5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, karboksamid türevleri ATC kodu: N03AF02

Farmakodinamik etkiler

Okskarbazepinin başlıca farmakolojik aktivitesi, metaboliti olan monohidroksi türevi (MHD) ile kendini gösterir (bkz. Bölüm 5.2). Okskarbazepin ve MHD'nin etki mekanizması başlıca, voltaja duyarlı sodyum kanallarının bloke edilmesine ve böylelikle aşırı uyarılmış nöral membranların stabilizasyonu, tekrarlayan nöronal ateşlemenin inhibisyonu ve sinaptik impulsların yayılmasını azaltmaya dayandığı düşünülmektedir. Ayrıca, artmış potasyum iletimi ve yüksek-voltaj ile aktive edilen kalsiyum kanallarının modülasyonu da, ilacın antikonvülsan etkilerine katkıda bulunabilir. Beyindeki nörotransmitter veya modülator reseptör bölgeleri ile anlamlı bir etkileşim bulunmamıştır.

Hayvan modellerinde, okskarbazepin ve aktif metaboliti (MHD) kuvvetli ve etkili antikonvülsanlardır. Kemiricileri yaygın tonik-klonik ve daha az derecede olmak üzere klonik nöbetlere karşı korumuştur ve aluminyum implantlı Rhesus maymunlarında kronik olarak tekrarlayan kısmi nöbetlerin sıklığını azaltmış veya ortadan kaldırmıştır. Fareler veya sıçanlar,

sırası ile 5 gün veya 4 hafta okskarbazepin veya MHD ile tedavi edildiğinde tonik-klonik nöbetlere karşı tolerans (antikonvülsif etkinliğin azalması) gözlenmemiştir.

Klinik çalışmalar

Hindistan'da prospektif, açık etiketli, çok merkezli, karşılaştırmalı olmayan, 24 haftalık gözlemsel pazarlama sonrası bir çalışma yürütülmüştür. 816 hastadan oluşan bir çalışma popülasyonunda, genel tonik-klonik nöbetleri (ikincil veya birincil) olan 256 pediatrik hasta (1 ay ila 19 yaş) okskarbazepin monoterapisi ile tedavi edilmiştir. 1 aydan 6 yaşına kadar olan 27 olguda başlangıç dozu için doz aralığı 4,62-27,27 mg/kg/gün ve 4,29-30,00 mg/kg/gün idame dozu şeklinde olmuştur. Birincil sonlanım noktası 24. haftada başlangıçtan nöbet sıklığında azalma olarak belirlenmiştir. 1 aylıktan 6 yaşa kadar (n=27) nöbet sayısı 1'den [aralık] [1-12] 0'a [0-2] değişmiştir. 7 ila 12 yaş (n=77) yaş grubunda sıklık 1'den [1-22] 0'a [0-1], 13-19 yaş grubunda (n=152) ise sıklık 1'den [1-32] 0'a [0-3] değişmiştir. Pediatrik hastalarda spesifik bir güvenlik kaygısı tespit edilmemiştir. 6 yaşın altındaki çocuklara ilişkin çalışmadan elde edilen, fayda/riski destekleyen veriler kesin değildir (bkz. Bölüm 4.2).

Randomize kontrollü çalışmalardan elde edilen verilere dayanarak, güvenlilik ve etkililik yeterince gösterilmediğinden 6 yaşın altındaki çocuklarda okskarbazepin kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon

1 ay ila < 17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda iki randomize, değerlendirme uzmanının körlendiği, doz kontrollü etkililik çalışması (Çalışma 2339 ve Çalışma 2340) yürütülmüştür (6 ila

< 17 yaş arasında n=31 hasta; < 6 yaşında n=189 hasta). Buna ilave olarak, çocukların kaydedildiği bir dizi açık etiketli çalışma da yürütülmüştür. Genel olarak, okskarbazepinin küçük çocuklardaki (< 6 yaş) güvenlilik profili, daha büyük çocuklardaki (≥ 6 yaş) profile benzer olmuştur. Diğer yandan, küçük çocuklarda (< 4 yaş) ve daha büyük çocuklarda (a‰¥ 4 yaş) yapılan bazı çalışmalarda, konvülsiyonların (% 7,9'a karşılık %1,0) ve status epileptikusun (% 5'e karşılık % 1) olduğu hastaların oranında a‰¥ 5 katlık bir farklılık gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

TRİLEPTAL oral olarak alındıktan sonra, okskarbazepin tamamen emilir ve geniş ölçüde farmakolojik olarak aktif metaboliti olan 10-monohidroksi türevine (MHD) metabolize edilir.

Açlık koşulları altında sağlıklı erkek gönüllüler 600 mg'lık tek doz TRİLEPTAL uygulamasından sonra MHD'nin ortalama Cdeğeri 34 µmol/l ve ilgili medyan t4,5 saattir.

İnsanda ilaç kütle dengelenmesinin tespit edildiği bir çalışmada plazmadaki toplam radyoaktivitenin sadece % 2' si değişmemiş okskarbazepine, yaklaşık % 70' i MHD ve kalanı hızla atılan minör sekonder metabolitlerine atfedilebilir.

Yiyeceğin, okskarbazepinin emilim hızına ve derecesine herhangi bir etkisi yoktur. Dolayısıyla, TRİLEPTAL yiyecek ile birlikte veya aç karnına alınabilir.

Dağılım:

MHD'nin görünür dağılım hacmi 49 litredir.

MHD'nin yaklaşık % 40'ı başlıca albümine olmak üzere serum proteinlerine bağlanır. Bağlanma, terapötik aralık içindeki serum konsantrasyonundan bağımsızdır. Okskarbazepin ve MHD alfa-1-asit glikoproteine bağlanmaz.

Okskarbazepin ve MHD plasentaya geçer. Neonatal ve maternal plazma MHD konsantrasyonları bir vakada benzerdir.

Biyotransformasyon:

Okskarbazepin, karaciğerde sitosolik enzimler vasıtasıyla, TRİLEPTAL' in başlıca farmakolojik etkisinden sorumlu olan MHD'ye hızla indirgenir. MHD daha sonra glukuronik asitle konjugasyon oluşturmak suretiyle metabolize edilir. Az bir miktar (dozun % 4'ü) farmakolojik olarak aktif olmayan metabolitine (10, 11-dihidroksi türevi, DHD) okside olur.

Eliminasyon:

Okskarbazepin, vücuttan çoğunlukla metabolitleri (başlıca böbreklerden atılan) şeklinde, başlıca böbrek yoluyla atılır. %1'den daha az bir kısmı değişmemiş okskarbazepin olmak üzere, dozun % 95'inden daha fazlası idrarda bulunur. Alınan dozun % 4'ten daha az bir kısmı feçese atılır. Dozun yaklaşık % 80'i, MHD nin glukuronidleri (% 49) veya değişmemiş MHD (% 27) şeklinde, idrarla atılır. İdrarla atılan dozun yaklaşık % 3'ü aktif olmayan DHD ve % 13'ü okskarbazepinin konjugatlarıdır.

Okskarbazepin plazmadan hızlı bir şekilde elimine edilir. Görünür yarılanma ömrü 1,3 ve 2,3 saat arasındadır. MHD nin ortalama plazma yarılanma ömrü ise 9,3  1,8 saattir.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

TRİLEPTAL hastalara günde iki defa verildiği zaman MHD'nin kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 2-3 gün içinde ulaşılır. Kararlı durumda, MHD'nin farmakokinetiği lineerdir ve günde 300 ila 2400 mg doz aralığında doz ile orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

TRİLEPTAL'in farmakokinetiği 10-60 mg/kg/gün doz aralığında TRİLEPTAL alan pediyatrik hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Kiloya göre düzeltilmiş MHD klirensi yaşın ve kilonun yetişkilerdekine yaklaşan oranlarda artmasıyla birlikte azalır. 4 ila 12 yaşındaki çocuklarda ortalama kiloya göre düzeltilmiş klirens yetişkinlerdekinden yaklaşık % 40 daha fazladır. Bu nedenle, bu çocuklarda MHD maruziyetinin benzer kiloya göre düzeltilmiş dozla tedavi edildiklerinde yetişkinlerdekinin yaklaşık üçte ikisi olması beklenmektedir. 13 yaş ve üzerindeki hastalar için kilo arttıkça kiloya göre düzeltilmiş MHD klirensinin yetişkinlerdekine erişmesi beklenmektedir.

Geriyatrik hastalar:

60-82 yaşlarındaki sağlıklı gönüllülerde TRİLEPTAL'in tek doz (300 mg) ve çoklu dozlarda (600 mg/gün) verilmesini takiben, MHD'nin en yüksek plazma konsantrasyonları ve EAA değerleri daha genç (18-32 yaş) gönüllülerdekinden % 30 - % 60 daha yüksektir. Genç ve yaşlı gönüllülerde kreatinin klirenslerindeki kıyaslamalar, kreatinin klirensinde yaşa bağlı azalmalardan dolayı fark göstermiştir. Terapötik dozlar kişisel olarak ayarlandığından özel doz ayarlamaları gerekli değildir.

Böbrek yetmezliği:

MHD'nin böbrek klirensi ile ilacı alanın kreatinin klirensi arasında doğrusal korelasyon vardır. Böbrek yetmezliği olan (kreatinin klirensi 30 ml / dakikadan az) hastalarda TRİLEPTAL tek dozda 300 mg verildiği zaman MHD'nin eliminasyon yarılanma ömrü, normal böbrek fonksiyonu olan yetişkinlere (10 saat) kıyasla EAA'da iki kat artışla % 60-90 (16 ila 19 saat) uzamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Sağlıklı gönüllüler ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda 900 mg oral tek dozdan sonra okskarbazepin ve MHD'nin farmakokinetiği ve metabolizması değerlendirilmiştir. Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği okskarbazepin ve MHD'nin farmakokinetiğini etkilememiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda TRİLEPTAL ile klinik deneyim yoktur.

Gebelik:

Gebelik esnasındaki fizyolojik değişikliklere bağlı olarak okskarbazepinin aktif metaboliti olan 10- monohidroksi türevinin (MHD) plazma seviyeleri gebelik boyunca giderek düşebilir. (bkz. Bölüm 4.6)

Cinsiyet:

Çocuklarda, erişkinlerde ve yaşlılarda cinsiyetle ile ilgili farmakokinetik farklılıklar gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, okskarbazepin ve farmakolojik aktif metaboliti (MHD) ile yapılan tekrarlayan doz toksisite, güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite çalışmalarına dayanarak, insanlar için özel bir hasar riski oluşturmadığını göstermiştir. Tekrarlanan doz toksisitesi sıçan çalışmalarında nefrotoksisite kanıtı kaydedilirken köpek veya fare çalışmalarında bu tür bir bulgu söz konusu olmamıştır.

İmmünotoksisite

Farelerde yapılan immünostimülasyon testleri MHD'nin (ve daha az miktarda okskarbazepinin) gecikmiş tipte aşırı duyarlılığı indükleyebildiğini göstermiştir.

Mutajenisite

Okskarbazepin beş bakteriyel suştan birinde metabolik aktivasyon yokluğunda in vitro bir Ames testinde mutasyon sıklığını arttırmıştır. Okskarbazepin ve MHD metabolik aktivasyon yokluğunda in vitro Çin hamster overi analizinde kromozomal anomali ve/veya poliploidide artışlar üretmiştir. MHD Ames testinde negatif çıkmış olup, V79 Çin hamster hücrelerinde in vitro okskarbazepin veya MHD ile mutajenik veya klastojenik aktivite tespit edilmemiştir. Okskarbazepin ve MHD'nin her ikisi de in vivo sıçan kemik iliği analizinde klastojenik veya anöjenik etkiler (mikronukleus oluşumu) açısından negatif bulunmuştur.

Karsinojenisite

Karsinojenisite çalışmalarında, tedavi edilen hayvanlarda karaciğer (sıçan ve farelerde), testis tümörlerine ve dişi genital kanal granüler hücresi (sıçan) tümorlerinde artışa sebep olmuştur. Karaciğer tümörlerinin oluşumu, TRİLEPTAL verilen sıçan ve farelerde hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna bağlanabilir. TRİLEPTAL ile tedavi edilen hastalarda tamamen dışlanmasa da indüksiyon etkisi ya zayıftır ya da mevcut değildir. Testis tümörleri, lüteinleştirici hormon konsantrasyonlarının artışına bağlı olarak oluşmuş olabilir. İnsanlarda bu artışların olmaması nedeniyle, bu tümörlerin klinik geçerliliğinin olmadığı düşünülmektedir. Sıçanda MHD ile yapılan bir karsinogenez çalışmasında, dişi genital kanalda (serviks ve vajina) granüler hücre tümörlerinin sıklığında doza bağlı artış kaydedilmiştir. Bu tümörlerin gelişimi için mekanizma tamamen aydınlatılmamış olmakla birlikte, sıçana özgü artmış östradiol düzeyleriyle ilişkili olabilir. Bu tümörlerin klinik ilgisi belirsizdir.

Üreme toksisitesi

Sıçanlarda, her iki cinsiyette fertilite, güvenlik marjının olmadığı 150 mg/kg/güne varan oral dozlarda okskarbazepinden etkilenmemiştir. İnsanlardakine benzer dozlarda MHD için dişi hayvanlarda östroz döngüde kesinti ve azalmış korpora lutea, tutunma ve canlı embriyo sayısı gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Kemirgenlerde ve tavşanlarda standart üreme toksisitesi çalışmaları embriyo-fetal mortalite insidansında artışlar ve/veya maternal açıdan toksik doz düzeylerinde dölün antenatal ve/veya postnatal büyümesinde bir miktar gecikme gibi etkiler ortaya koymuştur. Yine maternal toksisiteye neden olmuş dozlarda ya okskarbazepin ya da MHD ile yürütülmüş sekiz embriyo- fetal toksisite çalışmasından birinde sıçan fetal malformasyonlarında bir artış gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.6).