TROMBOXAR 2.5 mg film kaplý tablet (56 tablet) Farmakolojik Özellikler

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

[ 10 January  2023 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, Direkt faktör Xa inhibitörleri ATC kodu: B01AF02

    Etki mekanizması

    Apiksaban kuvvetli, oral, reverzibl, direkt ve yüksek seçiciliğe sahip bir faktör Xa aktif bölge inhibitörüdür. Antitrombotik aktivite için antitrombin III'e ihtiyaç duymaz. Apiksaban serbest ve pıhtıya bağlı faktör Xa'yı ve protrombinaz aktivitesini inhibe eder. Apiksabanın trombosit agregasyonu üzerinde doğrudan bir etkisi yoktur ancak trombin aracılığıyla trombosit agregasyonunu dolaylı yoldan inhibe eder. Faktör Xa'yı inhibe ederek, apiksaban trombin üretimini ve trombüs gelişimini engeller. Hayvan modellerinde apiksabanın kullanıldığı klinik öncesi çalışmalarda, hemostazı koruyan dozlarda arteryel ve venöz trombozların engellendiği gösterilmiştir.

    Farmakodinamik etkiler

    Apiksabanın farmakodinamik etkileri etki mekanizmasının (FXa inhibisyonu) bir yansımasıdır. FXa inhibisyonunun bir sonucu olarak, apiksaban protrombin zamanı (PT), INR ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) gibi pıhtılaşma testlerinin süresini uzatır. Beklenen terapötik dozlarda, bu pıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olur ve büyük oranda değişkenlik gösterir. Apiksabanın farmakodinamik etkilerini değerlendirmek için bu testlerin kullanılması önerilmez. Trombin üretimi tayininde apiksaban, insan plazmasında trombin üretiminin bir ölçütü olan endojen trombin potansiyelini azaltmıştır.

    Apiksaban, birden fazla ticari anti-Faktör Xa kitinde, Faktör Xa enzim aktivitesinde azalmayla kanıtlandığı gibi, anti-Faktör Xa aktivitesi gösterir ancak bulgular, kitler arasında farklılık gösterir. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler sadece Rotachrom Heparin kromojenik testi için mevcuttur ve sonuçlar aşağıda verilmiştir. Anti-Faktör Xa aktivitesi apiksaban plazma konsantrasyonları ile yakın doğrusal ilişki göstererek, apiksaban pik plazma konsantrasyonlarında maksimum değerlere ulaşır. Apiksaban konsantrasyonu ve anti-Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki geniş bir apiksaban doz aralığında doğrusaldır.

    Aşağıdaki tablo her endikasyon için beklenen kararlı durum maruziyetini ve anti-FXa aktivitesini göstermektedir. Kalça veya diz replasman operasyonunu takiben VTE'nin önlenmesi için apiksaban alan hastalarda sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 1,6 kattan daha az bir dalgalanma olduğunu göstermektedir. İnme veya sistemik embolizmin önlenmesi için apiksaban alan NVAF hastalarında sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 1,7 kattan daha az bir dalgalanma olduğunu göstermektedir. DVT ve PE tedavisi veya tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için apiksaban alan hastalarda sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 2,2 kattan daha az bir dalgalanma göstermiştir.

    Tablo 3: Beklenen apiksaban kararlı durum maruziyeti ve anti-Faktör Xa aktivitesi

    Apiksaban C(ng/mL)

    Apiksaban C(ng/mL)

    Apiksaban anti-Faktör Xa aktivitesi

    Maks (IU/mL)

    Apiksaban anti-Faktör Xa aktivitesi

    Min (IU/mL)

    Medyan [5., 95. persentil ]

    VTE'nin önlenmesi: Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonu

    Günde iki kez 2,5

    mg

    77 [41- 146]

    51 [23- 109]

    1,3 [0,67- 2,4]

    0,84 [0,37- 1,8]

    İnme veya sistemik embolizmin önlenmesi: NVAF

    Günde iki kez 2,5 mg*

    123 [69- 221]

    79 [34- 162]

    1,8 [1- 3,3]

    1,2 [0,51- 2,4]

    Günde iki kez 5

    mg

    171 [91- 321]

    103 [41- 230]

    2,6 [1,4- 4,8]

    1,5 [0,61- 3,4]

    DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi (VTE tedavisi)

    Günde iki kez

    2,5 mg

    67 [30- 153]

    32 [11- 90]

    1 [0,46- 2,5]

    0,49 [0,17- 1,4]

    Günde iki kez

    5 mg

    132 [59- 302]

    63 [22- 177]

    2,1 [0,91- 5,2]

    1 [0,33- 2,9]

    Günde iki kez 10 mg

    251 [111- 572]

    120 [41- 335]

    4,2 [1,8- 10,8]

    1,9 [0,64- 5,8]

    *ARISTOTLE çalışmasında doz ayarlanmış popülasyon 3 doz azaltma kriterinin 2'sine dayanmaktaydı.

    Apiksaban ile tedavi maruziyetin rutin izlenmesini gerektirmese de; apiksaban maruziyetinin bilinmesinin doz aşımı veya acil cerrahi gibi klinik kararların verilmesine yardım edebileceği istisnai durumlarda kalibre edilmiş kantitatif bir anti-FXa miktar tayini faydalı olabilir.

    Klinik etkililik ve güvenlilik

    VTE önlenmesi: Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonu

    Apiksaban klinik programı, elektif kalça veya diz replasmanı geçiren yetişkin hastaları içeren geniş bir popülasyonda VTE'nin engellenmesinde apiksabanın etkililik ve güvenliliğini belirlemek amacıyla tasarlanmıştır. Toplam 8.464 hasta, günde iki kez oral 2,5 mg apiksaban (4.236 hasta) veya günde bir kez 40 mg enoksaparin (4.228 hasta) alacak şekilde, iki pivotal, çift- kör ve çok uluslu çalışmada randomize edilmiştir. Bu toplam sayıya, 75 yaş veya üzeri 1.262 hasta (apiksaban grubunda 618 hasta), düşük vücut ağırlığı olan 1.004 hasta (apiksaban grubunda 499 hasta) (≤ 60 kg), BMI ≥ 33 kg/m2 olan 1495 hasta (apiksaban grubunda 743 hasta) ve orta derece böbrek yetmezliği olan 415 hasta (apiksaban grubunda 203 hasta) dahildir.

    ADVANCE-3 çalışmasına elektif kalça replasmanı geçiren 5.407 hasta ve ADVANCE-2 çalışmasına elektif diz replasmanı geçiren 3.057 hasta alınmıştır. Gönüllüler, günde iki kez oral yolla verilen apiksaban 2,5 mg (po bid) veya günde bir kez subkütan uygulanan 40 mg enoksaparin (sc od) almışlardır. İlk apiksaban dozu operasyondan 12 ila 24 saat sonra verilirken enoksaparin operasyondan 9 ila 15 saat önce başlanmıştır. Hem apiksaban hem de enoksaparin ADVANCE-3 çalışmasında 32-38 gün ve ADVANCE-2 çalışmasında 10-14 gün süreyle verilmiştir.

    ADVANCE-2 ve ADVANCE-3 çalışmalarında (8.464 hasta) çalışılan popülasyondaki hastaların medikal hikayelerine dayanarak, hastaların % 46'sı hipertansiyon, % 10'u hiperlipidemi, % 9'u diyabet ve % 8'i koroner arter hastasıydı.

    VTE/tüm nedenlere bağlı ölümlerin bir bileşimi olan primer sonlanım noktasında ve proksimal DVT, fatal olmayan PE ve VTE-ilişkili ölümün bir bileşimi olan Majör VTE sonlanım noktasında apiksaban enoksaparine kıyasla hem elektif kalça hem de diz replasmanı geçiren hastalarda istatistiksel olarak anlamlı azalma sağlamıştır (bkz. Tablo 4).

    Tablo 4: Pivotal faz III çalışmalarda etkililik sonuçları.

    Çalışma

    ADVANCE-3 (kalça)

    ADVANCE-2 (diz)

    Çalışma tedavisi Doz

    Tedavi süresi

    Apiksaban 2,5 mg po bid

    35 ± 3 gün

    Enoksaparin 40 mg sc od 35 ± 3 gün

    p-değeri

    Apiksaban 2,5 mg po bid

    12 ± 2 gün

    Enoksaparin 40 mg sc od 12 ± 2 gün

    p-değeri

    Toplam VTE/tüm nedenlere bağlı ölüm

    Olay/gönüllü sayısı

    Olay Hızı

    27/1949

    % 1,39

    74/1917

    % 3,86

    < 0,0001

    147/976

    % 15,06

    243/997

    % 24,37

    < 0,0001

    Bağıl Risk

    0,36

    0,62

    % 95 GA

    (0,22, 0,54)

    (0,51, 0,74)

    Majör VTE

    Olay/gönüllü sayısı

    Olay Hızı

    10/2199

    % 0,45

    25/2195

    % 1,14

    0,0107

    13/1195

    % 1,09

    26/1199

    % 2,17

    0,0373

    Bağıl Risk

    0,40

    0,5

    % 95 GA

    (0,15, 0,8)

    (0,26, 0,97)

    Majör kanama, majör ve klinik olarak anlamlı majör olmayan kanama kompoziti (CRNM), ve tüm kanamaları içeren güvenlilik sonlanım noktalarında 40 mg enoksaparin ile tedavi edilen hastalara kıyasla apiksaban 2,5 mg ile tedavi edilenlerde benzer oranlar görülmüştür (tablo 5). Tüm kanama kriterleri operasyon bölgesi kanamasını içermiştir.

    Tablo 5: Pivotal faz III çalışmalarında kanama sonuçları*

    ADVANCE-3

    ADVANCE-2

    Apiksaban 2,5 mg po bid

    35 ± 3 gün

    Enoksaparin 40 mg sc od

    35 ± 3 gün

    Apiksaban 2,5 mg po bid

    12 ± 2 gün

    Enoksaparin 40 mg sc od

    12 ± 2 gün

    Tedavi edilenlerin tamamı

    n = 2.673

    n = 2.659

    n = 1.501

    n = 1.508

    Tedavi Süreci

    Majör

    22 (% 0,8)

    18 (% 0,7)

    9 (% 0,6)

    14 (% 0,9)

    Fatal

    0

    0

    0

    0

    Majör + CRNM

    129 (% 4,8)

    134 (% 5)

    53 (% 3,5)

    72 (% 4,8)

    Tümü

    313 (% 11,7)

    334 (% 12,6)

    104 (% 6,9)

    126 (% 8,4)

    Operasyon sonrası tedavi süreci

    Majör

    9 (% 0,3)

    11 (% 0,4)

    4 (% 0,3)

    9 (% 0,6)

    Fatal

    0

    0

    0

    0

    Majör + CRNM

    96 (% 3,6)

    115 (% 4,3)

    41 (% 2,7)

    56 (% 3,7)

    Tümü

    261 (% 9,8)

    293 (% 11)

    89 (% 5,9)

    103 (% 6,8)

    * tüm kanama kriterleri ameliyat bölgesi kanamasını içermektedir

    1 Enoksaparinin ilk dozundan sonra meydana gelen olayları içerir (operasyon öncesi)

    2 Apiksabanın ilk dozundan sonra meydana gelen olayları içerir (operasyon sonrası)

    Kanama, anemi ve transaminaz düzeylerinde anormallik (ör. alanin aminotransferaz düzeyleri) gibi advers reaksiyonların toplam insidansı, elektif kalça ve diz replasmanı operasyonu geçiren hastalarda yapılan Faz II ve faz III çalışmalarda enoksaparin alan hastalara kıyasla apiksaban alan hastalarda sayısal olarak daha düşüktür.

    Diz replasmanı operasyonunda öngörülen tedavi süresi boyunca enoksaparin kolunda gözlenmemesine karşın, apiksaban kolunda 4 PE vakası saptanmıştır. Bu yüksek PE sayısı için bir açıklama verilememektedir.

    Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi Klinik programda (ARISTOTLE: Apiksaban karşı varfarin, AVERROES: Apiksabana karşı ASA), 11.927 hasta apiksabana randomize edilmek üzere, toplam 23.799 hasta randomize edilmiştir. Bu program, nonvalvüler atriyal fibrilasyon (NVAF) olan ve aşağıdaki risk faktörlerinden bir veya daha fazlası bulunan hastalarda inmenin ve sistemik embolizmin önlenmesinde apiksabanın etkililiğini ve güvenliliğini göstermek üzere tasarlanmıştır: