Nebülizörün üst kısmını geri takınız, ağızlığı ve solunum valfi başlığını nebülizördeki yerlerine yerleştiriniz, daha sonra kompresörü PARI LC PLUS nebülizör kullanım kılavuzunda anlatıldığı şekilde bağlayınız.

İsterseniz nebülizörün tüm parçalarını (bağlantı borusu hariç) bulaşık makinesinde yıkayabilirsiniz. Nebülizör parçalarını bulaşık makinesinin üst rafına yerleştiriniz. İşlem tamamlandıktan sonra parçaları çıkartıp kurutunuz.

Nebülizörünüzün dezenfekte edilmesi

Nebülizörünüzü kesinlikle başka kişilerle paylaşmayınız.

Ayrıca nebülizörünüzü, şu yöntemlerden birini kullanarak her tedavi gününde düzenli olarak dezenfekte etmeniz son derece önemlidir.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller; diğer aminoglikozidler ATC kodu: J01GB01

Etki mekanizması:

Tobramisin, Streptomyces tenebrarius tarafından üretilen bir aminoglikozid antibiyotiktir. Etkisini esas olarak bakteri hücresinde protein sentezini bozarak gösterir. Protein sentezinin bozulması bakteri hücre membran geçirgenliğini değiştirir, bakteri hücre duvarını ileriye dönük bozar ve sonuçta bakteri hücresinin ölümüne sebep olur. İnhibitör konsantrasyonlarına eşit veya biraz daha yüksek konsantrasyonlarda bakterisit etki gösterir.

Duyarlılık testi:

Parenteral tobramisin tedavisinde kullanılan in vitro antimikrobiyal duyarlılık test yöntemleri kistik fibroz hastalarından izole edilen P. aeruginosa duyarlılığının takibinde kullanılabilir.

Tobramisin parenteral uygulaması için bilinen duyarlılık kırılma noktaları inhaler tobramisin uygulaması için geçerli değildir.

Kistik fibrozda balgamın nebülize aminoglikozidlerin lokal biyolojik etkisi üzerinde inhibitör etkisi vardır. Bu balgamdaki aerosol tobramisin konsantrasyonlarının, P. Aeruginosa üzerine büyümeyi baskılayıcı ve bakterisit etkisi için Minimum İnhibitör Konsantrasyonların (MİK) sırasıyla on ve yirmi beş kat üzerinde olmasını gerektirir. Kontrollü klinik çalışmalarda tobramisin kullanan hastaların %97'sinde hastadan kültürü yapılan en yüksek P. aeruginosa MİK değerinin 10 katı balgam konsantrasyonlarına ve tobramisin kullanan hastaların %95'inde en yüksek MİK değerinin 25 katına ulaşılmıştır. MİK değerleri parenteral kırılma noktasının üzerinde kültür suşları olan hastaların çoğunda da klinik yarar sağlanmaktadır.

5.1. Farmakodinamik özellikler

Nebülize uygulama yolu için konvansiyonel duyarlılık sınır değerlerinin yokluğunda, organizmaları nebülize tobramisine duyarlı ve duyarlı değil şeklinde tanımlarken dikkat edilmelidir.

Tobramisin ile yapılan klinik çalışmalarda, başlangıçta <128 mcg/ml'lik tobramisin MİK'leri ile P. aeruginosa izolatlarına sahip çoğu hasta tobramisin ile tedaviyi takiben akciğer fonksiyonunda iyileşme göstermiştir. Başlangıçta ≥128 mcg/ml'lik bir MİK ile P. aeruginosa izolatına sahip hastaların klinik bir yanıt gösterme olasılığı daha düşüktür. Bununla birlikte, plasebo kontrollü çalışmalarda tobramisin kullanırken ≥128 mcg/ml MİK ile izolat edinmiş 13 hastadan yedisi (%54) pulmoner fonksiyonda iyileşme göstermiştir.

İn vitro ve/veya klinik çalışma deneyimine dayalı olarak, KF'de pulmoner enfeksiyonlarla ilişkili organizmaların tobramisin tedavisine aşağıdaki şekilde yanıt vermesi beklenebilir.

Duyarlı	Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influanzae Staphylococcus aureus
Duyarlı değil	Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia

Alcaligenes xylosoxidans

Klinik çalışmalarda tobramisin rejimi ile tedavi test edilen P. aeruginosa izolatları için tobramisin, amikasin ve gentamisin Minimum İnhibe Edici Konsantrasyonlarında küçük ancak net bir artış göstermiştir. Her bir ilave 6 aylık tedavi, 6 aylık kontrollü çalışmalarda gözlenene benzer boyutta yükselen artışlarla sonuçlanmıştır. Kronik enfeksiyon görülen KF hastalarından izole edilen P. aeruginosa' da tespit edilen en baskın aminoglukozidaz direnç mekanizması, tüm aminoglikozidlere genel bir duyarlılık eksikliği olarak tanımlanan impermeabilitedir. KF hastalarından izole edilen P. aeruginosa'nın ayrıca antibiyotik uzaklaştırıldığında duyarlılığa geri dönme ile karakterize adaptif bir aminoglikozid direnci sergilediği gösterilmiştir.

Klinik çalışmalar:

P. aeruginosa'lı kistik fibroz hastalarında eş tasarımlı, çift kör, randomize, plasebo kontrollü, paralel grup, 24 haftalık iki klinik çalışma (Çalışma 1 ve Çalışma 2) yapılmıştır. Bu çalışmalara başlangıçtaki FEVı değeri öngörülen normal değerin %25 ve %75'i arasında olan 520 olgu katılmıştır. Altı yaşın altında olan veya başlangıçtaki kreatinin düzeyi >2 mg/dl olan veya balgamından Burkholderia cepacia izole edilen hastalar çalışmadan dışlanmıştır. Bu klinik çalışmalarda 258 hastaya elle kullanılan PARI LC PLUSa„¢ Tekrar Kullanılabilir Nebülizör ve DeVilbiss® Pulmo-Aide® kompresör aracılığıyla ayaktan tedavi şeklinde tobramisin uygulanmıştır (bkz. Tablo 1).

Tablo 1. Klinik çalışmalardaki doz rejimleri

	Siklus 1		Siklus 2		Siklus 3
	28 gün	28 gün	28 gün	28 gün	28 gün	28 gün
Tobramisin rejimi n=258	Tobramisin + standart bakım	Standart bakım	Tobramisin + standart bakım	Standart bakım	Tobramisin + standart bakım	Standart bakım
Plasebo rejimi n=262	Plasebo + standart bakım	Standart bakım	Plasebo + standart bakım	Standart bakım	Plasebo + standart bakım	Standart bakım

Tüm hastalara kistik fibroz hastaları için önerilen ve oral ve parenteral antipsödomonal tedavi, betaagonisti, kromolin, inhaler steroid ve hava yolu klirens yöntemlerini içeren standart tedaviye ek olarak tobramisin veya plasebo (tatlandırıcı olarak 1,25 mg kinin) verilmiştir. Ayrıca hastaların yaklaşık %77'sine dornaz alfa (Pulmozyme®, Genentech) ile eş zamanlı tedavi uygulanmıştır.

Her çalışmada tobramisin ile tedavi edilen hastaların solunum fonksiyonlarında anlamlı düzeyde iyileşme gözlenmiştir. Çalışma 1'de 24 haftalık süre içerisinde tobramisin grubunda FEV'de başlangıca göre yaklaşık %11'lik bir ortalama artış gözlenirken plasebo hastalarında ortalama değişiklik olmamıştır. Çalışma 2'de tobramisin ile tedavi edilen hastalarda FEV'de yaklaşık %7 ortalama artış kaydedilirken plasebo ile tedavi edilen hastalarda yaklaşık %1 ortalama azalma kaydedilmiştir. Şekil 1 her iki çalışmada da 24 haftalık dönemde FEV'deki ortalama bağıl değişikliği göstermektedir. İlaç kullanılmayan 28 günlük dönemlerde ortalama FEVbaşlangıcın üzerinde seyretmiş, fakat bazen tersine de dönebilmiştir.

Şekil 1. Başlangıçtaki %FEV'e göre bağıl değişiklik

Her çalışmada tobramisin tedavisi, ilaç kullanılan dönemlerde balgamın gramı başına düşen P. aeruginosa CFU (a€œcolony forming unita€) sayısında anlamlı azalmaya (Çalışma 1'de log -1,17 ve Çalışma 2'de log -0,99) yol açmıştır. İlaç kullanılmayan dönemlerde balgamın bakteriyel

yoğunluğu başlangıçtaki düzeylerine dönmüştür. Balgamdaki bakteriyel yoğunluktaki azalma ardışık her siklusta giderek azalmıştır (bkz. Şekil 1).

Şekil 2. logCFU'larda başlangıca göre mutlak değişiklik

Tobramisin ile tedavi edilen hastalar ortalama 5,1 gün hastanede yatarken bu oran plasebo ile tedavi edilen hastalarda 8,1 olmuştur. Tobramisin ile tedavi edilen hastalarda ortalama 9,6 gün parenteral antipsödomonal antibiyotik tedavisi uygulanması gerekirken plasebo ile tedavi edilen hastalarda bu süre 14,1 gün olmuştur. Altı aylık tedavi döneminde tobramisin hastalarının %40'ı ve plasebo hastalarının %53'ü parenteral antipsödomonal antibiyotik ile tedavi edilmiştir.

24 haftalık iki çift kör çalışmaları tamamlayan 464 hastanın 396'sı açık etiketli uzatma çalışmalarına katılmıştır. Toplamda 313, 264 ve 120 hasta sırasıyla 48, 72 ve 96 haftalık tobramisin tedavilerini tamamlamıştır.

Akciğer fonksiyonundaki kaybın oranı çift kör randomize tedavi döneminde tobramisin tedavisinin başlatılmasından sonra plasebo hastalarındakine kıyasla anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur. Ortalama akciğer fonksiyonu değerleri, tobramisin tedavisinin başlangıcında kaydedilenlerden yüksek (ortalama FEVı'de başlangıca göre %4,7 bağıl değişiklik) ve 96 haftaya kadar plasebo ile tedavi edilen hastalarda regresyon modelinde hesaplanandan yüksek seyretmiştir. Akciğer fonksiyonundaki kaybın regresyon modelinde hesaplanan eğimi körleştirilmiş plasebo tedavisinde -%6,52 ve tobramisin tedavisi sırasında -%2,53 bulunmuştur

(p=0,0001).

Diğer bilgiler:

18 aya kadar tobramisin ile tedavi edilen hastaların B. cepacia, S. maltophilia veya A. xylosoxidans edinme açısından tobramisin ile tedavi edilmeyen hastalarda beklenenden daha büyük bir risk taşıdıklarına dair bir kanıt yoktur. Aspergillus türleri tobramisin kullanan hastaların balgamından daha sık olarak geri kazanılmıştır; ancak, Alerjik Bronkopulmoner Aspergilloz (ABPA) gibi klinik sekel nadiren ve kontrol grubundaki benzer bir sıklıkta bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Tobramisin içeren TOBLAİR, katyonik polar bir molekül olup epitel membranlardan kolayca geçemez.

TOBLAİR özel olarak inhalasyon yoluyla uygulanmak üzere formüle edilmiştir. TOBLAİR'ın biyoyararlanımı nebülizör performansı ve hava yolu patolojisine bağlı olarak değişkenlik gösterebilir. TOBLAİR uygulamasını takiben, tobramisin özellikle hava yolunda konsantre halde bulunur.

Emilim:

TOBLAİR inhalasyonu sonrasında tobramisine sistemik maruziyetin akciğerlere ulaştırılan doz fraksiyonunun pulmoner emiliminden kaynaklanması beklenir; çünkü tobramisin oral yoldan uygulandığında dikkate değer düzeyde emilmez. TOBLAİR'ın biyoyararlanımı nebülizör performansı ve hava yolu patolojisindeki bireysel farklılıklara bağlı olarak değişiklik gösterebilmektedir.

Balgam konsantrasyonları:

İlk 300 mg tobramisin dozunun inhalasyonundan on dakika sonra balgamdaki ortalama tobramisin konsantrasyonu 1,237 mcg/g bulunmuştur (35 ila 7,414 mcg/g aralığında). Tobramisin balgamda birikmez; 20 haftalık tobramisin rejimi tedavisinden sonra tobramisinin inhalasyondan 10 dakika sonraki ortalama balgam konsantrasyonu 1,154 mcg/g (aralık: 39 ila

8,085 mcg/g'a kadar) bulunmuştur. Balgam tobramisin konsantrasyonlarında yüksek değişkenlik de gözlenmiştir. İnhalasyondan iki saat sonra balgam konsantrasyonları inhalasyondan sonraki 10. dakikada ölçülen tobramisin düzeylerinin yaklaşık %14'üne düşmüştür.

Serum konsantrasyonları:

Kistik fibroz hastalarında tek bir 300 mg'lık tobramisin dozunun inhalasyonundan 1 saat sonraki ortalama serum tobramisin konsantrasyonu 0,95 mcg/ml bulunmuştur (aralık: kantitasyon sınırının altında [BLQ] a€“ 3,62 mcg/ml). Yirmi haftalık tobramisin tedavisinden sonra doz uygulamasından 1 saat sonraki ortalama serum tobramisin konsantrasyonu 1,05 mcg/ml bulunmuştur (aralık: BLQ a€“ 3,41 mcg/ml).

Dağılım:

TOBLAİR uygulamasından sonra tobramisin primer olarak hava yollarında konsantre olur. Tobramisinin serum proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir.

Biyotransformasyon:

Tobramisin metabolize edilmez ve büyük oranda idrarla değişmemiş halde atılır.

Eliminasyon:

İnhalasyon yolu ile uygulanan tobramisinin eliminasyonu araştırılmamıştır.

İntravenöz uygulamayı takiben, sistematik olarak emilen tobramisin başlıca glomerüler filtrasyonu yoluyla atılır. Tobramisinin kistik fibroz hastalarında serumdan eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir. Tobramisinin %10'undan azı plazma proteinlerine bağlıdır. TOBLAİR uygulamasını takiben emilmemiş tobramisin muhtemelen başlıca çıkartılmış balgamda elimine edilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Tobramisin metabolize edilmediğinden, karaciğer yetmezliğinin tobramisin maruziyetine etkisinin olması beklenmez (bkz. Bölüm Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek yetmezliği:

Tobramisin büyük oranda idrar yoluyla, değişmemiş olarak atılır ve böbrek fonksiyonunun tobramisine maruziyeti etkilemesi beklenir.

Pediyatrik popülasyon:

TOBLAİR, 6 yaşın altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Bu popülasyonda bir doz ayarlaması yapılması yönünde veya aleyhine öneriyi destekleyen veriler yetersizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite veya üreme toksisitesi çalışmaları ışığında insanlardaki başlıca tehlikenin renal toksisite ve ototoksisite olduğunu göstermiştir. Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, hedef toksisite organları böbrekler ve vestibüler/koklear fonksiyonlardır. Genel olarak önerilen klinik dozda inhalasyon ile elde edilebilecek olandan daha yüksek sistemik tobramisin düzeylerinde toksisite gözlenmiştir.

Tobramisinin karsinojenik potansiyelini araştıran iki yıllık bir sıçan inhalasyon toksikolojisi çalışması tamamlanmıştır. Sıçanlar 95 hafta boyunca günde 1,5 saat süresince tobramisine maruz bırakılmıştır. Sıçanlarda 35 mcg/ml'ye varan serum tobramisin düzeyleri bulunurken, klinik çalışmalarda kistik fibroz hastalarında maksimum 3,62 mcg/ml düzeyi gözlenmiştir. Herhangi bir tümör türünün insidansında ilaca bağlı artış gözlenmemiştir.

Ayrıca tobramisin bir dizi in vitro ve in vivo testte genotoksisite yönünden de değerlendirilmiştir. Beş test suşu üzerinde gerçekleştirilen Ames bakteriyel reversiyon testinde hiç bir suşta metabolik aktivasyonlu veya aktivasyonsuz olarak revertanlarda anlamlı bir artış gösterilmemiştir. Tobramisin için a€œfare lenfoma ileriye dönük mutasyon deneyia€ negatif bulunmuş; Çin hamsteri over hücrelerinde kromozomal sapmaları tetiklememiş ve fare mikronükleus testinde negatif bulunmuştur.

İnhalasyon yoluyla uygulanan tobramisin ile üreme toksikolojisi çalışması yapılmamıştır. Fakat tobramisinin organogenez sırasında 100 (sıçan) veya 20 (tavşan) mg/kg/gün dozlarında subkutan yoldan uygulanması teratojen bulunmamıştır. Tobramisinin ≥40 mg/kg/gün dozları dişi tavşanlarda ağır derecede maternal toksisiteye neden olmuş (spontan abort ve ölüme yol açan nefrotoksisite) ve teratojenite değerlendirmesine engel olmuştur. Tobramisin ile yapılan klinik dışı üreme toksisitesi çalışmalarında yavrularda ototoksisite değerlendirilmemiştir. Hayvanlardan elde edilmiş mevcut veriler doğrultusunda prenatal maruziyet düzeylerinde toksisite (ör. ototoksisite) riski dışlanamaz.

Tobramisinin 100 mg/kg'a kadar subkutan yoldan uygulanması erkek veya dişi sıçanlarda çiftleşme davranışını etkilememiş veya fertilitede bozulmaya yol açmamıştır.