TEPASYL 100 mg infüzyonluk çözelti hazýrlamada kullanýlacak konsantre için toz (1 flakon) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, alkilleyici ajanlar

ATC kodu: L01AC01

Etki mekanizması

Tiyotepa kimyasal ve farmakolojik olarak nitrojen hardalına benzeyen çok-işlevli (polifonksiyonel) bir sitotoksik ajandır. Tiyotepanın radyomimetik etkisinin, radyasyon terapisi durumunda olduğu gibi DNA bağlarını bozan, örneğin N-7'deki guaninin alkilasyonu yoluyla, pürin bazı ve şeker arasındaki bağı kopararak ve alkillenmiş guanin açığa çıkartarak DNA yapısını bozan etilenimin radikallerinin açığa çıkması yoluyla meydana geldiğine inanılmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Hazırlama rejimi sitoredüksiyon (hücre azalması) ve idealde hastalık eradikasyonu sağlamalıdır. Tiyotepanın doz-kısıtlayıcı toksisite olarak kemik iliği ablasyonu yapması otolog HPHN infüzyonuyla ciddi doz arttırılmasına izin verir. Allojenik HPHN'de hazırlama rejimi greftin

konak tarafından reddini yenecek kadar immünosüpresif ve myeloablatif olmalıdır.

Tiyotepa yüksek derecede myeloablatif karakteristiklerinden dolayı alıcıda immünosüpresyon ve myeloablasyonu arttırarak greftlenmeyi güçlendirir; bu, GvHD ile ilişkili GvL (Greft-versus- lösemi) etkilerinin kaybını telafi (kompanse) eder. Alkilleyici bir ajan olarak tiyotepa, ilaç ürününün konsantrasyonunda en ufak bir artışla en şiddetli in vitro tümör hücre büyümesi inhibisyonunu üretir. Tiyotepa myelotoksik dozların ötesinde doz arttırılmasına rağmen ekstramedüller toksisite olmamasından dolayı otolog ve allojenik HPHN öncesinde diğer kemoterapi ilaç ürünleriyle kombinasyon şeklinde onlarca yıldan beri kullanılmaktadır.

Tiyotepanın etkililiğini destekleyen yayınlanmış klinik çalışmaların sonuçları aşağıda özetlenmiştir:

Otolog HPHN Hematolojik hastalıklar

Greftlenme: Tiyotepa içeren hazırlama tedavilerinin miyeloablatif olduğu kanıtlanmıştır.

Hastalıksız Sağkalım (Disease Free Survival, DFS): 5 yılda hesaplanan DFS'nin %43 olarak bildirilmesi, otolog HPHN'den sonra tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin, hematolojik hastalıkları bulunan hastaların tedavisi için efektif terapötik stratejiler olduğunu teyit etmektedir.

Relaps: Tiyotepa içeren bütün hazırlama rejimlerinin 1 yıldan daha uzun sürede bildirilen relaps oranları, hekimler tarafından etkinliği kanıtlama eşiği olarak kabul edilen %60 oranında veya daha düşüktür. Değerlendirilen hazırlık rejimlerinin bazılarında, 5 yılda %60'ın altında relaps oranları da bildirilmiştir.

Genel Sağkalım (Overall Survival; OS): GSK aralığı, 22 ila 63 ay arasında değişen bir takip

süresiyle %29 ila %87 arasında değişmiştir.

Rejime Bağlı Mortalite (RBM) ve Transplant İlişkili Mortalite (TİM): %2,5 ile %29 arasında değişen RBM değerleri bildirilmiştir. 1 yılda %0 ila %21 arasında değişen TİM değerleri, hematolojik hastalıkları bulunan erişkin hastalarda tiyotepa içeren hazırlama rejiminin

otolog HPHN için güvenli olduğunu teyit etmektedir.

Solid tümörler

Greftlenme: Tiyotepa içeren hazırlama tedavilerinin miyeloablatif olduğu kanıtlanmıştır.

Hastalıksız Sağkalım (HSK): 1 yıldan uzun takip süreleri ile bildirilen yüzdeler, tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin solid tümörleri olan hastalarda otolog HPHN'den sonra efektif seçimler olduğunu teyit etmektedir.

Relaps: Tiyotepa içeren bütün hazırlama rejimlerinde 1 yıldan daha uzun sürede bildirilen relaps oranları, hekimler tarafından etkinliği kanıtlama eşiği olarak kabul edilen %60 oranında veya daha düşüktür. Bazı olgularda, 5 ve 6. yıllarda sırasıyla %35 ve %45'lik relaps oranları bildirilmiştir.

Genel Sağkalım (GSK): GSK 11,7 ila 87 ay arasında değişen bir takip süresi ile %30 ila %87 arasında değişmiştir.

Rejime Bağlı Mortalite (RBM) ve Transplant İlişkili Mortalite (TİM): %0 ile %2 arasında değişen RBM değerleri bildirilmiştir. %0 ile %7,4 arasında değişen TİM değerleri, tiyotepa içeren hazırlama rejiminin solid tümörleri olan erişkin hastalarda otolog HPHN için güvenli olduğunu teyit etmektedir.

Allojenik HPHN

Hematolojik hastalıklar

Greftlenme: Tiyotepa dahil tüm değerlendirilen hazırlama rejimleri %96-%100 başarı oranı ile elde edilmiştir. Bu sebepten dolayı, tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin myeloablatif olduğu sonucuna varılmıştır.

GvHD (graft versus host hastalığı): Değerlendirilen tüm hazırlık rejimleri, düşük bir Grade III-IV akut GvHD insidansını göstermiştir (%4 ile %24 arasında).

Hastalıksız Sağkalım (HSK): Bir yıldan 5 yıla kadar takip süreleri ile bildirilen yüzdeler, tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin hematolojik hastalıkları olan hastaların tedavisi için allojenik HPHN'den sonra efektif seçimler olduğunu teyit etmektedir.

Relaps: Tiyotepa içeren tüm hazırlık rejimlerinde, 1 yıldan daha uzun süreli relaps oranları

%40'ın altında rapor edilmiştir (%40 oranı, hekimler tarafından etkinliği kanıtlama eşiği

olarak kabul edilmiştir). Bazı durumlarda, 5 yıl ve 10 yılda %40'ın altında relaps oranları da bildirilmiştir.

Genel Sağkalım (GSK): GSK, 7,3 ila 120 ay arasında değişen bir izlem süresi ile %31 ila

%81 arasında değişmiştir.

Rejime Bağlı Mortalite (RBM) ve Transplantla İlişkili Mortalite (TİM): Düşük değerlerin bildirilmiş olması, tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin hematolojik hastalıkları bulunan erişkin hastalarda allojenik HPHN için güvenli olduğunu teyit etmektedir.

Pediyatrik popülasyon

Otolog HPHN Solid tümörler

Greftlenme: Tiyotepa içeren bütün bildirilmiş hazırlama rejimleriyle başarılmıştır.

Hastalıksız Sağkalım (HSK): Bildirilen bütün çalışmalarda 36 ila 57 aylık izlem süresiyle, HSK %46 ila %70 arasında değişmiştir. Tüm hastaların yüksek riskli solid tümörler için tedavi edildiği göz önüne alındığında, HSK sonuçları, tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin otolog HPHN'den sonra, solid tümörleri olan pediyatrik hastaların tedavi edilmesi için efektif terapötik stratejiler olduğunu teyit etmektedir.

Relaps: Tiyotepa içeren bütün bildirilmiş hazırlama rejimlerinde 12 aydan 57.aya kadar olan relaps oranları %33 ile %57 arasında değişmekteydi. Bütün hastaların rekürrensten veya kötü prognozlu solid tümörlerden muzdarip oldukları düşünüldüğünde bu oranlar, tiyotepa bazlı hazırlama rejimlerinin etkinliğini desteklemektedir.

Genel Sağkalım (GSK): GSK, 12,3 ila 99,6 ay arasında değişen bir izlem süresi ile %17 ila

%84 arasında değişmiştir.

Rejime Bağlı Mortalite (RBM) ve Transplant İlişkili Mortalite (TİM): %0 ila %26,7 arasında değişen RBM değerleri bildirilmiştir. %0 ila %18 arasında değişen TİM değerleri, solid tümörleri bulunan pediyatrik hastalarda tiyotepa içeren hazırlama rejimlerinin otolog HPHN için güvenli olduğunu teyit etmektedir.

Allojenik HPHN Hematolojik hastalıklar

Greftlenme: Tiyotepa dahil olmak üzere değerlendirilen tüm hazırlık rejimleri ile %96-%100 başarı oranı elde edilmiştir. Hematolojik normale dönüş (toparlanma) beklenen sürede olmuştur.

Hastalıksız Sağkalım (HSK): 1 yıldan fazla takip ile %40-%75 arasında değişen yüzdeler bildirilmiştir. HSK sonuçları, allojenik HPHN'den sonra tiyotepa içeren hazırlık rejimlerinin, hematolojik hastalıkları olan pediyatrik hastaların tedavisi için etkili terapötik stratejiler olduğunu doğrulamaktadır.

Relaps: Bildirilen tüm tiyotepa içeren hazırlık rejimlerinde, relaps oranı %15-%44 aralığındadır. Bu veriler, tüm hematolojik hastalıklarda tiyotepaya dayalı hazırlık rejimlerinin etkililiğini desteklemektedir.

Genel Sağkalım (GSK): GSK, 9,4 ila 121 ay arasında değişen bir takip süresi ile %50 ila

%100 arasında değişmiştir.

Rejime Bağlı Mortalite (RBM) ve Tranpslant İlişkili Mortalite (TİM): %0 ile %2,5 arasında değişen RBM değerleri bildirilmiştir. %0 ila %30 arasında bildirilen TİM değerleri, hematolojik hastalıkları olan pediyatrik hastalarda tiyotepa içeren hazırlama rejiminin allojenik HPHN için güvenli olduğunu teyit etmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Tiyotepa gastrointestinal kanaldan güvenilir olmayan bir şekilde emilir: asidik ortamda instabil oluşu tiyotepanın oral yoldan uygulanmasına engel olur.

Dağılım:

Tiyotepa yüksek derece lipofilik bir bileşiktir. İntravenöz uygulamadan sonra etkin maddenin plazma konsantrasyonları hızlı bir dağılım fazıyla çift-kompartmanlı bir modele uyar. Tiyotepanın dağılım hacmi büyüktür ve toplam vücut suyuna dağılımı yansıtan 40,8 L/m2 ile 75

L/m2 arasında değiştiği bildirilmektedir. Tiyotepanın görünen dağılım hacmi uygulanan dozdan bağımsız gibi görünmektedir. Plazmada proteinlere bağlanmayan fraksiyonu %70-%90'dır. Tiyotepanın gamma globüline anlamlı olmayan derecede bağlanması ve albümine minimum derecede bağlandığı (%10-30) bildirilmiştir.

İntravenöz uygulamadan sonra beyin-omurilik sıvısı (BOS) ilaç ürünü maruziyeti plazmada sağlanana yaklaşık olarak eşittir; ortalama CSF/plazma EAA oranı 0,93'tür. Tiyotepanın bildirilen ilk aktif metaboliti olan TEPA'nın CSF ve plazma konsantrasyonları ana bileşiğin konsantrasyonlarını aşmaktadır.

Biyotransformasyon:

Tiyotepa hızlı ve yoğun hepatik metabolizmaya uğrar ve metabolitler infüzyondan sonraki 1 saat içinde idrarda tespit edilebilir.

Metabolitler aktif alkilleyici ajanlardır, ancak tiyotepanın antitümör aktivitesinde oynadıkları rol açıklığa kavuşturulmayı beklemektedir.

Tiyotepa, sitokrom P450 CYP2B ve CYP3A izoenzim aileleri vasıtasıyla oksidatif desülfürasyona uğrayarak majör ve aktif metaboliti TEPA'ya dönüşür.

Tiyotepanın ve tanımlanmış metabolitlerinin atılan toplam miktarı diğer alkilleyici metabolitlerin varlığına işaret ederek, toplam alkilleme aktivitesinin %54-100'ünü oluşturur.

GSH konjugatlarının N asetilsistein konjugatlarına dönüşümü sırasında GSH, sisteinilglisin ve sistein konjugatları oluşur. Bu metabolitler idrarda bulunmazlar ve eğer oluşacak olurlarsa muhtemelen safra yoluyla veya hızla tiyotepa-merkaptürata çevrilen ara metabolitler şeklinde atılırlar.

Eliminasyon:

Tiyotepanın toplam klirensi 11,4 ila 23,2 L/sa/m2 arasında değişmektedir. Eliminasyon yarı-ömrü

1,5 ile 4,1 saat arasında değişmiştir. Tanımlanan metabolit olan TEPA, monoklorotepa ve tiyotepa-merkapturat idrarla atılır. Tiyotepa ve TEPA'nın idrarla atılımı sırasıyla yaklaşık olarak 6 ve 8 saat sonra tamamlanır. Tiyotepa ve metabolitlerinin ortalama üriner geri kazanımı değişmemiş tıbbi ürün ve monoklorotepa için %0,5 ve TEPA ve tiyotepa-merkapturat için

%11'dir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tiyotepanın yüksek dozlarında metabolik klirens mekanizmalarının satürasyonu (doygunluğu) ile ilgili kanıtlar mevcut değildir.

Özel Popülasyonlar:

Pediyatrik popülasyon:

2 ila 12 yaş arasındaki çocuklarda yüksek doz tiyotepanın farmakokinetiği, 75 mg/m2 alan

çocuklarda veya benzer dozlar alan yetişkinlerde bildirilenlerden farklı görünmemektedir.

Renal bozukluk:

Böbrek yetmezliğinin tiyotepa eliminasyonu üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir.

Hepatik bozukluk:

Karaciğer yetmezliğinin tiyotepa metabolizması ve eliminasyonu üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvensiyonel akut ve tekrar doz toksisite çalışmaları yapılmamıştır.

Tiyotepanın in vitro ve in vivo genotoksik olduğu ve fare ve sıçanlarda karsinojenik olduğu

görülmüştür.

Tiyotepanın fertiliteyi bozduğu ve erkek farelerde spermatogeneze müdahale ettiği ve dişi farelerde yumurtalık fonksiyonunu bozduğu gösterilmiştir. Farelerde ve sıçanlarda teratojenik

ve tavşanlarda feto-lethal olduğu bildirilmiştir. Bu etkiler, insanlarda kullanılanlardan daha düşük dozlarda görülmüştür.