TISINON 20 mg kapsül Klinik Özellikler
Nobel İlaç Sanayii ve Tic. Anomim Şirketi
[ 29 October 2019 ]
Nobel İlaç Sanayii ve Tic. Anomim Şirketi
[ 29 October 2019 ]
Tip 1 herediter tirozinemi (HT-1) tanısı doğrulanmış, yetişkin ve pediyatrik (herhangi bir yaş aralığında) hastaların, tirozin ve fenilalanin diyet kısıtlamasıyla birlikte olmak üzere, tedavisinde endikedir.
Nitisinon tedavisi, HT-1 hastalarının tedavisinde uzman bir hekim tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.
Hastalığın tedavisine, genel sağkalımı artırmak ve karaciğer yetmezliği, karaciğer kanseri ve böbrek hastalığı gibi komplikasyonları önlemek için mümkün olduğunca erken başlanmalıdır. Nitisinon tedavisine ek olarak, fenilalanin ve tirozince kısıtlı diyet gerekmektedir ve plazma amino asit değerleri izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).
Çocuklarda ve yetişkinlerde tavsiye edilen başlangıç dozu oral yoldan 1 mg/kg/gün'dür. Nitisinon dozu bireysel olarak ayarlanmalıdır. Dozun günde bir kez uygulanması önerilir. Bununla birlikte, vücut ağırlığı <20 kg olan hastalardaki sınırlı veriden ötürü, bu hasta popülasyonunda toplam günlük dozun ikiye bölünerek verilmesi önerilir.
Doz ayarlaması
Düzenli izleme sırasında, idrarda süksinil aseton, karaciğer fonksiyon test değerleri ve alfa- fetoprotein düzeyleri takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Nitisinon tedavisi başladıktan bir ay sonra idrarda hala süksinil aseton tespit ediliyorsa, nitisinon dozu 1,5 mg/kg/gün'e yükseltilmelidir. Tüm biyokimyasal parametrelerin değerlendirmesi göz önünde
bulundurulduğunda, 2 mg/kg/gün'lük doz gerekli olabilir. Bu doz, tüm hastalar için maksimum doz olarak kabul edilmelidir. Biyokimyasal yanıt tatmin edici ise, doz sadece vücut ağırlığı artışına göre ayarlanmalıdır.
Bununla birlikte, yukarıdaki testlere ek olarak, tedavinin başlangıcı sırasında, günde iki dozdan günde bir doza geçiş yapılmalı veya bir kötüleşme varsa, mevcut tüm biyokimyasal parametreler (plazma süksinil aseton, idrar 5-aminolevulinate (ALA) ve eritrosit porfobilinojen (PBG)-sentaz aktivitesi) daha yakından takip edilmelidir.
Yaşlılar veya böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar için özel doz önerileri yoktur.
Mg / kg vücut ağırlığında doz önerisi, çocuklarda ve yetişkinlerde aynıdır.
Bununla birlikte, vücut ağırlığı <20 kg olan hastalarda sınırlı verilere bağlı olarak, bu hasta popülasyonunda toplam günlük dozun ikiye bölünerek uygulanması önerilir.
TİSİNON oral yoldan alınır.
Kapsülü yutma güçlüğü olan kişilerde ilaç alımından hemen önce kapsül açılmalı, kapsül içeriği az bir miktar su veya yiyecek ile karıştırılmalıdır.
TİSİNON kapsülleri yutmakta zorluk çeken hastalar için 4 mg/ml oral süspansiyon formu da mevcuttur.
Nitisinon tedavisi gıdalarla başlatılıyorsa, bu durum rutin bir şekilde sürdürülmelidir, bkz. Bölüm 4.5.
TİSİNON'un etkin maddesine veya içindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.
Nitisinon alan anneler emzirmemelidir (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3).
Plazma tirozin düzeylerinin izlenmesi
Nitisinon tedavisine başlanmadan önce ve sonra yılda en az bir kez düzenli olarak gözlerin Slit- lamp incelemesinin (Biyomikroskopik inceleme) yapılması önerilir. Nitisinon tedavisi sırasında görme bozuklukları gelişen bir hasta gecikmeden bir göz doktoru tarafından muayene edilmelidir. Bu hastanın diyetini uygulayıp uygulamadığı belirlenmeli ve plazma tirozin konsantrasyonu ölçülmelidir. Plazma tirozin seviyesinin 500 mikromol/l üzerinde olması durumunda daha kısıtlı tirozin ve fenilalanin diyeti uygulanmalıdır. Metabolik bozukluk hastanın klinik durumunun bozulmasına neden olabileceğinden dolayı, nitisinon alımı azaltılarak veya kesilerek plazma tirozin konsantrasyonunun düşürülmesi tavsiye edilmez.
Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi
Karaciğer fonksiyonları, karaciğer fonksiyon testleri ve karaciğer görüntüleme ile düzenli olarak izlenmelidir. Ayrıca, serum alfa-fetoprotein konsantrasyonunun izlenmesi de önerilir. Serum alfa-fetoprotein konsantrasyonu artışı yetersiz tedavinin bir işareti olabilir. Alfa- fetoprotein artışı veya karaciğerde nodül bulguları olan hastalar, her zaman karaciğer kanseri açısından değerlendirilmelidir.
Trombosit ve beyaz kan hücresi düzeylerinin izlenmesi
Klinik değerlendirme sırasında birkaç vakada reversibl trombositopeni ve lökopeni gözlendiğinden dolayı, trombosit ve beyaz hücre sayısının düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilir.
Kontroller her 6 ayda bir yapılmalıdır; istemeyen etki görülmesi durumunda kontrollerin daha kısa aralıklarla yapılması tavsiye edilir.
Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanılması
Nitisinon, orta derecede bir CYP2C9 inhibitörüdür. Nitisinon tedavisi bu nedenle, öncelikle CYP2C9 yoluyla metabolize edilen birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir. Varfarin ve fenitoin gibi CYP2C9 yoluyla metabolize edilen dar terapötik pencereye sahip tıbbi ürünlerle birlikte nitisinon kullanan hastalar dikkatle izlenmelidir. Birlikte verilen bu tıbbi ürünlerin doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5).
Nitisinon, CYP3A4 tarafından in vitro olarak metabolize edilir ve bu nedenle nitisinon CYP3A4 enzim inhibitörleri ya indükleyicileri ile eş zamanlı alındığında doz ayarlaması gerekli olabilir.
Kararlı durumda 80 mg nitisinon ile yapılan bir klinik etkileşim çalışmasından elde edilen verilere dayanarak, nitisinon orta derecede bir CYP2C9 inhibitörüdür (tolbütamid EAA değerinde 2,3 kat artış), bu nedenle nitisinon tedavisi, birlikte uygulanan öncelikle CYP2C9 aracılığıyla metabolize edilen tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).
Nitisinon, zayıf bir CYP2E1 indükleyicisi (klorzoksazon EAA değerinde % 30 azalma) ve zayıf bir OAT1 ve OAT3 inhibitörüdür (furosemidin EAA değerinde 1,7 kat artış) iken nitisinon CYP2D6'yı inhibe etmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).
Gıdalar ile resmi etkileşim çalışmaları yapılmamıştır, ancak etkinlik ve güvenlilik verileri oluşturulurken nitisinon yemekler ile birlikte uygulanmıştır. Bu nedenle, nitisinon yemekler ile birlikte alınmaya başlanmış ise, bu şekilde devam edilmesi tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).
Gebelik kategorisi: C
Nitisinonun çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ve doğum kontrol
yöntemlerine etkisine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Nitisinonun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
TİSİNON gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Nitisinonun insanlarda anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvan çalışmaları anne sütündeki nitisinona maruziyete bağlı olarak postnatal istenmeyen etkiler ortaya koymuştur. Emzirme dönemindeki bebekler için risk göz ardı edilemediğinden dolayı, TİSİNON kullanan anneler emzirmemelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).
Nitisinonun üreme yeteneği üzerindeki etkileri konusunda veri yoktur.
Nitisinon, araç sürme ve makine kullanma becerisi üzerinde hafif bir etkiye sahiptir. Gözleri ilgilendiren advers reaksiyonlar (bkz. Bölüm 4.8) görmeyi etkileyebilir. Görme etkilenirse hasta, durum düzelene kadar araç ve/veya makine kullanmamalıdır.
Güvenlik profilinin özeti
Nitisinon etki mekanizmasına göre, nitisinon ile tedavi edilen tüm hastalarda tirozin düzeylerini arttırır. Bu nedenle, konjonktivit, kornea opaklığı, keratit, fotofobi ve göz ağrısı gibi yüksek tirozin seviyelerine bağlı gözle ilgili advers reaksiyonlar yaygın bir durumdur. Diğer yaygın advers reaksiyonlar trombositopeni, lökopeni ve granülositopeni dir. Eksfoliyatif dermatit nadiren ortaya çıkabilir.
Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti
En azından tedavi ile ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkiler, MedDRA sistem-organ sınıfına ve mutlak sıklık değerine göre aşağıda listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubu içinde belirtilen advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır.
Yaygın: Trombositopeni, lökopeni, granülositopeni Yaygın olmayan: Lökositoz
Yaygın: Konjonktivit, korneal opasite, keratit, fotofobi, gözlerde ağrı Yaygın olmayan: Blefarit
Yaygın olmayan: Eksfolyatif dermatit, eritematöz döküntü, kaşıntı
Çok yaygın: Yüksek tirozin seviyeleri
Seçilen advers reaksiyonların tanımı
Nitisinon tedavisi artmış tirozin düzeyi ile ilişkilidir. Yüksek seviyedeki tirozinin korneal opasite ve hiperkeratoz ile ilişkili olduğu belirtilmiştir. Diyetteki tirozin ve fenilalanin kısıtlaması bu tür tirozinemi ile ilişkili toksisiteyi sınırlandırmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Klinik çalışmalarda gözlenen, granülositopeni sadece nadiren şiddetlidir (<0,5x10/L) ve enfeksiyonlarla ilişkili değildi. MedDRA sistem organ sınıfı a€œKan ve lenfatik sistem hastalıklarıa€ ile ilgili advers reaksiyonlar devam eden nitisinon tedavisi sırasında gerilemiştir.
Pediyatrik hastalar
Kalıtsal tirozinemi tip 1 (HT-1) tanısı konduktan hemen sonra nitisinon tedavisi başlatıldığı için güvenlik profili temel olarak pediyatrik popülasyona dayanmaktadır. Klinik çalışma ve pazarlama sonrası verilere göre, emniyet profilinin pediyatrik popülasyonun farklı alt gruplarında farklı olduğu ya da yetişkin hastalardaki güvenlik profilinden farklı olduğu gösterilememiştir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
Nitisinonun, tirozinden ve fenilalaninden kısıtlı olmayan normal diyet alan kişiler tarafından yanlışlıkla içilmesi tirozin seviyesinde artış ile sonuçlanır. Artmış tirozin düzeyleri göz, deri ve sinir sistemi toksisitesi ile ilişkilidir. Diyetteki tirozin ve fenilalanin kısıtlaması bu tür tirozinemi ile ilişkili toksisiteyi sınırlandıracaktır. Doz aşımının spesifik tedavisi ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.