TOMUDEX 2 mg 1 flakon {Orna} Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup; Folik Asit Analoğu.

ATC kodu; L01BA03

Raltitreksed, antimetabolitler ailesine mensup bir folat analogudur ve timidilat sentetaz (TS) enzimine karşı güçlü bir inhibitör etkiye sahiptir. 5-florourasil veya metotreksat gibi diğer antimetabolitlerle karşılaştırıldığında, doğrudan etkili ve spesifik bir TS inhibitörüdür. TS, deoksiribonükleik asit (DNA) sentezi için kesinlikle gerekli bir nükleotid olan timidin trifosfatın (TTP) de novo sentezinde anahtar rolünü üstlenen enzimdir. Bu enzimin inhibisyonu, DNA parçalanmasıyla ve hücre ölümüyle sonuçlanır. Raltitreksed hücrelere, indirgenmiş bir folat taşıyıcısı (RFC) tarafından sokulur ve bunu takiben de, folipoliglutamat sentetaz enzimi (FPGS) tarafından, hücrelerde kalan ve daha da güçlü TS inhibitörleri olan poliglutamat formlarına dönüştürülür. Raltitreksedin poliglutamasyonu, TS inhibitör gücünü artırır ve hücrelerdeki TS inhibisyon süresini uzatarak daha iyi bir antitümör etki elde edilmesini sağlayabilir. Poliglutamasyon ayrıca, ilacın normal dokularda kalmasına yol açtığından dolayı toksisitedeki atışa da etkisi olabilir.

Klinik çalışmalarda, her 3 haftada bir intravenöz olarak verilen 3 mg/m2 ’TOMUDEX’in, ilerlemiş kolorektal kanser vakalarında, kabul edilebilir bir toksisite profili eşliğinde klinik antitümör aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir.

İlerlemiş kolorektal kanser vakalarında ’TOMUDEX’in kullanıldığı dört büyük çalışma yapılmıştır. Bunların karşılaştırmalı olan 3’ünden 2’si, hastaların sağ kalması bakımından ’TOMUDEX’ ile 5-florourasil + folinik asit kombinasyonu arasında, istatistik anlamı olan herhangi bir fark göstermemiş; üçüncü çalışmada ise kombinasyon lehine anlamlı bir fark ortaya çıkmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

3.0 mg/m2 ’lik dozun intarvenöz olarak verilmesinden sonraki konsantrasyon-zaman profili, trifazik olarak şekillenmiş ve infüzyon sonundaki maksimum konsantrasyonları, konsantrasyonun önce hızla azalması izlemiş; bunu yavaş eliminasyon fazı takip etmiştir.
Başlıca farmakokinetik veriler aşağıda özetlenmektedir:

İntravenöz infüzyonla 3.0 mg/m2 raltitreksed verilen hastalardaki ortalama farmakokinetik parametrelerin özeti

Cmax AUCo-ro CL CLr Vss t^ B t^ gama

(ng/ml) (ng.h/ml) (ml/dk) (ml/dk) (litre) (saat) (saat)

656 1856 51.6 25.1 548 1.79 198

Cmax = Maksimum plazma konsantrasyonu; AUC = plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin altındaki alan; CL = klirens; CLr = Renal klirens; Vss = Kararlı düzeydeki dağılım hacmi; t^ B = İkinci fazdaki yarı-ömür; t ^ gama = Terminal yarı-ömür.

Dağılım:

Raltitreksedin maksimum plazma konsantrasyonu lineer olarak artarak test edilen klinik doz aralığının üstüne çıkmıştır.

3 haftalık aralarla tekrarlanan kullanım sırasında raltitreksedin, böbrek fonksiyonu normal olan insanların plazmasında klinik önem taşıyacak şekilde birikmemiştir.

Biyotransformasyon:

Hücre içindeki beklenen poliglutamasyonun dışında raltitreksed vücuttan daha çok (yaklaşık %40-%50) değişmemiş şekilde ve idrar ile atılmaktadır. Raltitreksed ayrıca dışkı yoluyla da uzaklaştırılır ve radyoaktif olarak işaretlenmiş dozun %15’i, 10 gün içerisinde dışkıda saptanır.

Eliminasyon:

Karbon-14 ile işaretlenmiş raltitreksed kullanılan çalışmada radyoaktivitenin yarısı, çalışma sırasında vücuttan uzaklaştırılmamıştır ve bu durum, dozun bir bölümünün, olasılıkla da raltitreksed poliglutamatların, ölçüm süresinden (29. günden) sonra da vücutta kaldığı izlenimini vermektedir. 29. gün, eritrositlerde eser miktarda radyoaktivite saptanmıştır.
Raltitreksed farmakokinetiği, yaşa ve cinsiyete göre değişmez. Çocuklardaki farmakokinetik değerlendirilmemiştir. Hafif-orta şiddette karaciğer bozukluğu, plazma klirensinde %25’ten daha küçük bir azalmaya yol açmıştır.

Hafif-orta şiddetteki böbrek bozukluğu (kreatinin klirensi 25-65 ml/dakika), raltitreksed plazma klirensinde önemli (yaklaşık %50) azalmaya neden olmuştur.

5.3.   Klinik öncesi güvenilirlik verileri

Hayvanlarda yapılan prevasküler tolerans çalışmalarında herhangi bir önemli irritasyon görülmemiştir.

Akut toksisite

Fare ve sıçanlarda LD50 değerleri yaklaşık olarak sırasıyla 875-1249 mg/kg ve > 500 mg/kg’dır. Farelerde 750 mg/kg’ın üzerindeki seviyeler genel intoksikasyon ve ölümle sonuçlanır.

Kronik toksisite

Sıçanlarda yapılan ve biri 1 aylık devamlı, diğeri 6 aylık aralıklı çalışma şeklinde gerçekleştirilen 2 çalışmada toksisitenin tamamen ilacın sitotoksik etkileri ile ilgili olduğu görülmüştür. Gastrointestinal kanal, kemik iliği ve testisler başlıca hedef organlardır.
Köpeklerle yapılan buna benzer bir çalışmada, klinikte kullanılana yakın kümülatif doz düzeyleri yalnızca proliferasyon özelliği taşıyan dokularda ilacın farmakolojik etkisiyle ilgili değişikliklere neden olmuştur. Bu nedenle köpeklerde de farelerdeki aynı organların hedef organlar olduğu görülmüştür.

Mutajen etki

TOMUDEX Ames testinde veya supplementer testte (E.Coli ve Çin hamsteri over hücrelerinde yapılan) mutajen etki göstermemiştir. İnsan lenfositlerinde yapılan bir invitro testte TOMUDEX kromozom hasarı düzeylerinin yükselmesine neden olmuştur. Ortama Timidin ilavesinin bu etkiyi ortadan kaldırması, söz konusu etkinin ilacın anti-metabolik tabiatına bağlı olduğunu doğrulamaktadır.Sıçanlardaki bir invivo mikronükleus testi sitotoksik doz düzeylerindeki TOMUDEX’in kemik iliğinde kromozom hasarı yapabildiğini göstermiştir.

Üreme toksikoloji

Sıçanlardaki fertilite çalışmaları TOMUDEX’in erkeklerde fertilite bozukluğuna neden olabildiğini göstermektedir. Fertilite ilacın kullanımı sona erdikten 3 ay sonra normale dönmüştür. TOMUDEX gebe sıçanlarda embriyo ölümüne ve fetus anomalilerine neden olmuştur.

Karsinojenisite

TOMUDEX’in karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir.