 3'te sunulmaktadır. Hayatta kalma fonksiyonunun Kaplan-Meier tahmin edicisinin standart hatası Greenwood formülü kullanılarak hesaplanır.

    Şekil 1: Kaplan-Meier Metodu; İyileşme Başlangıç Noktasından (RBL) ≥ 910 hücre/mm 3 LLN'ye İyileşen Hastaların Oranı

    Tablo 1: Kaplan-Meier Yöntemi; Uzamış şiddetli lenfopenisi olan hastalar hariç, LLN'ye ulaştığı tahmin edilen hastaların oranı, iyileşme başlangıcında (RBL) hafif lenfopeni

    Risk altundaki hafif lenfopenisi olan hasta sayısı

    Taban Çizgisi N=86

    Hafta 12 N=12

    Hafta 24 N=4

    LLN'ye ulaşan oran (0,95 GA)

    0.81

    (0.71, 0.89)

    0.90

    (0.81, 0.96)

    Tablo 2: Kaplan-Meier Yöntemi; Uzamış şiddetli lenfopenisi olan hastalar hariç, LLN'ye ulaştığı tahmin edilen hastaların oranı, iyileşme başlangıcında (RBL) orta derecede lenfopeni

    Risk altundaki orta derecede lenfopenisi olan hasta sayısı

    Taban Çizgisi N=124

    Hafta 12 N=33

    Hafta 24 N=17

    LLN'ye ulaşan oran (0,95 GA)

    0.57

    (0.46, 0.67)

    0.70

    (0.60, 0.80)

    Tablo 3: Kaplan-Meier Yöntemi; Uzamış şiddetli lenfopenisi olan hastalar hariç, LLN'ye ulaştığı tahmin edilen hastaların oranı, iyileşme başlangıcında (RBL) şiddetli lenfopeni

    Risk altundaki ciddi derecede lenfopenisi olan hasta sayısı

    Taban Çizgisi N=18

    Hafta 12 N=6

    Hafta 24 N=4

    LLN'ye ulaşan oran (0,95 GA)

    0.43

    (0.20, 0.75)

    0.62

    (0.35, 0.88)

    Klinik etkililik ve güvenlilik

    Relapsing-remitting multipl sklerozlu (RRMS) hastalar ile iki adet, 2 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalar [1234 hasta ile (DEFINE) ve 1417 hasta ile (CONFIRM)] yapılmıştır. MS'in ilerleyici formları olan hastalar bu çalışmalara dahil edilmemiştir. Etkililik (bkz. aşağıdaki tablo) ve güvenlilik, randomizasyondan önceki bir yıllık süreçte en az 1 nüks yaşayan hastalarda veya randomizasyondan önce altı haftada en az bir gadolinyum-tutan (Gd+) lezyon geliştirerek bir beyin Manyetik Rezonans Görüntülemesi (MRG) yapılan hastaları kapsayan 0'dan 5'e değişen Genişletilmiş Engellilik Durum Ölçeği (EDSS) skorlu hastalarda kanıtlanmıştır. CONFIRM, glatiramer asetatın referans karşılaştırıcısı olarak değerlendirici bir kör (örn. tedavi çalışmasının sonuçlarını değerlendiren çalışma hekimi/araştırmacı körleştirilmiştir) içermiştir.

    DEFINE'da, hastalar aşağıdaki medyan başlangıç özelliklerine sahipti: yaş 39, hastalık süresi

    7.0 yıl, EDSS skoru 2.0. Ek olarak, hastaların %16'sının EDSS puanı >3.5'dir ve %28'i önceki yıl en az 2 nüks yaşamış ve %42'si halihazırda onaylanmış başka MS tedavileri almıştır. MRG kohortunda, çalışmaya giren hastaların %36'sında başlangıçta Gd+ lezyonları mevcuttur (ortalama Gd+ lezyon sayısı 1,4).

    CONFIRM'de, hastalar şu özellikleri sergilemiştir: yaş 37, hastalık süresi 6,0 yıl, EDSS skoru 2,5. Buna ek olarak, hastaların %17'si EDSS skoru >3,5'dir ve %32'si önceki yıl en az 2 nüks geçirmiş ve %30'u önceden başka onaylı MS tedavileri almıştır. MRG kohortunda, çalışmaya giren hastaların %45'inde başlangıçta Gd+ lezyonları mevcuttur (ortalama Gd+ lezyon sayısı 2,4).

    Plaseboyla karşılaştırıldığında, dimetil fumarat ile tedavi edilen hastalarda şu değerlerde klinik açıdan anlamlı ve istatistiksel açıdan önemli bir azalma gözlenmiştir: DEFINE'da primer sonlanım noktası, 2 yılda nüks yapan hasta oranı; ve Çalışma 2'de primer sonlanım noktası, 2 yılda yıllık nüks oranı (ARR).

    CONFIRM'de; glatiramer asetat ve plasebo için ARR, onaylanmış kısa ürün bilgisi ve kullanma talimatına uygun olarak %29'luk bir azalmaya karşılık gelecek şekilde, sırasıyla 0,286 ve 0,401 olarak belirlenmiştir.

    DEFINE

    CONFIRM

    Plasebo

    Dimetil fumarat günde iki kez 240 mg

    Plasebo

    Dimetil fumarat günde iki kez 240 mg

    Glatiramer asetat

    Klinik Sonlanım Noktaları

    Hasta sayısı

    408

    410

    363

    359

    350

    Yıllık nüks oranı

    0,364

    0,172

    0,401

    0,224

    0,286

    İnsidans yoğunluk oranı (%95 GA)

    0,47

    (0,37, 0,61)

    0,56

    (0,42, 0,74)

    0,71

    (0,55, 0,93)

    Nüks oranı

    0,461

    0,270

    0,410

    0,291

    0,321

    Risk oranı (%95 GA)

    0,51

    (0,40, 0,66)

    0,66

    (0,51, 0,86)

    0,71

    (0,55, 0,92)

    12 haftalık doğrulanmış engellilik progresyon oranı

    0,271

    0,164

    0,169

    0,128

    0,156

    Risk oranı (%95 GA)

    0,62

    (0,44, 0,87)

    0,79

    (0,52, 1,19)

    0,93

    (0,63, 1,37)

    24 haftalık doğrulanmış engellilik progresyon oranı

    0,169

    0,128

    0,125

    0,078

    0,108

    Risk oranı (%95 GA)

    0,77

    (0,52, 1,14)

    0,62

    (0,37, 1,03)

    0,87

    (0,55, 1,38)

    MRI Sonlanım Noktaları

    Hasta sayısı

    165

    152

    144

    147

    161

    2 yılda yeni gelişen veya gelişmekte olan T2 lezyonlarının ortalama (medyan) sayısı

    16,5

    (7,0)

    3,2

    (1,0)

    19,9

    (11,0)

    5,7

    (2,0)

    9,6

    (3,0)

    Ortalama lezyon oranı

    (%95 GA)

    0,15

    (0,10, 0,23)

    0,29

    (0,21, 0,41)

    0,46

    (0,33, 0,63)

    2 yılda Gd lezyonların ortalama (medyan) sayısı

    1,8

    (0)

    0,1

    (0)

    2,0

    (0,0)

    0,5

    (0,0)

    0,7 (0,0)

    Risk oranı (%95 GA)

    0,10

    (0,05, 0,22)

    0,26

    (0,15, 0,46)

    0,39

    (0,24, 0,65)

    2 yılda yeni T1 hipointens

    lezyonlarının ortalama (medyan) sayısı

    5,7

    (2,0)

    2,0

    (1,0)

    8,1

    (4,0)

    3,8

    (1,0)

    4,5 (2,0)

    Lezyon ortalama oranı (%95 GA)

    0,28

    (0,20, 0,39)

    0,43

    (0,30, 0,61)

    0,59

    (0,42, 0,82)

    Kontrolsüz 8 yıllık bir uzatma çalışmasına (ENDORSE), pivot çalışmalardan (DEFINE ve CONFIRM) 1.736 uygun RRMS hastasını kaydetmiştir. Çalışmanın birincil amacı, RRMS'li hastalarda TENİPRA'nın uzun vadeli güvenliğini değerlendirmekti. 1.736 hastanın yaklaşık yarısı (909, %52) 6 yıl veya daha uzun süre tedavi görmüştür. 3 çalışmanın tamamında 501 hasta sürekli olarak günde iki kez 240 mg TENİPRA ile tedavi edildi ve daha önce DEFINE ve CONFIRM çalışmalarında plasebo ile tedavi edilen 249 hasta, ENDORSE çalışmasında günde iki kez 240 mg tedavi aldı.Sürekli olarak günde iki kez tedavi alan hastalar 12 yıla kadar tedavi edildi.

    ENDORSE çalışması sırasında, günde iki kez 240 mg TENİPRA ile tedavi edilen tüm hastaların yarısından fazlasında nüks olmadı. 3 çalışmanın tamamında sürekli olarak günde iki kez tedavi edilen hastalar için, ayarlanmış ARR, DEFINE ve CONFIRM çalışmalarında

    0.187 (95% GA: 0.156, 0.224) ve ENDORSE çalışmasında 0.141 (95% GA: 0.119, 0.167)

    'dir. Daha önce plasebo ile tedavi edilen hastalar için, DEFINE ve CONFIRM çalışmalarında

    0,330 olan düzeltilmiş ARR (95% GA: 0.266, 0.408), ENDORSE çalışmasında 0,149 (95% GA: 0.116, 0.190)'a düşmüştür.

    ENDORSE çalışmasında, hastaların çoğu (> %75) sakatlığın ilerlemesini doğrulamamıştır (6 aylık kalıcı sakatlık ilerlemesi olarak ölçülmüştür). Üç çalışmadan elde edilen havuzlanmış sonuçlar, TENİPRA ile tedavi edilen hastaların, ENDORSE genelinde ortalama EDSS puanlarında hafif bir artış ile tutarlı ve düşük doğrulanmış engellilik ilerleme oranlarına sahip olduğunu göstermiştir. MRI değerlendirmeleri (6 yıla kadar, daha önce DEFINE ve CONFIRM çalışmalarının MRI kohortuna dahil edilmiş 752 hasta dahil olmak üzere) hastaların çoğunluğunda (yaklaşık %90) Gd'yi artıran lezyonları olmadığını göstermiştir. 6 yıl boyunca, yeni veya yeni genişleyen T2 ve yeni T1 lezyonlarının yıllık düzeltilmiş ortalama sayısı düşük kalmıştır.

    Yüksek hastalık aktivitesi gösteren hastalarda etkililik