TOBRINEX %0.3 göz damlasý 5 ml Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oftalmolojikler, antiinfektifler, antibiyotikler.

ATC kodu: S01A A12

Tobramisin güçlü, geniş spektrumlu, hızlı bakterisidal etkili bir aminoglikozid antibiyotiktir. Başlıca etkisini bakteri hücreleri üzerinde polipeptid bağlanmasını ve ribozom üzerinde sentezlenmesini engelleyerek gösterir.

Direnç mekanizması

Tobramisine direnç, farklı mekanizmalarla oluşmaktadır. Bunlar şu şekildedir: (1) bakteri hücresi içerisindeki ribozomal alt biriminin değişiklikleri; (2) tobramisinin hücre içerisine taşınmasıyla girişim ve (3) adenilleyici, fosforilleyici ve asetilleyici enzimleri dizisi ile tobramisinin inaktivasyonu. İnaktive edici enzimlerin üretimi için genetik bilgiler, bakteri kromozomu veya plazmidler üzerinden elde edilebilir. Diğer aminoglikozitlere çapraz direnç oluşabilir.

Sınır değerler

Sınır değerler ve in vitro spektrum, aşağıda belirtildiği gibi sistemik kullanıma bağlıdır. Lokal olarak daha yüksek konsantrasyonlar elde edildiği ve lokal fıziksel/kimyasal koşullar ürünün uygulama bölgesindeki aktivitesini etkileyebileceği için, bu sınır değerler tıbbi ürünün topikal oküler kullanımı için geçerli olmayabilir. EUCAST’a göre, tobramisin için aşağıdaki sınır değerler belirlenmektedir:

•    Enterobacteriaceae S <2 mg/l, R> 4 mg/l

•    Pseudomonas spp. S <4 mg/l, R> 4 mg/l

•    Acinetobacter spp. S <4 mg/l, R> 4 mg/l

•    Staphylococcus spp. S <1 mg/l, R > 1 mg/l

•    Türle ilgili olmayan S < 2 mg/l, R > 4 mg/l

Aşağıda listelenen bilgiler, mikroorganizmaların bu ilaçta tobramisine duyarlı olup olmayacağı hususundaki olasılıklar hakkında sadece tahmini bir kılavuz sunmaktadır. Konjonktivite gözlemlenen gibi gözün dış enfeksiyonlarından izole edilen bakteri türleri burada sunulmaktadır.

Edinilen direncin prevalansı, seçilen türler için coğrafi olarak ve zamanla değişiklik gösterilebilir; özellikle ciddi enfeksiyonları tedavi ederken direnç hakkında lokal bilgi arzu edilmektedir. Direncin lokal prevalansının, en azından bazı enfeksiyon tiplerinde tobramisin yararlılığının sorgulanabilir olduğu seviyede, gerekli olduğu üzere uzman tavsiyesi alınmalıdır.

YAYGIN OLARAK DUYARLI TÜRLER Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar:

•    Bacillus megaterium

•    Bacillus pumilus

•    Corynebacterium accolens

•    Sayfa 7/10

•    Corynebacterium bovis

•    Corynebacterium macginleyi

•    Corynebacterium pseudodiphtheriticum

•    Kocuria kristinae

•    Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı - MSSA)

•    Staphylococcus haemolyticus (metisiline duyarlı- MSSH)

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar:

•    Acinetobacter junii

•    Acinetobacter ursingii

•    Citrobacter koseri

•    Escherichia coli

•    Klebsiella oxytoca

•    Klebsiella pneumoniae

•    Moraxella catarrhalis

•    Moraxella oslonensis

•    Morganella morganii

•    Neisseria perflava

•    Proteus mirabilis

•    Pseudomonas aeruginosa

•    Serratia liquifaciens

Diğer ilgili patojenlere karşı anti-bakteriyel aktivite edinilen direncin problem olabileceği türler

•    Acinetobacter baumanii

•    Bacillus cereus

•    Bacillus thuringiensis

•    Kocuria rhizophila

•    Staphylococcus epidermidis

•    Staphylococcus haemolyticus (metisiline duyarlı -MRSH)

•    Staphylococcus, diğer koagülaz-negatif türler

•    Serratia marcescens

DOÐAL DİRENÇLİ ORGANİZMALAR Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar:

•    Enterococcus faecalis

•    Staphylococcus auereus (methicillin resistant- MRSA)

•    Streptococcus miti s

•    Streptococcus pneumoniae

•    Streptococcus pyogenes

•    Streptococcus sanguis

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar:

•    Chryseobacterium indologenes

•    Haemophilus influenzae

•    Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobik Bakteriler

•    Propionibacterium acnes

Pediatrik Popülasyon:

Bakteriyel konjonktivit, blefarit veya blefarokonjonktivit tedavisi için tobramisin göz damlaları veya göz merhemi ile yürütülen 10 klinik çalışmaya 600’ün üzerinde pediatrik hasta kaydedilmiştir. Bu hastaların yaşı 1 ile 18 arasında değişmiştir. Genelde pediatrik hastalarda güvenlilik profili yetişkin hastalardakine benzerdir. 1 yaşın altındaki çocuklar için, veri bulunmadığından pozoloji önerisinde bulunulamaz.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim

Tobramisinin topikal oküler uygulamasını takiben tobramisinin sistemik maruziyeti düşüktür. Ancak %0.3’lük topikal oküler tobramisin, tek doz uygulma sonrasında insan gözyaşında 527±428 pg/ml tobramisine ulaşır. Oküler yüzey konsantrasyonu genellikle en dirençli izolatların MİK (minimum inhibisyon konsantrasyonu) değerlerini aşar (MİK > 64 pg/ml).

Dağılım

Plazma yarı ömrü yaklaşık olarak 2 saat, klerensi 0.04 1/s/kg ve dağılım hacmi 0.26 1/kg’dır.. Biyotransformasvon

Tobramisinin plazma proteinlerine bağlanma oranı %10’dan azdır. Tobramisinin oral biyoyararlanımı düşüktür (<1%).

Eliminasvon

Tobramisin öncelikle değişmemiş ilaç olarak, glomerüler fıltrasyon yoluyla hızlı ve yoğun bir şekilde idrarda atılır.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum

Topikal oküler uygulamam sonrasında oküler ya da sistemik absorpsiyon ile artan doz konsantrasyonları değerlendirilmemiştir. Bu nedenle topikal oküler doza ile maruziyetin doğrusallığı kanıtlanmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/karaciğer yetmezliği

Bu hasta gruplarında göz damlası olarak tobramisinin farmakokinetiği çalışılmamıştır. Pediyatrik popülasyon

Tobramisin dahil aminoglikozidler çocuklarda, yeni doğanlarda ve erken doğanlarda ciddi gram-negatif enfeksiyonların tedavisi için yaygın olarak kullanılmaktadır. TOBRINEX göz damlası, çözelti çocuklarda kullanılabilir. Tobramisin sistemik uygulama sonrası çocuklardaki klinik farmakolojisi çalışılmıştır.

Geriyatrik popülasyon

Yetişkinler ile karşılaştırıldığından yaşlı hastalarda tobramisinin farmakokinetiğinde hiçbir değişiklik yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tobramisin, gastrointestinal kanaldan çok az absorbe edilmektedir. Tobramisinin parenteral olarak uygulanan yüksek dozlarının sıçan ve köpeklerde renal toksisiteye, kedilerde ototoksisiteye neden olduğu raporlanmıştır.

Klinik öncesi çalışmalar, majör organojenez periyotları esnasında sıçanlara 30 ve 60 mg/kg’de intra-peritoneal (IP) yolla tobramisinin yüksek sistemik dozlarının uygulandığını ve bunun fetüslerde ve yeni doğan sıçanlarda böbrekteki kortikal alanın kaybına ve glomerüler yoğunlukta artışlara neden olduğunu göstermiştir. Diğer laboratuvar hayvanlarındakine benzer şekilde, aminoglikozid antibiyotiklerinin ototoksik olduğu düşünülmektedir. 30 hafta boyunca 20, 40 ve 80 mg/kg/gün şeklinde subkutan yolla uygulama yapılan kedilerde uzatılmış sistemik tobramisin tedavisi, doza bağlı saç hücrelerinin ve kulaktaki destekleyici duyusal yapıların dejenerasyonu ile sonuçlanmıştır.