TIRGEN 750 mg 50 film kaplý tablet Klinik Özellikler
Genveon İlaç San. ve Tic. A.Ş.
[ 24 May 2013 ]
Genveon İlaç San. ve Tic. A.Ş.
[ 24 May 2013 ]
• 4
yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerde İlave tedavi olarak,
• 12 yaş üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerde İlave tedavi olarak,
• İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde İlave tedavi olarak,
• 16 yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.
Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:
Günlük toplam doz İki eşit doza bölünerek verilmelidir.
• Monoterapi
Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlarda
önerilen başlangıç dozu günde İki kez 250 mg’dır. 2 hafta sonra, günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır.
Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günde İki kez 250 mg’lık artışlarla arttırılabilir. Maksimum
doz günde iki kez 1500 mg’dır.
• İlave tedavi
Erişkinler (>18 vaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)
Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg’dır. Bu doza tedavinin İlk gününden itibaren başlanabilir.
Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde İki kez 1500 mg’a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2-4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya azaltılabilir.
4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg ’ın altındaki adölesanlarda (12-17 yaş)
4
yaş altı çocuklar ve bebeklerde levetirasetam oral çözelti kullanılması önerilmektedir. Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg’dır.
Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg’a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde İki kez 10 mg/kg’ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.
50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.
Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.
Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:
Ağırlık | Başlangıç dozu: Günde iki kez 10 mg/kg | Maksimum doz: Günde iki kez 30 mg/kg |
15kgW | Günde iki kez 150 mg | Günde iki kez 450 mg |
20 kg(İJ | Günde İki kez 200 mg | Günde iki kez 600 mg |
25 kg | Günde iki kez 250 mg | Günde iki kez 750 mg |
50 kg üzeri(/) | Günde İki kez 500 mg | Günde İki kez 1500 mg |
(1) Irg vfi hu ağırlığın altındaki çocukların tedaviye levetirasetam 100 mg/ml oral çözelti ile başlanması önerilir ® 50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.
Uygulama şekli:
Film kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.
Erişkin hastalar İçin aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır.
Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar İçin, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.
[140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg)
CLcr (ml/dak) = —- [x 0,85 (kadınlarda)]
72 x serum kreatinin (mg/dl)
Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) İçin aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:
CLcr (ml/dak)
CLcr (ml/dak/1.73m2)=-x 1.73
VYA (m2)
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg’ın üzerindeki adölesan hastalarda doz ayarlaması
Grup | Kreatinin Klerensi (ml/dak/1,73 m2) | Doz ve Doz Sıklığı |
Normal | >80 | Günde iki kez 500-1500 mg |
Hafif | 50 - 79 | Günde iki kez 500-1000 mg |
Orta | 30-49 | Günde İki kez 250-750 mg |
Ağtr | <30 | Günde İki kez 250-500 mg |
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda^ | - | Günde bir kez(2) 500-1000 mg |
(!) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg’lık yükleme dozu önerilir. ^ Diyalizi takiben 250 - 500 mg’lık ek doz önerilir.
Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.
CLcr ml/dak/l,73m2 olarak; genç adölesanlar ve çocuklar için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:
Yükseklik (cm) x ks
CLcr (ml/dak/1.73 m2)=-
Serum kreatinin (mg/dl)
ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda ks= 0.7 adölesan erkeklerde
Böbrek fonksiyonu bozukluğu olan çocuk ve 50 kg’ın altındaki adölesan hastalar için doz ayarlaması
Grup | Kreatinin Klerensi (ml/dak/1.73m2) | Doz ve Doz Sıklığı(i) |
4 yaş ve üzeri çocuklar ve 50 kg altı adölesanlar | ||
Normal | >80 | Günde iki kez 10-30 mg/kg (0.10-0.30 ml/kg) |
Hafif | 50-79 | Günde iki kez 10-20 mg/kg (0.10-0.20 ml/kg) |
Orta | 30-49 | Günde iki kez 5-15 mg/kg (0.05-0.15 ml/kg) |
Ağır | <30 | Günde iki kez 5-10 mg/kg (0.05-0.10 ml/kg) |
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda | - | Günde iki kez 10-20 mg/kg (0.10-0.20 ml/kg)(2)(3) |
(1J Tablet yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg’m altındaki doz uygulamaları için levetirasetam oral çözelti kullanılmalıdır.
(2) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15 mg/kg’lık (0.15 ml/kg) yükleme dozu Önerilir.
<3) Diyalizi takiben 5-10 mg/kg’lık (0.05-0.10 ml/kg) ek doz Önerilir.
Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <60 ml/dak/1.73m2 olduğu duruml
arda günlük İdame dozunun %50 azaltılm
ası önerilir
.
Pediyatrik popülasyon:
TİRGEN film kaplı tablet, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır. Levetirasetam oral çözelti, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılan takdim şeklidir. Aynca tabletlerin mevcut doz kuvvetleri, 25 kg’m altındaki çocukların başlangıç tedavisi için yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg’m altındaki doz uygulamaları için uygun değildir. Tüm bu durumlarda levetirasetam oral çözelti kullanılmalıdır.
16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullanılmaz.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).
Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olanlarda kontrendikedİr.
4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri
Tedavinin kesilmesi
Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, TİRGEN tedavisinin kademeli bir doz azaltımı İle sonlandınlmasıdır. (Örn: erişkinlerde 50 kg’m üzerindeki adölesanlarda; her 2-4 haftada bir, 2 x 500 mg/gün azaltarak; 50 kg’ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2 haftada bir dozu 2 x 10 mg/kg/gün’ü geçmemek şartıyla azaltarak).
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir {Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).
İntihar
Anti-epİleptİk ilaçlar (levetirasetam dahil) İle tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik İlaçlann randomize plasebo kontrollü çalışmalanna ait bir meta-analiz İle intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizm
ası bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.
Pediyatrik popülasyon
TİRGEN tablet formülasyonu 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.
Çocuklarla İlgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.
Levetirasetamın etkililiği ve güvenliliği, 1 yaş altı bebeklerde aynntılı olarak değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir ki bunların yalmzca 13’ü 6 aydan küçük bebeklerdir.
Bu ürün (doz başına) yaklaşık 0,0098 mg sodyum içerse de dozu nedeniyle uyan gerekmemektedir.
Antiepileptik tıbbi ürünler
Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlannı ve bu ilaçlann da levetirasetamın farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.
Probenesid
Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir İlaç olan probenesİdin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolİtinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılan diğer İlaçlann da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.
Levetirasetamın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetam’m diğer aktif olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienfl
amatuvar ilaçlar (NSAİD), sulfonamİdler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler
Levetirasetamın günlük 1000 mg’lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteİnİzan hormon ve progesteron) değişmemiştir. Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanlan değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin İle birlikte kullanımı
levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.
Antasidler
Antasidlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi İle ilgili veri yoktur.
Gıda ve alkol
Gıdalar, levetirasetamın emilim mikt
arını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır, Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.
Özel popfilasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediyatrik popülasyon:
Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün’e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.
Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının,
birlikte uygulanan karbamazepin ve valproik asidin kararlı-durum serum konsantrasyonlarım etkilemediğini doğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepİleptiklerin, çocuklarda levetirasetam klerensini %20 arttırdığım göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi “C”dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
TlRGEN’İn gebe kadınlarda kullanımına İlişkin yeterli veri mevcut değildir TİRGEN çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli olmadıkça önerilmemektedir.
Gebelik dönemi
TİRGEN hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri ”).
İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir, TİRGEN İle tedavi edilen hamile kadınların klinik
açıdan kontrollerinin sağlamldığından emin olunmalıdır.
Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.
Laktasyon dönemi
Levetirasetam anne sütü İle atılm
aktadır. Bu nedenle, TİRGEN ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez.
Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağma ya da TİRGEN tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına İlişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve TİRGEN tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.
Üreme yeteneği / Fertilite
Hayvan çalışmaları fertilİtenin etkilenmediğini göstermiştir {bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri
”). Klinik veri mevcut değildir, İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir. Bundan dolayı beceri gerektiren İşleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makine operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktivİteleri gerçekleştirecek hastalann becerilerinin etkilenmediği saptanmcaya dek araç veya makine kullanması önerilmemektedir.
Güvenlilik profilinin özeti
Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endİkasyonlann İncelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmalann analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı İle desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağnsı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Levetirasetamın güvenlilik profili, yaş gruplan (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonlan arasında genellikle benzerdir.
Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler çocuklar ve bebekler >1 ay) veya ilacm pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştİr:
Çok yaygın (>1/10); yaygm (>1/100, <1/10); yaygm olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygm: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon
Kan ve lenfatik sistem hastalıktan
Yaygm olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropenİ, pansitopeni
Metabolizma ve beslenme bozukuklan
Yaygm: Anoreksi
Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygm: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irritabilite Yaygm olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozukluklan, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyon, panik atak, duygusal labilite/duygudurum dalgalanmalan, ajitasyon
Seyrek: İntihar, kişilik bozukluklan, anormal düşünceler
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı
Yaygm: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letaıji
Yaygm olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı
Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygm: Vertİgo
Solunum, göğüs bozukluklan ve mediastinal hastalıklar
Yaygm: Öksürük
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Abdominal ağn, İshal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit
Deri ve derialtı doku hastalıklan
Yaygm: Döküntü
Yaygm olmayan: Alopesİ, egzama, kaşıntı
Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
Yaygm olmayan: Kas zayıflığı, kas ağnsı (miyalji)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Asteni / halsizlik
Yaralanma, zehirlenme ve prosedftrel komplikasyonlar
Yaygın olmayan: Yaralanma
Seçilen advers reaksiyonlann tanımlanması
Levetirasetam ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesİ vakalarında, levetirasetam tedavisi sonlandınldığmda iyileşme gözlenmiştir.
Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.
Pediyatrik popülasyon
dir. 1 ay - 4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygm, %11.7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygın, %3.3) diğer yaş gruplan veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.
Non-inferiorite dİzaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda levetirasetamın kognitif ve nörofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu İçin, Leiter-R Dikkat ve Hafıza, Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişildik dikkate alındığında levetirasetamın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal ve duygusal İşlevler İle İlgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış üzerine bir kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol İle ölçerek göstermektedir. Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal İşlevleri İle ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.
Belirtiler
Aşın dozda TİRGEN alimini takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.
Tedavi
Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabİlir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz İle ekstraksiyon etkinliği levetirasetam İçin %60 ve primer metaboliti İçin %74’tür.