Sandoz İlaçları   ›   TIXALOR 90 mg film kaplý tablet (56 tablet)   ›   KUB   ›   Klinik Özellikler   ›   Kan ve Kan Yapıcı Organlar   ›   Antitrombotik İlaçlar   ›   Tikagrelor

TIXALOR 90 mg film kaplý tablet (56 tablet) Klinik Özellikler

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

[ 30 March  2021 ]

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

    4.1. Terapötik endikasyonlar

    Asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte uygulanan TİXALOR, tıbbi gözetimdeki hastalar ve perkütan koroner girişim (PKG) veya koroner arter bypass grefti (KABG) ile tedavi edilen hastalar da dahil olmak üzere, akut koroner sendromlu (stabil olmayan anjina, ST yükselmesiz miyokard enfarktüsü [NSTEMI] veya ST yükselmeli miyokard enfarktüsü [STEMI] olan) hastalarda trombotik olayların (kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü ve inme) önlenmesinde endikedir.

    Daha fazla bilgi için bölüm 5.1'e bakınız.

    4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

    TİXALOR tedavisi, tek dozluk 180 mg yükleme dozu (iki tane 90 mg'lık tablet) ile başlatılır ve günde iki kez 90 mg ile devam edilir.

    TİXALOR kullanan hastalar ayrıca, spesifik olarak kontrendike olmadıkça, günde bir doz ASA kullanmalıdır. ASA'nın başlangıç dozunu takiben TİXALOR, ASA'nın 75-150 mg'lık idame dozu ile birlikte kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

    Tedavide kesintilerden kaçınılmalıdır. Bir doz TİXALOR almayı unutan hastalar, planlanmışolan zamanda yalnızca bir adet 90 mg tablet (bir sonraki doz) almalıdır.

    Akut koroner sendrom (AKS) tanısı konmuş hastalarda ihtiyaç halinde klopidogrelden TİXALOR'a direkt geçiş yapılabilir (Bkz. Bölüm 5.1). Prasugrelden TİXALOR'a geçiş araştırılmamıştır.

    Klinik açıdan tedavinin kesilmesi gerekmediği sürece, en az 12 ay TİXALOR ile tedavi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

    AKS hastalarında, TİXALOR da dahil olmak üzere herhangi bir antitrombositik ile tedavinin erken kesilmesi, hastanın altta yatan hastalığından dolayı kardiyovasküler ölüm veya miyokard enfarktüsü risk artışı ile sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle, tedavinin erken kesilmesinden kaçınılmalıdır.

    Uygulama şekli:

    Oral kullanım içindir.

    TİXALOR gıdalarla birlikte veya ayrı alınabilir.

    Tableti bir bütün olarak yutamayan hastalar için, TİXALOR tabletleri ince toz haline gelecek şekilde ezilip yarım bardak suda karıştırılarak hemen içilebilir. Dibinde ilaç kalmadığından emin olmak için, boş bardağı yarım bardak su ile daha çalkalayıp içilmelidir. Karışım ayrıca nazogastrik tüp (CH8 veya daha büyüğü) ile uygulanabilir. Karışımın uygulanmasından sonranazogastrik tüp içerisinde ilaç kalmadığından emin olmak için su ile durulamak önemlidir.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Böbrek yetmezliği:

    Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

    Karaciğer yetmezliği:

    Ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor çalışılmamıştır ve tikagrelorun bu hastalarda kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisinde sınırlı bilgi mevcuttur. Doz ayarlamasına gerek yoktur, ancak tikagrelor dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2) Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

    Pediyatrik popülasyon:

    Tikagrelorun 18 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir (Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

    Geriyatrik popülasyon:

    Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

    4.3. Kontrendikasyonlar

    4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    Kanama riski:

    Bilinen kanama riski artmış olan hastalarda tikagrelor kullanımı, aterotrombotik olayların önlenmesinden elde edilecek yarara karşı dengelenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 ve Bölüm 5.1). Eğer klinik olarak endike ise, tikagrelor aşağıdaki hasta gruplarında dikkatli kullanılmalıdır:

    4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

    Tikagrelor öncelikle bir CYP3A4 substratıdır ve zayıf bir CYP3A4 inhibitörüdür. Tikagrelor aynı zamanda bir P-glikoprotein (P-gp) substratı ve zayıf bir P-gp inhibitörüdür ve bu nedenleP-gp substratlarına maruziyeti artırabilir.

    Tıbbi ve diğer ürünlerin tikagrelor üzerindeki etkisi

    CYP3A4 inhibitörleri

    4.6. Gebelik ve laktasyon

    Gebelik Kategorisi: C

    Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

    Tikagrelor ile tedavi gören çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, gebe kalmamak için uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

    Gebelik dönemi

    Tikagrelorun gebe kadınlarda kullanımına dair veriler mevcut değildir veya sınırlıdır.

    Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

    Tikagrelorun gebelik süresince kullanımı tavsiye edilmemektedir.

    Laktasyon dönemi

    Hayvanlardan elde edilen farmakodinamik/toksikolojik veriler, tikagrelorun ve aktif metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Yeni doğanlar/bebekler için riskgöz ardı edilememektedir. Çocuk için emzirmenin yararları ve kadın için tedavinin yararları dikkate alınarak, emzirmenin kesilmesine ya da tikagrelor tedavisinin kesilmesine/bu tedaviden kaçınılmasına karar verilmelidir.

    Üreme yeteneği/Fertilite

    Tikagrelorun deney hayvanlarında dişi veya erkek fertilitesi üzerinde etkisi yoktur (Bkz. Bölüm 5.3).

    4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

    Tikagrelorun araç ve makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir etkilere sahiptir. Tikagrelor ile tedavi süresince sersemlik ve konfüzyon bildirilmiştir. Bu nedenle, bu semptomların görüldüğü hastalar araç veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır.

    4.8. İstenmeyen etkiler

    Güvenlilik profili özeti

    Tikagrelorun güvenlilik profili 39,000'in üzerinde hastayı içeren iki büyük faz 3 sonuç çalışmasında (PLATO ve PEGASUS) değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

    PLATO çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyle tedaviyi bırakma insidansı, klopidogrel kullanan hastalara göre daha yüksek olmuştur (%7.4'e karşın

    %5.4). PEGASUS çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyle tedaviyi bırakma insidansı, tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırıldığında daha yüksektir (tikagrelor 60 mg

    + ASA için %16.1'e karşın tek başına ASA tedavisi için %8.5). Tikagrelor ile tedavi edilen hastalarda en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar kanama ve dispnedir (Bkz. Bölüm 4.4).

    Advers reaksiyonların tablolanmış özeti

    Aşağıdaki advers reaksiyonlar, tikagrelor ile yapılan çalışmaları takiben ya da pazarlama sonrası deneyimde bildirilmiş olanlara göre tanımlanmıştır.

    Advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfına (SOC) göre listelenmiştir. Advers reaksiyonlar, her bir SOC içinde sıklık kategorilerine göre sıralanmıştır ve azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın(≥1/100ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila < 1/100); seyrek (≥1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

    İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

    Yaygın olmayan: Tümör kanamaları

    Kan ve lenf sistemi hastalıkları

    Çok yaygın: Kan hastalığı kanamaları

    Bilinmiyor: Trombotik Trombositopenik Purpura

    Bağışıklık sistemi hastalıkları

    Yaygın olmayan: Anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları

    Metabolizma ve beslenme hastalıkları

    Çok yaygın: Hiperürisemi

    Yaygın: Gut/Gut artriti

    Psikiyatrik hastalıklar

    Yaygın olmayan: Konfüzyon

    Sinir sistemi hastalıkları

    Yaygın: Sersemlik, senkop, başağrısı Yaygın olmayan: İntrakraniyal hemoraji

    Göz hastalıkları

    Yaygın olmayan: Göz hemorajisi

    Kulak ve iç kulak hastalıkları

    Yaygın: Vertigo

    Yaygın olmayan: Kulak hemorajisi

    Vasküler hastalıklar

    Yaygın: Hipotansiyon

    Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

    Çok yaygın: Dispne

    Yaygın: Solunum sistemi kanamaları

    Gastrointestinal hastalıklar

    Yaygın: Gastrointestinal hemoraji, diyare, bulantı, dispepsi, konstipasyon Yaygın olmayan: Retroperitoneal hemoraji

    Deri ve deri altı doku hastalıkları

    Yaygın: Deri altı veya deride kanama , kaşıntı, döküntü

    Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

    Yaygın olmayan: Kasta kanamalar

    Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

    Yaygın: İdrar yolunda kanama

    Üreme sistemi ve meme hastalıkları

    Yaygın olmayan: Üreme sistemi kanamaları

    Araştırmalar

    Yaygın: Kan kreatinin düzeyinde artış

    Yaralanma ve zehirlenme ve prosedüre ait komplikasyonlar

    Yaygın: Post-prosedürel hemoraji, travmatik kanamalar

    Kanama

    PLATO çalışmasındaki kanama bulguları

    PLATO çalışmasındaki kanama oranlarının genel sonucu Tablo 1'de gösterilmiştir.

    Tablo 1 a€“ Genel kanama olaylarının analizi, 12 ayda Kaplan-Meier tahminleri (PLATO)

    Günde iki kez Tikagrelor 90 mg N=9235

    Klopidogrel N=9186

    p-değeri*

    PLATO Toplam Majör

    11.6

    11.2

    0.4336

    PLATO Major Ölümcül/Yaşamı tehdit edici

    5.8

    5.8

    0.6988

    KABG olmayan PLATO Majör

    4.5

    3.8

    0.0264

    Prosedürel olmayan PLATO Majör

    3.1

    2.3

    0.0058

    PLATO Toplam Majör + Minör

    16.1

    14.6

    0.0084

    Prosedürel olmayan PLATO Majör + Minör

    5.9

    4.3

    <0.0001

    TIMI tanımlı Majör

    7.9

    7.7

    0.5669

    TIMI tanımlı Majör +Minör

    11.4

    10.9

    0.3272

    Kanama kategorilerinin tanımları:

    Majör Ölümcül/Yaşamı Tehdit Edici Kanama: Hemoglobinde >50 g/l azalma ya da ≥4 ünite eritrosit transfüzyonu ile klinik olarak belirgin; veya ölümcül; veya intrakraniyal; veya kardiyak tamponad ile intraperikardiyal; veya pressörler ya da cerrahi gerektiren şiddetli hipotansiyon veya hipovolemik şok. Majör Diğer: Hemoglobinde 30-50 g/L azalma ya da 2-3 ünite eritrosit transfüzyonu ileklinik olarak belirgin; veya anlamlı derecede engelleyici.

    Minör Kanama: Kanamanın durdurulması ya da tedavisi için tıbbi müdahale gerektiren.

    TIMI Majör Kanama: Hemoglobinde >50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin veya intrakraniyal hemoraji.

    TIMI Minör Kanama: Hemoglobinde 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin.

    *Tek açıklayıcı değişken olarak tedavi grubu ile Cox orantısal tehlike modelinden hesaplanan p- değeri.

    Tikagrelor ve klopidogrelde PLATO majör ölümcül/yaşamı tehdit edici kanama, PLATO toplam majör kanama, TIMI majör kanama veya TIMI minör kanama (Tablo 1) oranları farklı değildir. Ancak toplam PLATO majör + minör kanama, klopidogrelle kıyaslandığında tikagrelorda daha yüksektir. PLATO'da az sayıda hastada ölümcül kanama olmuştur; tikagreloriçin 20 (%0.2) ve klopidogrel için 23 (%0.3) (Bkz. Bölüm 4.4).

    Yaş, cinsiyet, ağırlık, ırk, coğrafi bölge, eşzamanlı koşullar, eşzamanlı tedavi ve daha önceki bir inme ya da geçici iskemik atak içeren tıbbi öykü faktörlerin hiçbiri genel ya da prosedür- dışı PLATO majör kanamayı öngörememiştir. Bu nedenle herhangi bir kanama alt grubu için özel bir risk grubu belirlenmemiştir.

    KABG ilişkili kanama:

    PLATO'da, koroner arter bypass graft (KABG) operasyonu geçiren 1584 hastanın (kohortun

    %12'si) %42'sinde tedavi grupları arasında fark olmaksızın PLATO majör ölümcül/yaşamı tehdit edici kanama meydana gelmiştir. Ölümcül KABG kanaması her bir tedavi grubunda 6 kişide görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4).

    KABG ile ilişkili olmayan kanama ve prosedürel ilişkili olmayan kanama:

    Tikagrelor ve klopidogrel, KABG Dışı PLATO majör ölümcül/yaşamı tehdit edici kanama açısından farklı bulunmamıştır; ama PLATO toplam majör, TIMI majör ve TIMI majör + minör kanama, tikagrelor ile daha sık görülmüştür.

    Benzer şekilde, prosedür ile ilgili kanamaların tümü çıkarıldığında, tikagrelor kullanımında meydana gelen kanama sayısının klopidogreldekinden daha fazla olduğu görülmektedir (Tablo 1).

    Prosedürel olmayan kanama nedeniyle tedavinin kesildiği durumlar, tikagrelorda (%2.9) klopidogrele (%1.2; p<0.001) kıyasla daha sık görülmüştür.

    İntrakraniyal kanama:

    İntrakraniyal prosedür-dışı kanamalar, klopidogrele (n=14 kanama, % 0.2) kıyasla, tikagrelor ile (26 hastada n=27 kanama, %0.3) daha fazla bulunmuş, tikagrelor ile 11 kanama ve klopidogrel ile 1 kanama ölümcül olmuştur.

    Genel ölümcül kanamalar arasında fark olmamıştır.

    PEGASUS çalışmasında kanama bulguları

    PEGASUS çalışmasındaki genel kanama olayların sonuçları Tablo 2'de gösterilmektedir.

    Tablo 2 - Genel kanama olaylarının analizi, 36 ayda Kaplan-Meier tahminleri(PEGASUS)

    Günde iki kez Tikagrelor 60

    mg + ASA N=6958

    Tek başına ASA N=6996

    Güvenlilik sonlanım noktaları

    %KM

    Tehlike oranı (%95 GA)

    %KM

    p-değeri

    TIMI tanımlı kanama kategorileri

    TIMI Majör

    2.3

    2.32 (1.68,

    3.21)

    1.1

    <0.0001

    Ölümcül

    0.3

    1.00 (0.44,

    2.27)

    0.3

    1.0000

    İntrakraniyalKanama (İK)

    0.6

    1.33 (0.77,

    2.31)

    0.5

    0.3130

    Diğer TIMI majör

    1.6

    3.61 (2.31,

    5.65)

    0.5

    <0.0001

    TIMI Majör veyaMinör

    3.4

    2.54 (1.93,

    3.35)

    1.4

    <0.0001

    TIMI Majör veya

    16.6

    2.64 (2.35,

    7.0

    <0.0001

    Minör veya Tıbbi

    2.97)

    müdahale gerektiren

    PLATO tanımlı kanama kategorileri

    PLATO Majör

    3.5

    2.57 (1.95,

    3.37)

    1.4

    <0.0001

    Ölümcül/Yaşamıtehdit edici

    2.4

    2.38 (1.73,

    3.26)

    1.1

    <0.0001

    Diğer PLATO Majör

    1.1

    3.37 (1.95,

    5.83)

    0.3

    <0.0001

    PLATO Majör veya Minör

    15.2

    2.71 (2.40,

    3.08)

    6.2

    <0.0001

    Kanama kategorisi tanımları:

    TIMI Majör: Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA hemoglobinde (Hgb) ≥50 g/L'lik düşme veya Hgb mevcut olmadığında hemotokritte (Hct)

    %15'lik düşme ile ilişkili klinik olarak belirgin hemoraji bulguları. Ölümcül: 7 gün içinde doğrudan ölüme yol açan bir kanama olayı. İK: İntrakraniyal Kanama (İntrakraniyal hemoraji).

    Diğer TIMI Majör: Ölümcül olmayan İK dışı TIMI Majör kanama.

    TIMI Minör: Hemoglobinde 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin.

    Tıbbi müdahale gerektiren TIMI: Müdahale gerektiren VEYA hastaneye yatışa yol açan VEYA değerlendirme gerektiren.

    PLATO Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici: Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA kardiyak tamponad ile intraperikardiyal VEYA presör/inotrop veya ameliyat gerektiren hipovolemik şok veya şiddetli hipotansiyon ile VEYA hemoglobinde

    >50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin VEYA ≥ 4 ünite eritrosit transfüzyonu.

    PLATO Majör Diğer: Anlamlı derecede engelleyici VEYA hemoglobinde 30-50 g/L azalmaile klinik olarak belirgin VEYA 2-3 ünite eritrosit transfüzyonu.

    PLATO Minör: Kanamayı durdurmak veya tedavi etmek için tıbbi girişim gerektiren.

    PEGASUS çalışmasında, TIMI Majör kanamanın günde iki defa uygulanan tikagrelor 60 mg için tek başına ASA için olandan daha yüksek olduğu görülmüştür. Tek başına ASA tedavisiyle karşılaştırıldığında ölümcül kanama için kanama riskinde artış görülmemiş ve sadece intrakraniyal hemorajilerde küçük bir artış gözlenmiştir. Tikagrelor 60 mg için 11 (%0.3) ve tek başına ASA tedavisi için 12 (%0.3) olmak üzere, az sayıda ölümcül kanama olayı ortaya çıkmıştır. Tikagrelor 60 mg ile TIMI Majör kanama riskinde gözlenen artışın nedeni, başlıca gastrointestinal sistem organ sınıfındaki olaylardan kaynaklanan Diğer TIMI Majör kanama sıklığının daha yüksek olmasıdır.

    TIMI Majöre benzer kanama paternlerinde artış, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör ve PLATO Majör veya Minör kanama kategorileri için görülmüştür (Bkz. Tablo 2). Kanama nedeniyle tedavinin kesilmesi tek başına ASA tedavisine kıyasla tikagrelor 60 mg ile daha yaygındır (sırasıyla

    %6.2 ve %1.5). Bu kanamaların büyük çoğunluğu burun kanaması, morarma ve hematomlar gibi daha düşük ciddiyette (TIMI tıbbi müdahale gerektiren olarak sınıflandırılmış) kanamalardır.

    Tikagrelor 60 mg'ın kanama profili TIMI Majör, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör kanama olayları için çoklu önceden tanımlanmış alt gruplar arasında (örn.; yaş, cinsiyet, kilo, ırk, coğrafik bölge, eşzamanlı rahatsızlıklar, eşzamanlı tedavi ve tıbbi öykü) tutarlı bulunmuştur.

    İntrakraniyal kanama:

    Spontan intrakraniyal hemorajiler tikagrelor 60 mg ve tek başına ASA tedavisi için benzer oranlarda bildirilmiştir (her iki tedavi grubunda da n=13, %0.2). Travmatik ve prosedürle ilişkili intrakraniyal hemorajiler tek başına ASA tedavisine (n=10, %0.1) kıyasla tikagrelor 60 mg tedavisi ile küçük bir artış göstermiştir (n=15, %0.2). Tikagrelor 60 mg ile 6 ölümcül intrakraniyal kanama ve tek başına ASA tedavisi ile 5 ölümcül intrakraniyal kanama meydana gelmiştir. İntrakraniyal kanama insidansı, araştırma altındaki popülasyonun anlamlı komorbidite ve kardiyovasküler risk faktörleri dikkate alındığında her iki tedavi grubunda da düşük olmuştur.

    Dispne:

    Tikagrelor ile tedavi edilen hastalarda bir tür nefessizlik hissi olan dispne bildirilmiştir.PLATO çalışmasında dispne advers olayları (AO'lar) (dispne, dinlenme sırasında dispne, efor dispnesi, paroksimal nokturnal dispne ve nokturnal dispne), kombine edildiğinde, tikagrelor alan hastaların

    %13.8'inde, klopidogrel alan hastaların %7.8'inde rapor edilmiştir. Tikagrelor alan hastaların

    %2.2'sinde ve klopidogrel alan hastaların %0.6'sında araştırıcılar dispnenin PLATO çalışmasındaki tedaviyle nedensel olarak bağlantılı olduğunu düşünmüştür ve yalnızca birkaçı ciddi olarak değerlendirilmiştir (%0.14 tikagrelor; %0.02 klopidogrel) (Bkz. Bölüm 4.4). Bildirilen dispne semptomlarının çoğu hafif ila orta şiddette olmuş ve çoğu, tedaviyebaşlanmasından sonraki erken dönemle tek bir epizot olarak bildirilmiştir.

    Klopidogrel ile karşılaştırıldığında, tikagrelor ile tedavi edilen astım/KOAH hastalarında ciddi- olmayan

    dispne (tikagrelor ile %3.29'a karşın klopidogrel ile %0.53) ve ciddi dispne (tikagrelor ile %0.38'e karşın klopidogrel ile %0.00) yaşama riski artabilir. Mutlak terimler açısından risk, genel PLATO popülasyonundan daha yüksek olabilir. Tikagrelor, astım ve/veya KOAH öyküsü bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

    Epizotların yaklaşık %30'u 7 gün içinde düzelmiştir. PLATO çalışmasına başlangıçta konjestif kalp yetmezliği, KOAH ya da astımı olan hastalar dahil edilmiştir; bu hastalar ve yaşlıların dispne bildirme olasılıkları daha fazla olmuştur. Tikagrelor için hastaların %0.9'u dispne nedeniyle çalışmayı bırakırken, klopidogrel alanlarda bu oran %0.1 olmuştur. Tikagrelor ile ortaya çıkan daha yüksek dispne insidansı, yeni ya da kötüleşen kalp ya da akciğer hastalığı ile ilişkili değildir (Bkz. Bölüm 4.4). Tikagrelor akciğer fonksiyonu testlerini etkilememektedir.

    PEGASUS çalışmasında dispne, günde iki kez tikagrelor 60 mg alan hastaların %14.2'sinde ve tek başına ASA alan hastaların %5.5'inde bildirilmiştir. PLATO çalışmasında en çok bildirilen dispne olayları hafif ila orta şiddete olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Dispne bildirilen hastalar daha yaşlı olma ve daha sık olarak da temelde dispne, KOAH veya astım hastası olma eğilimindedir.

    Araştırmalar

    Ürik asit yükselmeleri: PLATO çalışmasında, klopidogrel alan hastalar ile %13 olan oran ile kıyaslandığında tikagrelor alan hastaların %22'sinde serum ürik asit, normalin üst sınırından daha fazla yükselmiştir. PEGASUS çalışmasında karşılık gelen değerler tikagrelor 90 mg, 60 mg ve plasebo için sırasıyla %9.1, %8.8 ve %5.5 olmuştur. Ortalama serum ürik asit klopidogrel ile yaklaşık %7.5 olan oran ile karşılaştırıldığında tikagrelor ile yaklaşık %15 artmış ve tedavi durdurulduktan sonra tikagrelor tedavisinde yaklaşık %7'ye düşmüştür; ancak klopidogrel ile bir azalma gözlenmemiştir. PEGASUS çalışmasında tikagrelor 90 mg ve 60 mg için ortalama serum ürik asit düzeylerinde sırasıyla %6.3 ve %5.6'lık geri dönüşlü yükselmeler bulunmuş, plasebo grubunda ise %1.5'lik bir azalma yaşanmıştır. PLATO çalışmasında gut artriti sıklığı tikagrelor için

    %0.2'ye karşın klopidogrel için %0.1 bulunmuştur. PEGASUS çalışmasında gut/gut artriti için karşılık gelen değerler tikagrelor 90 mg, 60 mg ve plasebo için sırasıyla %1.6, %1.5 ve %1.1'dir.

    Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

    Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

    4.9. Doz aşımı ve tedavisi

    Tikagrelor 900 mg'a kadar olan tekli dozlarda iyi tolere edilir. Gastrointestinal toksisitenin, tekli yükselen doz çalışmasında doz sınırlayıcı olduğu belirlenmiştir. Doz aşımı ile ortaya çıkabilecek diğer klinik olarak anlamlı advers etkiler arasında dispne ve ventriküler bradikardiler mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.8).

    Doz aşımı durumunda yukarıdaki potansiyel advers reaksiyonlar meydana gelebilir ve bu durumda EKG takibi düşünülmelidir.

    Henüz tikagrelorun etkilerini tersine çevirecek bilinen bir antidot yoktur ve tikagrelorun diyalizle temizlenebilir değildir. (Bkz. Bölüm 5.2). Doz aşımı tedavisinde yerel standart tıbbi tedbirler alınmalıdır. Aşırı tikagrelor dozunda, beklenen etki platelet inhibisyonuna bağlı olarak kanama riski süresinin uzamasıdır. Platelet transfüzyonunun kanama bulunan hastalarda klinik yarar

    sağlaması mümkün değildir (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer kanama gözlenirse, uygun destekleyici tedbirler alınmalıdır.