4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Plak tip psoriasis

TREMFYA sistemik tedavilere aday olan ve konvansiyonel sistemik tedavilere (örneğin siklosporin, metotreksat veya fototerapi) yanıt vermeyen, bunların kontrendike olduğu veya bu tedavileri tolere edemeyen erişkin hastalarda orta ile şiddetli plak tip psoriasis tedavisinde endikedir.

Psoriatik artrit

TREMFYA, önceki hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç (DMARD) tedavisine yetersiz yanıt veren ya da bu tedaviyi tolere edemeyen aktif psoriatik artriti (PsA) olan erişkin hastaların tedavisinde tek başına veya metotreksat (MTX) ile kombine kullanımda endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Bu ilaç, endike olduğu hastalıkların teşhis ve tedavisinde deneyimli bir hekimin yönlendirmesi ve gözetimi altında kullanılmak üzere tasarlanmıştır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Plak tip psoriasis

Tavsiye edilen doz, 0 ve 4. haftalarda subkutan enjeksiyon ile 100 mg, ardından 8 haftada bir (q8w) idame dozudur.

16 haftanın sonunda tedaviye hiç yanıt vermeyen hastalarda tedavinin kesilmesi değerlendirilmelidir.

Psoriatik artrit

Tavsiye edilen doz, 0 ve 4. haftalarda subkutan enjeksiyon ile 100 mg, ardından 8 haftada bir idame dozudur. Klinik karara göre eklem hasarı için yüksek risk taşıyan hastalarda, 4 haftada bir (q4w) 100 mg doz düşünülebilir (bkz. Bölüm 5.1).

24 haftalık tedavinin sonunda tedaviye hiç yanıt vermeyen hastalarda tedavinin sonlandırılması değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

TREMFYA, subkutan yoldan uygulanır. Mümkünse psoriasis gözlenen deri alanlarını enjeksiyon bölgesi olarak kullanmaktan kaçınılmalıdır.

Hekimin uygun olacağına karar vermesi halinde ve subkutan enjeksiyon tekniği konusunda gerekli eğitimin verilmesinden sonra, hastalar TREMFYA'yı kendi kendine enjekte edebilir. Ancak hekim hastaların uygun şekilde tıbbi açıdan takip edilmesini sağlamalıdır. Hastalara, Kullanma Talimatı'ndaki uygulama şekline uygun olarak çözeltinin tamamını enjekte etmeleri söylenmelidir.

Uygulama öncesinde ilacın hazırlanmasına ilişkin talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/ Karaciğer yetmezliği

TREMFYA, bu hasta popülasyonlarında araştırılmamıştır. Doz önerisi yapılamamaktadır. Guselkumabın eliminasyonu hakkında daha fazla bilgi için, bkz. Bölüm 5.2.

Geriyatrik popülasyon

Herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). 65 yaş ve üzeri hastalarda sınırlı bilgi mevcuttur; 75 yaş ve üzeri hastalarda ise bilgiler çok sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon

TREMFYA'nın güvenliliği ve etkililiği 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Guselkumab veya yardımcı maddelerden (bkz. Bölüm 6.1) herhangi birine ciddi aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda ve klinik olarak önemli aktif enfeksiyon (örneğin, aktif tüberküloz bkz. Bölüm 4.4) varlığında kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Enfeksiyonlar

Guselkumab enfeksiyon riskini artırabilir. Klinik olarak önemli aktif enfeksiyonu olan hastalarda, enfeksiyon düzelene ya da uygun şekilde tedavi edilene dek tedaviye başlanmamalıdır.

Guselkumab ile tedavi edilen hastalara, klinik olarak önemli kronik veya akut bir enfeksiyonun bulgu veya belirtileri ortaya çıkarsa hekime danışmaları tavsiye edilmelidir. Eğer bir hastada klinik olarak önemli veya ciddi bir enfeksiyon gelişirse ya da hasta standart tedaviye yanıt vermiyorsa, hasta yakından izlenmeli ve enfeksiyon düzelene dek tedavi kesilmelidir.

Tüberküloz için ön tedavi değerlendirmesi

Tedaviye başlanmadan önce hastalar tüberküloz (TB) enfeksiyonu açısından değerlendirilmelidir. Guselkumab alan hastalar, tedavi süresince ve sonrasında, aktif tüberküloz bulgu ve belirtileri açısından yakından izlenmelidir. Yeterli tedaviyi aldığı doğrulanamayan, gizli veya aktif tüberküloz öyküsü olan hastalarda tedaviye başlanmadan önce antitüberküloz tedavi de düşünülmelidir.

Hipersensitivite

Pazarlama sonrası dönemde anafilaksi dahil ciddi hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Ürtiker ve dispne vakaları dahil olmak üzere, guselkumab tedavisinden birkaç gün sonra bazı vakalar ortaya çıkmıştır. Ciddi bir aşırı duyarlılık reaksiyonu ortaya çıkması halinde, derhal guselkumab tedavisi bırakılmalı ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

Karaciğer transaminaz yükseklikleri

Psoriatik artrit klinik çalışmalarında, guselkumab q4w ile tedavi edilen hastaların karaciğer enzim yüksekliği insidansında guselkumab q8w ya da plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla bir artış gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Psoriatik artritte TREMFYA q4w reçete edilirken, başlangıçta ve sonrasında rutin hasta yönetimine göre karaciğer enzimlerinin değerlendirilmesi önerilmektedir. alanin aminotransferaz [ALT] veya aspartat aminotransferaz [AST] artışları gözlenmesi ve ilaçla indüklenen karaciğer hasarından şüphelenilmesi durumunda, bu tanı ekarte edilene kadar tedavi geçici olarak durdurulmalıdır.

Aşılar

Tedaviye başlanmadan önce mevcut aşılama kılavuzlarına uygun olarak tüm gerekli aşıların tamamlanması düşünülmelidir. Guselkumab ile tedavi edilen hastalarda aynı anda canlı aşılar kullanılmamalıdır. Canlı veya inaktif aşılara verilen yanıt hakkında hiçbir veri mevcut değildir. Canlı viral veya canlı bakteriyel aşılama yapılmadan önce, tedaviye son dozdan itibaren en az 12 hafta süreyle ara verilmelidir. Aşılamadan en az 2 hafta sonra TREMFYA ile tedaviye devam edilebilir. Reçeteyi yazan hekim, ek bilgi ve aşılama sonrası immünosupresif ilaçların eşzamanlı kullanımına ilişkin yönlendirme için söz konusu aşının Kısa Ürün Bilgileri'ne başvurmalıdır.

İzlenebilirlik

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini geliştirmek için, uygulanan ürünün ismi ve seri numarası açık bir şekilde kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP450 substratları ile etkileşimler

Orta şiddetli ila şiddetli plak psoriasis hastalarında yürütülen Faz 1 çalışmada, tek bir guselkumab dozunu takiben midazolam, S-varfarin, omeprazol, dekstrometorfan ve kafeinin sistemik maruziyetlerinde (Cve EAA) klinik olarak ilgili değişimler gözlenmemiş ve

guselkumab ile çeşitli CYP enzim substratları (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP1A2) arasında ilaç etkileşimlerinin beklenmediğini göstermiştir. Guselkumab ile CYP450 substratları birlikte uygulanırken, doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.

Eşzamanlı immünosupresif tedavi veya fototerapi

Psoriasis çalışmalarında, guselkumabın, biyolojik ürünler de dahil olmak üzere, immünosupresanlar veya fototerapi ile birlikte uygulandığı durumdaki etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi:B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar tedavi süresince ve tedaviyi takip eden en az 12 hafta boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Guselkumabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). Önlem olarak, TREMFYA'nın gebelik sırasında kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Guselkumabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. . İnsan IgG antikorlarının doğumdan sonraki ilk birkaç günde anne sütüne geçtiği ve kısa süre sonra konsantrasyonlarının azaldığı bilindiğinden, bu dönemde emzirilen bebeğe yönelik risk ekarte edilemez. Emzirmenin kesilip kesilmeyeceğine veya TREMFYA tedavisinden uzak durulup durulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve tedavinin emziren anne açısından

faydası dikkate alınmalıdır. Guselkumabın hayvan (sinomolgus maymunu) sütüne geçmesi hakkında bilgiler için, bkz. Bölüm 5.3.

Üreme yeteneği/Fertilite

Guselkumabın insan fertilitesi üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, fertilite ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TREMFYA'nın araç ya da makine kullanma becerisi üzerine etkisi yoktur ya da ihmal edilebilecek düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Psoriasis ve psöriatik artrit klinik çalışmalarında hastaların yaklaşık %14'ünde görülen en yaygın advers reaksiyon solunum yolu enfeksiyonları olmuştur.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Tablo 1'de psoriasis ve psoriatik artrit klinik çalışmalarında görülen ve pazarlama sonrası deneyimde elde edilen advers reaksiyonlar liste halinde verilmektedir. Advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfına göre sıklıklar aşağıdaki düzene göre tanımlanmıştır: çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1000 ila < 1/100); nadir (≥ 1/10.000 ila < 1/1000); çok nadir (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1: Advers reaksiyonların listesi

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Advers Reaksiyonlar
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın	Solunum yolu enfeksiyonu
	Yaygın olmayan	Herpessimpleks enfeksiyonları
	Yaygın olmayan	Tinea enfeksiyonları
	Yaygın olmayan	Gastroenterit
Bağışıklık sistem hastalıkları	Yaygın olmayan	Hipersensitivite
	Yaygın olmayan	Anafilaksi
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın	Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar	Yaygın	Diyare
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Yaygın olmayan	Ürtiker
	Yaygın olmayan	Döküntü
Kas-iskelet bozukluklarıve bağ dokusu ve kemik hastalıkları	Yaygın	Artralji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yaygın	Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları
Araştırmalar	Yaygın	Transaminaz artışı
	Yaygın olmayan	Nötrofil sayısında azalma

Seçilmiş advers reaksiyonlara ilişkin açıklamalar

Transaminaz artışı

İki Faz III psoriatik artrit klinik çalışmasında, plasebo kontrollü dönem boyunca, advers olaylar olarak transaminaz artışları ( ALT artışı, AST artışı, hepatik enzim artışı, transaminazların artışı, anormal karaciğer fonksiyon testi, hipertransaminazemiyi içerir) (Guselkumab ile tedavi edilen gruplarda (q4w grubunda %8,6 ve q8w grubunda %8,3) plasebo grubuna (%4,6) kıyasla daha sık bildirilmiştir. 1 yıl boyunca, advers olaylar olarak transaminazların artışı (yukarıdaki gibi) q4w grubunda hastaların %12,9'unda ve q8w grubunda hastaların %11,7'sinde raporlanmıştır.

Laboratuvar değerlendirmelerine göre, çoğu transaminaz (ALT ve AST) artışı ≤ 3 x normalin üst sınırıydı (NÜS). Transaminazların > 3 ila ≤ 5 x NÜS ve > 5 x NÜS'ye artışları düşük sıklıkta olup guselkumab q8w grubuna kıyasla guselkumab q4w grubunda daha sık meydana gelmiştir (Tablo 2). İki yıllık Faz III psoriatik artrit klinik çalışmasının sonuna kadar, şiddete ve tedavi grubuna göre benzer bir sıklık paterni gözlenmiştir.

Tablo 2:İki Faz III psoriatik artrit klinik çalışmasında başlangıç sonrası transaminaz artışları olan hastaların sıklığı

	24. Haftaya kadar			1 Yılın Sonuna Kadar
	Plasebo N=370	guselkumab 100 mg q8w N=373	guselkumab 100 mg q4w N=371	guselkumab 100 mg q8w N=373	guselkumab 100 mg q4w N=371
ALT
>1 ila ≤ 3 x NÜS	%30	%28,2	%35	%33,5	%41,2
>3 ila ≤ 5 x NÜS	%1,4	%1,1	%2,7	%1,6	%4,6
>5 x NÜS	%0,8	%0,8	%1,1	%1,1	%1,1
AST
>1 ila ≤ 3 x NÜS	%20	%18,8	%21,6	%22,8	%27,8
>3 ila ≤ 5 x NÜS	%0,5	%1,6	%1,6	%2,9	%3,8
>5 x NÜS	%1,1	%0,5	%1,6	%0,5	%1,6

başlangıçta plaseboya randomize edilen ve guselkumaba geçiş yapan hastalar dahil edilmemiştir

Psoriasis klinik çalışmalarında 1 yıl boyunca guselkumab q8w dozu için gözlenen transaminaz artışları sıklığı (ALT ve AST), psoriatik artrit klinik çalışmalarında guselkumab q8w dozu ile gözlenene benzer olmuştur. Beş yıla kadar, transaminaz yüksekliği insidansı guselkumab tedavisinin yıl sayısına göre artış göstermemiştir. Transaminaz artışlarının çoğu ≤ 3 x NÜS'dür.

Çoğu durumda, transaminaz artışı geçici olup, tedavinin bırakılmasına yol açmamıştır.

Nötrofil sayısında azalma

İki Faz III psoriatik artrit klinik çalışmasında, plasebo kontrollü dönem boyunca advers olay olarak azalmış nötrofil sayımı guselkumab ile tedavi edilen grupta (%0,9) plasebo grubuna (%0) kıyasla daha sık bildirilmiştir. 1 yıl boyunca, advers olay olarak nötrofil sayısındaki azalma, guselkumab ile tedavi edilen hastaların %0,9'unda raporlanmıştır. Çoğu vakada, kandaki nötrofil sayımında azalma hafif, geçici ve enfeksiyonla ilişkisiz olmuş ve tedavinin sonlandırılmasına yol açmamıştır.

Gastroenterit

İki Faz III psoriasis klinik çalışmasının plasebo kontrollü dönemi boyunca gastroenterit guselkumab ile tedavi edilen grupta (% 1,1) plasebo grubuna (% 0,7) göre daha sık ortaya

çıkmıştır. 264. Haftaya kadar, guselkumab ile tedavi edilen tüm hastaların %5,8'inde gastroenterit bildirilmiştir. Gastroenterit advers olayları ciddi olmayıp, 264. Haftayakadar guselkumab tedavisinin bırakılmasına yol açmamıştır. Psoriatik artrit klinik çalışmalarında plasebo kontrollü dönem boyunca gözlenen gastroenterit oranları, psoriasis klinik çalışmalarında gözlenen oranlara benzerdir.

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

İki Faz III psoriasis klinik çalışmasında 48. Hafta itibariyle, guselkumab enjeksiyonlarının % 0,7'si ve plasebo enjeksiyonlarının % 0,3'ü enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ile ilişkili olmuştur. 264. Hafta itibariyle, guselkumab enjeksiyonlarının %0,4'ü enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ile ilişkili olmuştur. Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları genel olarak hafif ila orta şiddetli olmuş; hiçbiri şiddetli olmamış ve bir tanesi guselkumab tedavisinin bırakılmasına yol açmıştır.

İki Faz III psoriatik artrit klinik çalışmasında, 24. Haftaya kadar 1 veya daha fazla enjeksiyon bölgesi reaksiyonu bildirilen hastaların sayısı düşük ve plasebo grubuna kıyasla guselkumab gruplarında biraz daha yüksek olmuştur; guselkumab q8w grubunda 5 (1,3%), q4w grubunda 4 (%1,1) hasta ve plasebo grubunda 1 (%0,3) hasta. Psoriatik artrit klinik çalışmalarının plasebo kontrollü döneminde, enjeksiyon bölgesi reaksiyonu nedeniyle bir hastanın guselkumab tedavisi sonlandırılmıştır. 1 yıl boyunca, 1 veya daha fazla enjeksiyon bölgesi reaksiyonları gösteren hastaların oranı guselkumab q8w ve q4w gruplarında sırasıyla %1,6 ve %2,4'tür. Genel olarak, psoriatik artrit klinik çalışmalarında plasebo kontrollü dönem boyunca gözlenen enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ile ilişkili enjeksiyon oranı psoriasis klinik çalışmalarında gözlenen oranlara benzerdi.

İmmünojenisite

Guselkumabın immünojenisitesi hassas ve ilaç toleranslı bir immün analiz kullanılarak değerlendirilmiştir. Psoriasis ve psoriatik artrit hastalarında birleştirilmiş Faz II ve Faz III analizlerde, 52 haftaya kadar olan tedavi süresinde guselkumab ile tedavi edilen hastaların

%5'inde (n=145) anti-ilaç antikorları gelişmiştir. Anti-ilaç antikorları gelişen hastaların yaklaşık %8 (n=12)'sinde nötralize edici olarak sınıflandıran antikorlar gelişmiştir; bu da, guselkumab ile tedavi edilen tüm hastaların % 0,4'üne denk gelir. Psoriasis hastalarının birleştirilmiş Faz III analizlerinde, 264. haftaya kadar olan tedavi süresinde guselkumab ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %15'inde anti-ilaç antikorları gelişmiştir. Anti-ilaç antikorları gelişen hastaların yaklaşık %5'inde nötralizan olarak sınıflandırılan antikorlar mevcuttur ve bu oran guselkumab ile tedavi edilen tüm hastaların %0,76'sına eşittir. Anti-ilaç antikorları daha

düşük etkililik ya da enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının gelişimi ile ilişkili olmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda, 987 mg'a (10 mg/kg) kadar dozlarda tek intravenöz guselkumab dozları sağlıklı gönüllülere ve 300 mg'a kadar tek subkutan guselkumab dozları plak psoriasis hastalarına uygulandığında doz sınırlayıcı toksisite görülmemiştir. Doz aşımı durumunda, hasta advers reaksiyonlara ilişkin bulgu ve belirtiler açısından izlenmeli ve hastaya uygun semptomatik tedavi zaman geçirilmeden uygulanmalıdır.