4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TİVİCAY; diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde kullanılmak üzere İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü (HIV) ile enfekte yetişkinler, adolesanlar ve en az 14 kg ağırlığındaki 6 yaş veya üzerindeki çocukların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

TİVİCAY, HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji:

Yetişkinler

HIV-1 ile enfekte olan ve belgelenen ya da klinik olarak şüphelenilen integraz sınıfı direnci olmayan hastalar

TİVİCAY'in önerilen dozu günde bir kere 50 mg'dır.

Bu hasta popülasyonunda dolutegravir bazı ilaçlar (örneğin; efavirenz, nevirapin, tipranavir/ritonavir veya rifampisin) ile birlikte kullanıldığında günde iki kere alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

HIV-1 ile enfekte olan ve integraz sınıfına direnci olan (belgelenmiş ya da klinik olarak şüphelenilen) hastalar

TİVİCAY'in önerilen dozu günde iki kere 50 mg'dır.

Q148 + G140A/C/S, E138A/K/T, L74I'dan ≥2 sekonder mutasyonu içeren belgelenmiş direnç varlığında, model ileri evre birçok sınıfa direnç nedeniyle kısıtlı tedavi seçeneklerine sahip

(2'den az aktif ajan) hastalar için artırılmış bir dozun dikkate alınabileceğini düşündürmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Bu hastalarda dolutegravir kullanma kararı integraz direnci türüne göre belirlenmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Unutulan dozlar

Bir doz TİVİCAY unutulursa, bir sonraki doza 4 saat ve daha az bir süre olmaması koşuluyla, hatırlandığı anda alınmalıdır. Buna karşın, bir sonraki doza 4 saat ve daha az bir süre varsa, atlanan doz alınmaz ve bir sonraki doz zamanında alınır.

Uygulama şekli:

TİVİCAY, aç veya tok karnına ağız yoluyla alınabilir (bkz. Bölüm 5.2). İntegraz sınıf direnci olması durumunda TİVİCAY, maruziyeti artırmak için, tercihen yemeklerle birlikte alınmalıdır (özellikle Q148 mutasyonu olan hastalarda) (bkz. Bölüm 5.2).

Boğulma riskini azaltmak için, hastalar birden fazla tableti aynı anda yutmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

12 yaş ve üzerindeki ve 18 yaşından küçük, en az 20 kg ağırlığındaki adolesanlar

HIV-1 ile enfekte olup integraz sınıfına direnci olmayan hastalarda önerilen dolutegravir dozu, günde bir kere 50 mg'dir. Alternatif olarak, tercihen günde iki kez 25 mg alınabilir (bkz. Bölüm 5.2). İntegraz inhibitörü direnci varlığında adolesanlarda dolutegravir için bir doz önerebilmek için yetersiz veri bulunmaktadır.

6 yaş ve üzerindeki ve 12 yaşından küçük, en az 14 kg ağırlığındaki çocuklar

HIV-1 ile enfekte, integraz sınıfına dirençsiz hastalarda dolutegravirin önerilen dozuna çocuğun beden ağırlığına göre karar verilir (bkz. Tablo 1 ve Bölüm 5.2).

Tablo 1 Pediyatrik doz önerileri

Beden ağırlığı (kg)	Doz
14 ila <20	Günde bir kez 40 mg
20 veya üzeri	Günde bir kez 50 mg

Alternatif olarak, tercihen doz biri sabah biri akşam alınmak üzere iki eşit doza bölünebilir (bkz. Tablo 2 ve Bölüm 5.2)

Tablo 2 Alternatif pediyatrik doz önerileri

Beden ağırlığı (kg)	Doz
14 ila <20	Günde iki kez 20 mg
20 veya üzeri	Günde iki kez 25 mg

İntegraz inhibitör direnci varlığında, çocuklarda dolutegravir için bir döz önerisinde bulunabilmek için yetersiz veri bulunmaktadır.

4 haftanın altında ve beden ağırlığı 3 kg'dan düşük olan çocuklarda dolutegravirin güvenliliği

ve etkililiği henüz saptanmamıştır. İntegraz inhibitörü direnci varlığında çocuklarda ve adolesanlarda dolutegravir için bir doz önerebilmek için yetersiz veri bulunmaktadır. Şu an itibariyle eldeki veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de tarif edilmektedir, fakat pozoloji ile ilgili bir öneride bulunulamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzerindeki hastalarda TİVİCAY'in kullanımı ile ilgili mevcut veriler sınırlıdır. Yaşlı hastaların daha genç yetişkin hastalara göre farklı bir doza gereksinim duyduğuna dair bir kanıt yoktur (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta veya şiddetli (CrCl <30 mL/dak, diyalizde değil) böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Diyaliz gören gönüllülerle ilgili veri mevcut değildir; diğer yandan, bu popülasyonda farmakokinetik açısından farklılıklar beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta karaciğer yetmezliği (Child-Pugh derece A veya B) olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh derece C) olan hastalarda veri mevcut değildir. Bu nedenle, dolutegravir bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

TİVİCAY'in, etkin maddesine veya içerisinde bulunan diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

TİVİCAY, dalfampridin olarak da bilinen fampridin dahil olmak üzere, organik katyon taşıyıcısı 2 (OCT2)'nin substratları olan ve dar terapötik pencereli tıbbi ürünlerle birlikte eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Özel ilgili integraz sınıf direnci

İntegraz sınıf direnci olması durumunda dolutegravir kullanma kararı; G140A/C/S, E138A/K/T, L74I'dan ikincil Q148+≥2 mutasyonu barındıran viral suşlarda dolutegravirin etkililiğinin belirgin olarak azaldığı göz önünde bulundurularak verilmelidir (bkz. Bölüm 5.1). Bu tür integraz sınıf direncinde dolutegravirin ne derece etki göstereceği bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Dolutegravir dahil olmak üzere integraz inhibitörleri ile aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir ve bunlar deri döküntüsü, yapısal bulgular ve şiddetli karaciğer reaksiyonları dahil olmak üzere kimi zaman organ disfonksiyonu ile karakterizedir. Eğer aşırı duyarlılık reaksiyonları işaretleri veya semptomları gelişirse TİVİCAY ve diğer şüpheli ilaçlar hemen bırakılmalıdır (bu reaksiyonlar, sınırlı olmamak üzere, şunları kapsamaktadır: Şiddetli deri döküntüsü veya karaciğer enzim yükselmelerinin eşlik ettiği deri döküntüsü, ateş, genel halsizlik, yorgunluk, kas veya eklem ağrıları, pullanma, oral lezyonlar, konjunktivit, yüzde ödem, hepatit, eozinofili, anjiyödem). Karaciğer aminotransferazları ve bilirubin dahil olmak üzere klinik durum takip edilmelidir. Aşırı duyarlılık ortaya çıktıktan sonra TİVİCAY veya

diğer şüpheli ajanlarla tedavinin durdurulmasında gecikme yaşamı tehdit eden alerjik bir

reaksiyona neden olabilir.

İmmün Reaktivasyon Sendromu

Kombinasyon antiretroviral tedavisinin (KART) başlatılması sırasında şiddetli immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı bir enflamatuvar reaksiyon gelişebilir ve bu ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine yol açabilir. Tipik olarak bu tip reaksiyonlar KART başlatıldıktan sonraki ilk haftalar veya aylar içinde gözlenmiştir. Önemli örnekler şunlardır: Sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonları ve Pneumocystis jirovecii pnömonisi. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerekli olduğunda tedavi başlatılmalıdır. İmmün rekonstitüsyon durumunda otoimmün hastalıkların (örneğin, Graves hastalığı ve otoimmün hepatit) meydana geldiği bildirilmiştir; diğer yandan bu olayların ortaya çıkma süresi değişkendir, tedavi başlatıldıktan aylar sonra görülebilir ve kimi zaman atipik bir klinik tablo ortaya çıkabilir.

TİVİCAY tedavisinin başlangıcında bazı hepatit B ve/veya C ile ko-enfekte hastalarda immün rekonstitüsyon sendromu ile tutarlı karaciğer biyokimyası yükselmeleri gözlenmiştir. Hepatit B ve/veya C ile ko-enfekte hastalarda karaciğer biyokimyasının izlenmesi önerilmektedir. Hepatit B ile ko-enfekte hastalarda dolutegravir bazlı tedavi başlatılırken etkili hepatit B tedavisinin (tedavi kılavuzlarına başvurarak) başlatılması veya sürdürülmesine özel bir önem verilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Fırsatçı enfeksiyonlar

Hastalara, TİVİCAY veya başka bir antiretroviral tedavinin HIV enfeksiyonunu tam olarak iyileştirmediği ve hastaların halen fırsatçı enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonunun diğer komplikasyonlarını geliştirebilecekleri söylenmelidir. Dolayısıyla hastalar, bu HIV ilişkili hastalıkların tedavisinde deneyimli hekimler tarafından yakın klinik gözetim altında tutulmalıdır.

İlaç etkileşimleri

İntegraz sınıf direnci olması durumunda dolutegravirin maruziyetini azaltacak faktörlerden kaçınılmalıdır. Bunlar dolutegravir maruziyetini azaltan tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı içermektedir (örneğin; magnezyum/alüminyum içeren antasit, demir ve kalsiyum takviyeleri, multivitaminler ve indükleyici ilaçlar, etravirin (güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri olmadan), tipranavir/ritonavir, rifampisin, sarı kantaron ve bazı anti-epileptik ilaçlar) (bkz. Bölüm 4.5).

Dolutegravir, metformin konsantrasyonlarını artırmıştır. Metformin ile dolutegravirin eş zamanlı uygulamasına başlanırken veya durdurulurken glisemik kontrolün sürdürülmesi için metformin dozunda ayarlama göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Metformin böbrekler yoluyla atılır ve dolayısıyla dolutegravir ile eş zamanlı tedavi sırasında renal fonksiyonun izlenmesi önem arz eder. Orta dereceli böbrek bozukluğu (aşama 3a kreatinin klirensi [CrCl] 45a€“ 59 mL/dk) olan hastalarda bu kombinasyon laktik asidoz riskini artırabilir ve dikkatli bir yaklaşım önerilir. Metformin dozunun azaltılması ön planda göz önünde bulundurulmalıdır.

Osteonekroz

Etiyolojinin çok faktörlü olduğu düşünülse de (kortikosteroid kullanımı, bifosfonatlar, alkol tüketimi, şiddetli immünosüpresyon, yüksek vücut kitle indeksi), ilerlemiş HIV hastalığı olan ve/veya kombinasyon antiretroviral tedaviye (KART) uzun süreli maruziyeti olan hastalarda

osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Hastalara eklem ağrıları, eklem katılığı veya hareket güçlüğü yaşamaları durumunda tıbbi yardım almaları önerilmelidir.

Kilo ve metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında kiloda ve kan lipitlerinin ve glukozunun düzeylerinde artış görülebilir. Bu tür değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam tarzı ile ilişkili olabilir. Lipitler ve kilo için bazı vakalarda tedavi etkisine ilişkin kanıt bulunmaktadır. Kan lipitlerinin ve glukozunun takibi mevcut HIV tedavi kılavuzları referans alınarak yapılmalıdır. Lipit bozuklukları klinik açıdan uygun olduğu şekilde yönetilmelidir.

Lamivudin ve dolutegravir

Günde bir kez 50 mg dolutegravir ve günde bir kez 300 mg lamivudin ikili tedavi rejimi randomize, kör iki çalışmada (GEMINI 1 ve GEMINI 2) incelenmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bu rejim yalnızca integraz inhibitör sınıfına veya lamivudine bilinen veya şüpheli direncin olmadığı HIV-1 enfeksiyonlarının tedavisinde uygundur.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ajanların dolutegravirin farmakokinetiği üzerindeki etkisi

İntegraz sınıf direnci varlığında dolutegravir maruziyetini azaltan tüm faktörlerden kaçınılmalıdır.

Dolutegravir büyük oranda UGT1A1 yoluyla gerçekleştirilen metabolizma aracılığıyla elimine edilir. Dolutegravir aynı zamanda UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp ve BCRP'nin bir substratıdır; dolayısıyla, bu enzimleri indükleyen ilaçlar dolutegravir plazma konsantrasyonunu düşürebilir ve dolutegravirin terapötik etkisini azaltabilir (bkz. Tablo 3). TİVİCAY'in ve bu enzimleri inhibe eden diğer tıbbi ürünlerin eş zamanlı uygulanması dolutegravir plazma konsantrasyonunu artırabilir (bkz. Tablo 3).

Bazı antiasitler dolutegravir absorpsiyonunu düşürmektedir (bkz. Tablo 3). Dolutegravirin diğer ajanların farmakokinetiği üzerindeki etkisi

İn vivo koşullarda dolutegravir, bir CYP3A4 probu olan midazolam üzerinde bir etki göstermemiştir. İn vivo ve/veya in vitro verilere dayalı olarak dolutegravirin CYP3A4, CYP2C9 ve P-gp gibi majör enzimlerin veya taşıyıcıların substratları olan tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkilemesi beklenmemektedir.

İn vitro koşullarda dolutegravir renal organik katyon taşıyıcısı 2 (OCT2)'yi ve çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon taşıyıcısı (MATE) 1'i inhibe etmiştir. İn vivo koşullarda, hastalarda kreatinin klirensinde %10-14 azalma (sekretuvar fraksiyon OCT2 ve MATE-1 taşınmasına bağlıdır) gözlenmiştir. Bu gözleme dayalı olarak in vivo koşullarda dolutegravir, atılımın OCT2 ve/veya MATE-1'e bağlı olduğu tıbbi ürünlerin (fampridin (dalfampridin olarak da bilinir), metformin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir (bkz. Tablo 3).

İn vitro koşullarda dolutegravir renal alım taşıyıcıları, organik anyon taşıyıcıları (OAT1) ve OAT3'ü inhibe etmiştir. OAT substratı tenofovirin in vivo farmakokinetiği üzerinde etki görülmemesi temelinde, in vivo OAT1 inhibisyonu olası değildir. OAT3'ün inhibisyonu in vivo koşullarda araştırılmamıştır. Dolutegravir, atılımın OAT3'e bağımlı olduğu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarını artırabilir.

Seçili antiretroviraller ve antiretroviral olmayan tıbbi ürünler ile bilinen ve teorik etkileşimler Tablo 3'te listelenmektedir.

İlaç etkileşimleri tablosu

Dolutegravir ve birlikte kullanılan ilaçlar arasındaki etkileşimler Tablo 3'te listelenmiştir.

Kısaltmalar: a†‘=artma; a†“=azalma; a†”=anlamlı değişiklik yok; EAA=konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan; C= maksimum gözlenen konsantrasyon; CÏ„= doz uygulama aralığının sonundaki konsantrasyon.

Tablo 3: İlaç Etkileşimleri

Tedavi alanlarına göre tıbbi ürünler	Etkileşim Geometrik ortalama değişimi (%)	Eş zamanlı kullanım önerileri
HIV-1 ANTİVİRAL AJANLAR
Non-nükleozid Revers Transkriptaz İnhibitörleri
Etravirin, güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri olmadan	Dolutegravir a†“ EAA a†“ %71 Ca†“ %52 CÏ„ a†“ %88 Etravirin a†” (UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu)	Güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri olmadan etravirin plazma dolutegravir konsantrasyonunu düşürmüştür. Dolutegravirin önerilen erişkin dozu, güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri olmadan etravirin ile bir arada uygulandığında günde iki kez 50 mg'dır. Pediyatrik hastalarda vücut ağırlığına bağlıgünde bir doz, günde iki kez olarak uygulanmalıdır. Dolutegravir, INI dirençli hastalarda eş zamanlı atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir veya lopinavir/ritonavir uygulaması olmadan etravirin ile birlikte kullanılmamalıdır (tablonun ileriki kısımlarına bakınız).
Lopinavir/ritonavir + etravirin	Dolutegravir ï‚« EAA ï‚­ %11 Cï‚­ %7 CÏ„ ï‚­ %28 LPV ï‚« RTV ï‚«	Herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.
Darunavir/ritonavir + etravirin	Dolutegravir  EAA  %25 C %12 CÏ„  %36 DRV ï‚« RTV ï‚«	Herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

Efavirenz	Dolutegravir a†“ EAA a†“ %57 Ca†“ %39 CÏ„ a†“ %75 Efavirenz a†” (tarihsel kontroller) (UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu)	Efavirenz ile birlikte kullanıldığında TİVİCAY'ın önerilen erişkin dozu günde iki kere 50 mg'dir. Pediyatrik hastalarda vücut ağırlığına bağlıgünde bir doz, günde iki kez olarak uygulanmalıdır. İntegraz sınıf direnci varsa, efavirenz içermeyen alternatif kombinasyonlar kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Nevirapin	Dolutegravir a†“ (Bu ilaçların eş zamanlı kullanımı henüz çalışılmamıştır. İndüksiyon nedeniyle efavirenz ile gözlenen maruziyet düşüşü beklenir.)	Nevirapin ile birlikte kullanıldığında TİVİCAY'ın önerilen erişkin dozu günde iki kere 50 mg'dir. Pediyatrik hastalarda vücut ağırlığına bağlı günde bir doz, günde iki kez olarak uygulanmalıdır. İntegraz sınıf direnci varlığında, nevirapin içermeyen kombinasyonlar düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Rilpivirin	Dolutegravir a†” EAA a†‘%12 Ca†‘%13 CÏ„ a†‘%22 Rilpivirin a†”	Doz ayarlaması gerektirmez.
Nükleozid Revers Transkriptaz İnhibitörleri
Tenofovir	Dolutegravir a†” EAA a†‘ %1 Ca†“ %3 CÏ„ a†“ %8 Tenofovir a†”	Doz ayarlaması gerektirmez.
Proteaz İnhibitörleri
Atazanavir	Dolutegravir a†‘ EAA a†‘ %91 Ca†‘ %50 CÏ„ a†‘ %180 Atazanavir a†” (tarihsel kontroller) (UGT1A1 ve CYP3A enzim inhibisyonu)	Doz ayarlaması gerektirmez. Veri eksikliği nedeniyle TİVİCAY, atazanavir ile kombinasyon halinde günde iki kez 50 mg'dan daha yüksek dozda verilmemelidir (bkz. Bölüm 5.2)
Atazanavir+ritonavir	Dolutegravir a†‘ EAA a†‘ %62 Ca†‘ %34 CÏ„ a†‘ %121 Atazanavir a†” Ritonavir a†” (UGT1A1 ve CYP3A enzim inhibisyonu)	Doz ayarlaması gerektirmez. Veri eksikliği nedeniyle TİVİCAY, atazanavir ile kombinasyon halinde günde iki kez 50 mg'dan daha yüksek dozda verilmemelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Tipranavir+ritonavir (TPV+RTV)	Dolutegravir a†“ EAA a†“ %59 Ca†“ %47 CÏ„ a†“ %76 (UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu)	Tipranavir/ritonavir ile birlikte kullanıldığında TİVİCAY'ın önerilen erişkin dozu günde iki kere 50 mg'dir. Pediyatrik hastalarda vücut ağırlığına bağlı günde bir doz, günde iki kez olarak uygulanmalıdır. İntegraz sınıf direnci varlığında bu kombinasyondan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Fosamprenavir+ritonavir (FPV+RTV)	Dolutegravir a†“ EAA a†“ %35 Ca†“ %24 CÏ„ a†“ %49 (UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu)	İntegraz sınıf direnci bulunmadığında, doz ayarlaması gerektirmez. İntegraz sınıf direnci varsa, fosamprenavir/ritonavir içermeyen alternatif kombinasyonlar düşünülmelidir.
Darunavir+ritonavir	Dolutegravir a†“ EAA a†“ %22 Ca†“ %11 Ca†“ %38 (UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu)	Doz ayarlaması gerektirmez.
Lopinavir+ritonavir	Dolutegravir a†” EAA a†“ %4 Ca†” %0 Ca†“ %6	Doz ayarlaması gerektirmez.
DİÐER ANTİVİRAL AJANLAR
Daklatasvir	Dolutegravir ï‚« EAA ï‚­ %33 Cï‚­ %29 C ï‚­ %45 Daklatasvir ï‚«	Daklatasvir, dolutegravir plazma konsantrasyonunu klinik olarak anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Dolutegravir, daklatasvir plazma konsantrasyonunu değiştirmemiştir. Herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.
DİÐER AJANLAR
Potasyum kanalı blokerleri
Fampridin (Dalfampridine olarak da bilinir.)	Fampridin ï‚­	OCT2 taşıyıcısının inhibisyonu ile artmış fampridin plazma konsantrasyonu nedeniyle, dolutegravirin birlikte uygulanmasının nöbetlere yol açma potansiyeli vardır; birlikte uygulama çalışılmamıştır. Fampridinin dolutegravir ile birlikte uygulanması kontrendikedir.
Antikonvülsanlar

Karbamazepin	Dolutegravir  EAA  %49 C %33 C  %73	Karbamazepin ile bir arada uygulandığında dolutegravir için önerilen erişkin dozu günde iki kez 50 mg'dır. Pediyatrik hastalarda vücut ağırlığına bağlı günde bir doz, günde iki kez olarak uygulanmalıdır. INI dirençli hastalarda mümkünse karbamazepine alternatifler kullanılmalıdır.
Okskarbazepin Fenitoin Fenobarbital	Dolutegravir a†“ (Bu ilaçların eş zamanlı kullanımı henüz çalışılmamıştır. UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu nedeniyle düşüş beklenir. Maruziyette, karbamazepin ile gözlenene benzer bir azalma beklenir.)	Bu metabolik indükleyiciler ile bir arada uygulandığında dolutegravir için önerilen erişkin dozu günde iki kez 50 mg'dır. Pediyatrik hastalarda vücut ağırlığına bağlı günde bir doz, günde iki kez olarak uygulanmalıdır. INI dirençli hastalarda mümkünse (bu metabolik indükleyicileri içermeyen) alternatif kombinasyonlar kullanılmalıdır.
Azol antifungal ajanlar
Ketokonazol Flukonazol İtrakonazol Posakonazol Vorikonazol	Dolutegravir a†” (Bu ilaçların eş zamanlı kullanımı henüz çalışılmamıştır.)	Doz ayarlaması gerektirmez. Diğer CYP3A4 inhibitörleri ile elde edilen mevcut verilere dayanarak, belirgin bir artış beklenmez.
Bitkisel ürünler
Sarı kantaron (St. John's wort)	Dolutegravir a†“ (Bu ilaçların eş zamanlı kullanımı henüz çalışılmamıştır. UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu nedeniyle düşüş beklenir. Maruziyette, karbamazepin ile gözlenene benzer bir azalma beklenir.)	Sarı kantaron ile bir arada uygulandığında dolutegravir için önerilen erişkin dozu günde iki kez 50 mg'dır. Pediyatrik hastalarda vücut ağırlığına bağlı günde bir doz, günde iki kez olarak uygulanmalıdır. INI dirençli hastalarda mümkün olduğunca Sarı kantaron içermeyen alternatif kombinasyonlar kullanılmalıdır.
Antasitler ve takviyeler
Magnezyum/alüminyum içeren antasitler	Dolutegravir a†“ EAA a†“ %74 Ca†“ %72 (Polivalan iyonlara kompleks bağlanma)	Magnezyum/alüminyum içeren antiasitler, dolutegravir uygulamasının belirli bir zaman aralığı dışında(minimum 2 saat sonra veya 6 saat önce) alınmalıdır.

Kalsiyum takviyeleri	Dolutegravir a†“ EAA a†“ %39 Ca†“ %37 Ca†“ %39 (Polivalan iyonlara kompleks bağlanma)	Kalsiyum takviyeleri, dolutegravir uygulamasının belirli bir zaman aralığı dışında (minimum 2 saat sonra veya 6 saat önce) alınmalıdır.
Demir takviyeleri	Dolutegravir a†“ EAA a†“ %54 Ca†“ %57 Ca†“ %56 (Polivalan iyonlara kompleks bağlanma)	Demir takviyeleri, dolutegravir uygulamasının belirli bir zaman aralığı dışında (minimum 2 saat sonra veya 6 saat önce) alınmalıdır.
Multivitaminler	Dolutegravir a†“ EAA a†“ %33 Ca†“ %35 Ca†“ %32 (Polivalan iyonlara kompleks bağlanma)	Multivitaminler, dolutegravir uygulamasının belirli bir zaman aralığı dışında (minimum 2 saat sonra veya 6 saat önce) alınmalıdır.
Kortikosteroidler
Prednizon	Dolutegravir a†” EAA a†‘ %11 Ca†‘ %6 Ca†‘ %17	Doz ayarlaması gerektirmez.
Antidiyabetikler
Metformin	Metformin a†‘ Günde bir kez dolutegravir 50 mg ile bir arada uygulandığında: Metformin EAA ï‚­ %79 Cï‚­ %66 Günde iki kez dolutegravir 50 mg ile bir arada uygulandığında: Metformin EAA ï‚­ %145 Cï‚­ %111	Metformin ile dolutegravirin eş zamanlı uygulamasına başlanırken veya durdurulurken glisemik kontrolün sürdürülmesi için metformin dozunda ayarlama göz önünde bulundurulmalıdır. Orta dereceli böbrek bozukluğu olan hastalarda dolutegravir ile eş zamanlı uygulamada, artmış metformin konsantrasyonuna bağlı olarak orta dereceli böbrek bozukluğu olan hastalardaki daha yüksek laktik asidoz riski sebebiyle, metformin dozunda ayarlama göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Antimikobakteriyeller

Rifampisin	Dolutegravir a†“ EAA a†“ %54 Ca†“ %43 CÏ„ a†“ %72 (UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu)	İntegraz sınıf direnci bulunmadığında rifampisin ile birlikte kullanıldığında TİVİCAY'ın önerilen erişkin dozu günde iki kere 50 mg'dir. Pediyatrik hastalarda vücut ağırlığına bağlı günde bir doz, günde iki kez olarak uygulanmalıdır. İntegraz sınıf direnci varsa, bu kombinasyon kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Rifabutin	Dolutegravir a†” EAA a†“ %5 Ca†‘ %16 CÏ„ a†“ %30 (UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu)	Doz ayarlaması gerektirmez.
Oral kontraseptifler
Etinil estradiyol (EE) ve norgestromin (NGMN)	Dolutegravir a†” EE a†” EAA a†‘ %3 Ca†“ %1 NGMN a†” EAA a†“ %2 Ca†“ %11	Dolutegravirin luteinizan hormon (LH), folikül stimülan hormon (FSH) ve progesteron üzerinde farmakodinamik bir etkisi mevcut değildir. TİVİCAY ile birlikte kullanıldığında, oral kontraseptif dozunun ayarlanması gerekmez.
Analjezikler
Metadon	Dolutegravir a†” Metadon a†” EAA a†“ %2 Ca†” %0 CÏ„ a†“%1	Her iki ilacın da dozunun ayarlanması gerekmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: 1. trimesterde D, 2 ve 3. trimesterde C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, etkili bir kontrasepsiyon yönteminin düşünülmesi de dahil olmak üzere, dolutegravir ile nöral tüp defektlerinin olası riski hakkında uyarılmalıdır (aşağıya bakınız).

Eğer bir kadın hasta gebe kalmayı planlıyorsa, dolutegravir tedavisine devam edilmesinin yararları ve riskleri hasta ile tartışılmalıdır.

Gebelik dönemi

Dolutegravirin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

TİVİCAY kullanımından birinci trimesterde kaçınılmalıdır ve gebelikte ancak anneye olan yararı fetüse olan potansiyel riskinden fazla ise kullanılmalıdır.

Gebe kadınlar üzerinde yapılan çalışmalar yetersizdir, buna ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Dolutegravirin insan gebeliği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Botswana'daki bir doğum sonuç sürveyans çalışmasından elde edilen insan deneyimi nöral tüp defektleri için küçük bir artış göstermektedir: Gebe kalım (konsepsiyon) zamanında dolutegravir içeren tedavi rejimleri kullanan annelerde 3.591 doğumda 7 vaka (%0,19; 95% GA

%0,09, %0,40) (gebe kalım (konsepsiyon) zamanında dolutegravir içermeyen tedavi rejimlerine maruz kalan annelerde 19.361 doğumda 21 vakaya kıyasla (%0,11: 95% GA %0,07,

%0,17).

Genel popülasyonda nöral tüp defekti insidansı 1.000 canlı doğumda 0,5-1 vakadır (%0,05- 0,1). Çoğu nöral tüp defektleri, gebe kalım (konsepsiyon) sonrasında (son menstrüal periyottan yaklaşık 6 hafta sonra) embriyonik gelişimin ilk 4 haftası içerisinde ortaya çıkar. Dolutegravir tedavisi sırasında gebelik ilk trimesterde tespit edilirse, başka bir antiretroviral rejime geçişe kıyasla dolutegravir tedavisine devam edilmesinin yararları ve riskleri gestasyonal yaş ve nöral tüp defekti gelişiminin kritik zaman periyodu hesaba katılarak hasta ile tartışılmalıdır.

Antiretroviral Gebelik Kaydından elde edilen veriler, gebelik sırasında dolutegravire maruz kalan 600'den fazla kadında majör doğum kusurlarının riskinde bir artış göstermemektedir, ancak bu veriler mevcut durumda nöral tüp defektlerinin riskini belirlemek için yeterli değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında, nöral tüp defektleri de dahil olmak üzere, bir advers gelişim sonucu belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterindeki maruziyetten elde edilen 1.000'den fazla sonuç, föto/neonatal toksisite risklerinin artışına dair kanıt göstermemektedir. Dolutegravir, beklenen yarar fetüs üzerindeki olası riskten fazlaysa gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde kullanılabilir.

Dolutegravir, insanlarda plasentayı geçer. HIV ile yaşayan gebe kadınlarda, dolutegravirin medyan fetal göbek kordonu konsantrasyonu, maternal periferal plazma konsantrasyonu ile karşılaştırıldığında yaklaşık 1,3 kat daha fazla olmuştur.

Dolutegravirin yenidoğanlar üzerindeki etkisine dair yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Laktasyon dönemi

Dolutegravir, anne sütüne küçük miktarlarda geçmektedir. (Maternal plazmaya medyan dolutegravir anne sütü oranı 0,033 olarak gösterilmiştir). Dolutegravirin neonatlardaki/infantlardaki etkileri üzerine yeterli bilgi bulunmamaktadır.

HIV ile yaşayan kadınların, HIV bulaşmasını önlemek amacıyla, bebeklerini emzirmemesi önerilmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

TİVİCAY'in insan erkek veya dişi fertilitesi üzerindeki etkileri ile ilgili bir veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, dolutegravirin erkek veya dişi fertilitesi üzerinde bir etkisi olmadığına işaret etmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Dolutegravir tedavisi sırasında hastalara baş dönmesinin raporlandığı konusunda bilgi verilmelidir. Hastaların araç veya makine kullanma yeteneği üzerine karar verirken, hastaların klinik durumu ve TİVİCAY'in advers reaksiyon profili de göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Bir hastada görülen en şiddetli advers reaksiyon, döküntülü aşırı duyarlılık reaksiyonu ve şiddetli karaciğer etkileridir (bkz. Bölüm 4.4). En sık görülen tedavi sırasında ortaya çıkan advers reaksiyonlar bulantı (%13), diyare (%18) ve baş ağrısı (%13) olmuştur.

En azından dolutegravirle ilişkili olma olasılığı bulunduğu düşünülen advers reaksiyonlar vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak sıklığa göre listelenmektedir. Sıklıklar şu şekildedir: Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 4.4), İmmün Rekonstitüsyon Sendromu (Bölüm 4.4'e ve aşağıdaki a€œSeçilmiş advers reaksiyonların tanımıa€ başlığına bakınız.)

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Uykusuzluk, anormal rüyalar, depresyon, anksiyete Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi*, intihara teşebbüs*, panik atak

*Özellikle depresyon ya da psikiyatrik hastalık geçmişi olan hastalarda. Seyrek: Ölümle sonuçlanan intihar*

*Özellikle depresyon veya psikiyatrik hastalık geçmişi olan hastalarda.

Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Sersemlik

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Mide bulantısı, ishal

Yaygın: Kusma, flatulans, üst abdominal ağrı, abdominal ağrı, abdominal rahatsızlık

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Alanin aminotransferaz (ALT) ve/veya aspartat aminotransferaz (AST) düzeylerinde artış

Yaygın olmayan: Hepatit

Seyrek: Akut hepatik yetmezlik, bilirubinde artış (transaminaz düzeylerinde artış ile birlikte)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji, miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Yorgunluk

Araştırmalar

Yaygın: Kreatin fosfokinaz (CPK) düzeyinde artış, kilo artışı

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı:

Laboratuvar biyokimyasındaki değişiklikler

Serum kreatinin artışları dolutegravir ile tedavinin ilk haftası içinde ortaya çıkmış ve 48 hafta boyunca sabit kalmıştır. 48 haftalık tedaviden sonra başlangıca göre ortalama 9,96 mikromol/L değişim gözlenmiştir. Kreatin artışları, çeşitli arkaplan rejimlerinde benzer bulunmuştur. Glomerüler filtrasyon hızında bir değişimi yansıtmadıkları için bu değişiklikler klinik açıdan anlamlı kabul edilmemiştir.

Hepatit B veya C ile eş zamanlı enfeksiyon

Eş zamanlı olarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonu olan hastaların, başlangıçtaki karaciğer kimyası testleri normalin üst sınırını (ULN) 5 kattan fazla aşmadıkları sürece Faz III çalışmalarına katılmalarına izin verilmiştir. Tüm tedavi gruplarında eş zamanlı olarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonlu alt grupta AST ve ALT anormalliklerinin oranları daha yüksek olsa da, genelde eş zamanlı olarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonu olan hastaların güvenlilik profili eş zamanlı olarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonu olmayan hastalarda gözlemlenene benzer olmuştur. Eş zamanlı olarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonu olan bazı kişilerden özellikle de anti-hepatit B tedavisini bırakanlarda olmak üzere, dolutegravir tedavisinin başında immün rekonstitüsyon sendromu ile uyumlu karaciğer kimyası artışları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

İmmün reaktivasyon sendromu

Kombinasyon antiretroviral tedavinin (KART) başladığı sırada şiddetli bağışıklık yetmezliği bulunan HIV ile enfekte hastalarda asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı bir enflamasyon reaksiyonu ortaya çıkabilir. Otoimmün bozukluklar (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) da bildirilmiştir; bununla birlikte, bildirilen başlangıç zamanı daha değişkendir ve bu olaylar tedaviye başlanmasından aylar sonra oluşabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında kiloda ve kan lipitlerinin ve glukozunun düzeylerinde artış olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Önerilen günde bir kez film kaplı tablet veya çözünür tablet dozunu alan 172 bebek, çocuk ve ergen (4 hafta ve üzeri ve 18 yaşından küçük ve en az 3 kg ağırlığında) üzerinde yapılan ve hala devam eden P1093 (ING112578) ve ODYSSEY (201296) çalışmalarından elde edilen verilere dayalı olarak, yetişkin popülasyonda gözlenenlerin ötesinde ilave advers reaksiyon tipleri bulunmamaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

TİVİCAY'in doz aşımı ile ilgili mevcut deneyim sınırlıdır.

Tekli yüksek dozlarla ilgili sınırlı deneyim (sağlıklı gönüllülerde 250 mg'a kadar), istenmeyen etkiler olarak listelenmiş olanlar dışında spesifik semptomlar veya işaretler ortaya koymamıştır.

İlave tedavi klinik olarak endike olduğu durumlarda ve mevcut olduğu durumda ulusal zehirlenme merkezinin önerilerine uygun olarak gerçekleştirilmelidir. TİVİCAY doz aşımı için spesifik bir tedavi bulunmamaktadır. Eğer doz aşımı meydana gelirse, hasta gerekli olduğu durumlarda uygun takiple birlikte destekleyici şekilde tedavi edilmelidir. TİVİCAY plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, diyalizle anlamlı oranda uzaklaştırılması olası değildir.