5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmidazol ve Triazol türevleri

ATC kodu: D01AC20

İzokonazol nitrat derinin yüzeysel mantar hastalıklarının tedavisi için kullanılır. Çok geniş spektrumlu bir antimikrobiyal etkinliğe sahiptir. Dermatofitlere, maya ve maya benzeri mantarlara (Pityriasis versicolor a€˜a neden olan organizmalar da dahil), küf mantarlarına olduğu gibi ayrıca in vitro gram-pozitif bakterilere ve Erythrasma' ya neden olan organizmalara karşı da etkilidir.

Diflukortolon valerat derinin iltihabi ve alerjik durumlarında iltihabı önler ve kaşıntı, yanma veya ağrı gibi subjektif şikayetleri hafifletir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

İzokonazol nitrat Emilim:

İzokonazol nitrat cilde hızla penetre olur ve uygulamadan 1 saat sonra canlı deride ve boynuzsu tabakada maksimal etken madde konsantrasyonuna ulaşılır.

İzokonazol nitrat deride metabolik olarak aktive olmaz. Perkütan absorbsiyon sonucu sistemik yüklenme çok azdır. Boynuzsu tabaka uzaklaştırıldıktan sonra yapılan 4 saatlik uygulama süresince dahi uygulanan dozun %1'inden daha azı sistemik dolaşıma geçmiştir.

Biyotransformasyon:

Miktarsal açıdan en önemli metabolitler olarak 2,4-dikloromandelik asit ve 2-(2,6- diklorobenziloksi)-2-(2,4-diklorofenil)-asetik asit gösterilmiştir. İzokonazol, deride metabolizasyon sonucu inaktive edilmemektedir.

Eliminasyon:

İzokonazol nitratın vücuttaki akıbetini takip etme açısından, perkütan olarak absorbe edilen miktar yeterli değildir. Bunun için 0,5 mg H işaretli izokonazol nitrat intravenöz olarak enjekte edilmiş ve izokonazolün tamamen metabolize ve hızla elimine edildiği görülmüştür. İşaretli maddenin 1/3'ü idrar, 2/3'ü safra ile atılır. Total dozun %75'i 24 saat içinde itrah edilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Doğrusallık/doğrusal olmayan duruma ilişkin mevcut veri bulunmamaktadır.

Diflukortolon valerat Emilim:

İzokonazol, diflukortolon valeratın penetrasyonunu ve perkütan absorbsiyonunu etkilemez. Perkütan olarak absorbe edilen kortikosteroid miktarı düşüktür. 4 saat süren uygulamada topikal uygulanan izokonazol nitrat ve diflukortolon valerat kombinasyonunun %1'inden azı perkütan olarak absorbe edilmiştir.

Dağılım:

Diflukortolon valerat bir saat içinde boynuzsu tabakada yaklaşık 150 g/ml (=300 mol/l) seviyelerine ulaşarak cilde hızla penetre olur. Bu etken madde seviyeleri en az 7 saat devam eder. Derin epidermal tabakada kortikosteroid seviyeleri 0,15 g/ml (=0,3 mol/l) kadardır.

Biyotransformasyon:

Diflukortolon valerat ciltte kısmen hidrolize olarak aynı etkinliğe sahip diflukortolona dönüşür. Sistemik dolaşıma giren diflukortolon valerat dakikalar içinde diflukortolon ve ilgili yağ asidine hidrolize edilir. Plazmada diflukortolonun yanı sıra 11-keto-diflukortolon ve iki ayrı metaboliti daha belirlenmiştir.

Eliminasyon:

Diflukortolon plazmadan 4-5 saatlik, metabolitleri ise yaklaşık 9 saatlik yarılanma ömrü ile elimine edilir (i.v. enjeksiyon sonrası yarılanma süreleri) ve %75'i idrar, %25'i dışkı ile atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Doğrusallık/doğrusal olmayan duruma ilişkin mevcut veri bulunmamaktadır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki(ler)

İzokonazol nitrat ve diflukortolon valerat kombinasyonunun tavşanlara topikal olarak uygulanmasından sonra deride kortikosteroid içermeyen preperata göre daha yüksek antimikotik düzeyleri elde edilmiştir. Bu durum kortikosteroidin vazokonstriktif etkisi sonucu perkütan absorbsiyonun gecikmesi olarak değerlendirilmiştir.

Derideki antimikotik ve kortikosteroid konsantrasyonları TEVORAL'de bulunan 10/1 oranından daha yüksek oranda gözlenmiştir, bu da antimikotik etkinliliğinin kortikosteroid tarafından bozulmadığını göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

doğurganlıkta hiç bir risk göstermemiştir.

Tekrarlanan dermal ve sübkutan uygulamaları takiben yapılan sistemik tolerans çalışmalarında diflukortolon valeratın etkisi, tipik glukokortikoidlerle aynıdır. Aktif madde kombinasyonunun tekrarlanan dermal uygulamasını takiben, sadece tipik glukokortikoid etkileri gözlenmiştir. Bu sonuçlardan yola çıkılarak, geniş alanlara uygulama ve/veya oklüzyon tedavisi gibi aşırı koşullarda bile TEVORAL'in terapötik kullanımını takiben, tipik glukokortikoid yan etkileri dışında başka bir yan etki beklenmez. İzokonazol nitratla muhtemel bir etkileşim yoktur.

Tekrarlanan doz sistemik tolerans çalışmalarından elde edilen sonuçlara göre, TEVORAL ile tedavi sırasında sistemik antimikotik bir etki görülmesi beklenmemektedir.

İzokonazol nitrat ve diflukortolon valerat kombinasyonu ile yapılan embriyotoksisite çalışmaları, glukokortikoidler için tipik olan sonuçları vermiştir, yani uygun test sistemi embriyoletal ve/veya teratojenik etkileri göstermiştir.

Bu bulgular ışığında TEVORAL'in gebelik esnasında reçetelenmesi özel dikkat gerektirmektedir.

İzokonazol nitrat ve diflukortolon valerat kombinasyonu epidemiyolojik çalışmalarının

sonuçları a€œGebelik ve laktasyona€ başlıklı bölümde özetlenmiştir.

Üreme toksisitesini değerlendirmek için yürütülen spesifik çalısmalarda, izokonazol nitrat, üreme siklusunun hiçbir fazında herhangi bir yan etkiye yol açmamıştır. Özellikle, etkin madde teratojenik potansiyel göstermemiştir. Kontrollü klinik çalışma yapılmadığı halde, hamilelik sırasında izokonazol nitrat içeren preparatların kullanılmasına ilişkin deneyimler, embriyotoksik etki riski olmadığını göstermiştir.

Gen, kromozom ve genom mutasyonlarının araştırılması ile ilgili in vitro ve in vivo deneylerde, diflukortolon valerat ve izokonazol nitratın mutajenik potansiyellerine dair bir veriye rastlanmamıştır.

Diflukortolon valerat ve izokonazol nitratla spesifik tümorijenisite çalışması yapılmamıştır. Farmakodinamik etki modeline, genotoksik potansiyele dair kanıt olmamasına, yapısal özelliklerine ve kronik toksisite testlerinin sonuçlarına (proliferatif değisikliklere dair belirti yok) bakıldığında, her iki etken maddenin de tümorijenik potansiyeli olduğuna dair hiçbir kanıt yoktur.

TEVORAL'in dermal uygulamasında sistemik etkili dozlara ulaşılmadığından, tümör

oluşumunda etkisinin olması beklenmez.

Diflukortolon valeratın yalnız ve izokonazol nitratla kombine halde, tekrarlanan dermal uygulamalarıyla, yapılan lokal tolerans çalışmalarından alınan sonuçlara göre, TEVORAL ile tedavisi sırasında, glukokortikoidler için bilinen yan etkiler dışında, deride bir değişiklik olması beklenmez.

Tavşan gözünde yürütülen mukozal tolerans araştırma sonuçları gözün kazara izokonazol nitrat ve diflukortolon valerat kombinasyonu ile kontaminasyonunda, hafif konjonktival iritasyon görülebileceğini göstermektedir.