5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Anjiotensin II Antagonistleri ve Diüretikler ATC Kodu: C09DA02

Eprosartan:

Eprosartan, ATreseptörlerine selektif olarak bağlanan, non-peptid, oral olarak aktif, non-bifenil ve

non-tetrazol bir anjiotensin II reseptör blokörüdür.

Anjiotensin II, hipertansiyonun patofizyolojisinde önemli bir rol oynar. Renin-Anjiyotensin- Aldosteron sisteminin primer aktif hormonudur ve etkili bir vazokonstriktördür.

Eprosartan anjiotensin II'nin kan basıncı, renal kan akımı ve aldosteron salgılanması üzerindeki etkilerini antagonize eder. Kan basıncı kontrolü 24 saat süreyle ilk doza bağlı postural hipotansiyon veya refleks taşikardi oluşmaksızın sağlanmıştır. Eprosartan ile tedavinin kesilmesi, kan basıncında hızlı rebound artışa neden olmamaktadır.

Eprosartan renal otoregulasyon mekanizmalarını etkilemez. Sağlıklı erişkin erkeklerde eprosartanın, ortalama efektif renal plazma akımını artırdığı gösterilmiştir.

Eprosartan, öksürük gibi bradikinine (ADE tarafından ortama salınan) bağlı olan etkileri artırmaz.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitorünün bir anjiyotensin II reseptör blokörüyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptörü blokörü tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal

disfonksiyon) aliskiren grubundaplasebogrubunagöredahasık

bildirilmişir.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid yerleşmiş bir tiyazid grubu diüretiktir. Tiyazidler elektrolit reabsorbsiyonunun renal tübüler mekanizmasını, sıvı, sodyum ve klorür atılımını artırarak etkilerler. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi ile plazma hacmi azalır, plazma renin aktivitesi ve aldosteron salgısı artar. Bunun sonucu, üriner potasyum ve bikarbonat kaybı artar, serum potasyumunda azalma oluşur. Hidroklorotiyazidin antihipertansif etkisi, diüretik ve direkt vasküler aktivite (vasküler rezistans azalması) mekanizmasının kombinasyonuna dayanmaktadır.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (≥50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI): 1,23 a€“ 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 a€“ 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 a€“ 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranı (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 a€“ 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7'ye (5,7 a€“ 10,5) yükselmektedir.

TEVETEN PLUS:

Esansiyel hipertansiyonu olan 473 hasta ile yapılan 8 haftalık plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, 600 mg eprosartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid kombinasyonunun, iyi tolere edildiği ve etkili olduğu gösterilmiştir. Plasebo yanıtının yüksek olmasına rağmen (tek başına eprosartan ve plasebo karşılaştırması için p=0,08) TEVETEN PLUS® sistolik ve diastolik kan basıncını klinik olarak anlamlı derecede düşürmüştür ve her iki tek tek bileşen ve plaseboya karşı istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün bulunmuştur. Tolerabilite, eprosartan/ hidroklorotiyazid 600 mg/12,5 mg, eprosartan ve plasebo için aynı olmuştur.

Bir diğer klinik çalışmada, tek başına 600 mg eprosartan ile 3 haftada yeterli şekilde tedavi edilmeyen ve diastolik kan basıncı 98 a€“114 mmHg arasında olan hastalara, 8 hafta boyunca 600 mg eprosartan/ 12,5 mg hidroklorotiyazid veya tek başına 600 mg eprosartan verilmiştir. Bu kombinasyon, eprosartan monoterapiye yeterli şekilde cevap vermeyen hastalarda sistolik ve diastolik kan basıncında istatistiksel ve klinik olarak ilgili ilave bir azalma sağlamıştır. Tolerabilite, hem kombinasyon tedavisi hem de monoterapi için eşit derecede tatmin edici olmuştur.

80 yaşın üzerindeki hastalar için yalnızca sınırlı veriler mevcuttur.

Eprosartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun morbidite ve mortaliteye olan etkisi incelenmemiştir. Epidemiyolojik çalışmalar, hidroklorotiyazid ile yapılan uzun süreli tedavinin, kardiyovasküler morbidite ve mortalite riskini azalttığını göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Eprosartan

Eprosartanın farmakokinetiği erkekler ve kadınlar arasında farklılık göstermemektedir.

Eprosartanın, insan sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP1A, 2A6, 2C9/8, 2C19, 2D6, 2E ve 3A' yı inhibe etmediği in vitro olarakgösterilmiştir.

Emilim:

Oral uygulamayı takiben eprosartanın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %13'dür. Eprosartan, aç olarak alınmasından sonra maksimum plazma konsantrasyonuna 1- 2 saatte ulaşır. Eprosartan kronik kullanımda küçük oranda birikir (%14). Eprosartanın gıda ile birlikte alınması emilimi geciktirir, fakat biyoyararlanımda azalmaya neden olmaz.

100 ile 800 mg doz aralığında, eprosartana maruz kalmada doz oranından biraz daha az bir artış vardır. Bu durum, muhtemelen ilacın fizikokimyasal özelliklerinden kaynaklanmaktadır.

Dağılım:

Eprosartanın plazma proteinlerine bağlanma oranı %98'dir. Bu oran cinsiyet, yaş, karaciğer fonksiyon bozukluğu veya hafif-orta düzeyde böbrek yetmezliğinden etkilenmemektedir. Plazma proteinlerine bağlanma, ağır böbrek yetmezliği olan az sayıda hastada azalmaktadır.

Eprosartanın dağılım hacmi yaklaşık 13 litredir. Total plazma klerensi ise yaklaşık 130ml/dakikadır.

Biyotransformasyon:

Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Eprosartanın terminal eliminasyon yarılanma ömrü tipik olarak 5-9 saat arasındadır. [14C] eprosartanın oral uygulamasını takiben radyoaktivitenin yaklaşık %90'ı feçesten geri alınmıştır. Yaklaşık %7'si idrarla itrah edilen ilacın %80'i eprosartandır.

Hidroklorotiyazid

Emilim:

Hidroklorotiyazidin, oral uygulamayı takiben emilimi rölatif olarak hızlıdır.

Dağılım:

Hidroklorotiyazid plasental bariyeri geçer, ama kan-beyin bariyerini geçmez ve anne sütüne geçer.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazid metabolize edilmez.

Eliminasyon:

Böbrekler tarafından hızla elimine edilir. Oral olarak alınan dozun en az %61'i 24 saat içinde değişmeden atılır. Açlık durumunda verildiğinde, ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 5-15 saattir.

TEVETEN PLUS®

Hidroklorotiyazid ve eprosartanın birlikte uygulanması iki etkin maddenin de farmakokinetiği üzerinde anlamlı klinik etki göstermez.

Eprosartan ve hidroklorotiyazidin biyoyararlanımı besinlerden etkilenmez, ama emilim gecikir. Pik plazma konsantrasyonuna, eprosartan dozu uygulandıktan 4 saat sonra ve hidroklorotiyazid dozu uygulandıktan 3 saat sonra ulaşılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Normal renal fonksiyonları olan kişilere oranla ortalama EAA ve Cdeğerleri orta derecede renal yetersizliği olan (kreatin klerensi 30-59ml/dakika) hastalarda yaklaşık %30, ağır renal yetersizliği olan (kreatin klerensi 5-29ml/dakika) hastalarda yaklaşık %50 daha fazladır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda eprosartanın EAA değerleri (C değil) ortalama olarak %40 oranında yükselmiştir, ama bu durum doz ayarlaması yapılmasını gerektirmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda eprosartanın EAA ve Cmax değerleri daha yüksektir (ortalama 2 kat), ancak doz ayarlamasına gerek yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri