5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar, kan şekerini düşüren ilaçlar, insülinler hariç, glukagon-benzeri peptid 1 (GLP-1) analogları.

ATC kodu: A10BJ05

Etki mekanizması

Dulaglutid bir uzun etkili glukagon-benzeri peptid 1 (GLP-1) reseptör agonistidir. Molekül disülfid-bağlı 2 özdeş zincirden oluşur ve bunların her birinde modifiye insan immünoglobulin G4 (IgG4) ağır zincir fragmanına (Fc) küçük bir peptid bağlayıcı ile kovalent bağ yapan bir modifiye insan GLP-1 analog sekansı bulunur. Dulaglutid'in GLP-1 analog kısmı, doğal insan GLP-1'ine yaklaşık % 90 oranında benzerlik gösterir (7-37). Doğal GLP-1'in yarı ömrü DPP- 4 yıkımı ile ve renal klerens nedeniyle 1,5-2 dakikadır. Doğal GLP-1'in aksine, dulaglutid DPP-4 yıkımına dirençlidir ve büyük boyutlu olduğu için emilimi yavaşlar ve renal klerensi

azalır. İlaç mühendislik sayesinde bu ilacın çözünebilir formülasyonun yarılanma ömrü

uzayarak 4,7 güne ulaşır; böylelikle ilacın haftada bir subkütan uygulanması mümkün olur.

Ayrıca, dulaglutid molekülü Fcγ reseptörüne bağımlı immün yanıtı önleyecek ve immünojenik potansiyelini azaltacak şekilde tasarlanmıştır.

Dulaglutid GLP-1'in değişik antihiperglisemik etkilerini gösterir. Glukoz konsantrasyonları yükseldiğinde dulaglutid pankreatik beta hücrelerindeki intraselüler siklik AMP (cAMP) düzeyini arttırarak insülin salıverilmesini sağlar. Tip 2 diyabet hastalarında glukagon düzeylerinin uygunsuz ölçüde arttığı bilinmektedir ve dulaglutid glukagon salgısını baskılar. Glukagon konsantrasyonunun azalması, karaciğerden glukoz çıkışını (output) da azaltır. Dulaglutid aynı zamanda gastrik boşalma zamanını da yavaşlatır.

Farmakodinamik etkiler:

Dulaglutid ilk dozdan itibaren tip 2 diyabet hastalarında açlık, öğün-öncesi ve postprandiyal glukoz konsantrasyonları üzerinde uzun süreli etkide bulunarak glisemik kontrolü iyileştirir ve bu etkiler bir haftalık doz aralığı boyunca korunur.

Dulaglutid ile gerçekleştirilen farmakodinamik bir çalışmada, bolus olarak uygulanan intravenöz glukoz sonrasında dulaglutidin tip 2 diyabet hastalarındaki birinci faz insülin salgısını plasebo kullanan sağlıklı bireylerdekinden bile daha normal hale getirdiği ve insülin salgısının ikinci fazını iyileştirdiği bulunmuştur. Aynı çalışmada tip 2 diyabet hastalarında plasebo ile karşılaştırıldığında 1,5 mg'lık tek doz dulaglutidin β-hücrelerindeki maksimum insülin salgısını arttırdığı ve β-hücre fonksiyonunu güçlendirdiği belirlenmiştir.

Farmakokinetik profiliyle uyumlu olarak, dulaglutidin farmakodinamik profili haftada bir uygulamaya müsaittir (bkz. Bölüm 5.2).

Klinik etkililik ve güvenlilik

Glisemik kontrol

Toplam 6.193 tip 2 diyabet hastasının katıldığı 9 randomize, kontrollü, faz 3 çalışmada dulaglutidin etkililik ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Bu katılımcıların 1.206'sı ≥ 65 ve 119'u ≥ 75 yaşında olan hastalardır. Çalışmalarda 3.808 hasta dulaglutid ile tedavi edilmiştir; bunların 2.250'sine haftada bir TRULICITY 1,5 mg ve 1.558'ine haftada bir TRULICITY 0,75 mg verilmiştir. Tüm çalışmalarda glikozillenmiş hemoglobin A1c (HbA1c) ölçümlerinin gösterdiği gibi dulaglutid glisemik kontrolde klinik olarak anlamlı iyileşme sağlamıştır.

Monoterapi

Dulaglutid 52 hafta süreli, aktif kontrollü monoterapi çalışmasında metformin ile karşılaştırılarak değerlendirilmiştir. HbA1c düzeylerinin düşürülmesi açısından TRULICITY 1,5 mg ve 0,75 mg metforminden (1500-2000 mg/gün) üstün bulunmuş ve 26. haftada metformin ile karşılaştırıldığında hedeflenen HbA1c değerlerine (< 7,0 % ve ≤ 6,5 %) ulaşan hasta oranı anlamlı ölçüde daha yüksek bulunmuştur.

Başlangıç HbA1c'si		HbA1c ort. değişim	Hedef HbA1c'ye ulaşan hastalar		AKŞ değişimi	Kilo değişimi
26 hafta
Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=269)	7,63	-0,78	61,5	46,0	-1,61	-2,29
Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=270)	7,58	-0,71	62,6	40,0	-1,46	-1,36
Metformin 1500-2000					-1,34	-2,22
52 hafta
Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=269)	7,63	-0,70	60,0	42,3	-1,56	-1,93

Tablo 2: Metformin ile iki farklı dulaglutid dozunun karşılaştırıldığı 52-hafta süreli aktif kontrollü monoterapi çalışmasının sonuçları

Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=270)	7,58	-0,55	53,2	34,7	-1,00	-1,09
Metformin 1500-2000 mg/gün (n=268)	7,60	-0,51	48,3	28,3	-1,15	-2,20

Dulaglutid 1,5 mg ve 0,75 mg ve metformin gruplarında belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları sırasıyla 0,62, 0,15 ve 0,09 olay/hasta/yıl düzeyindedir. Ciddi hipoglisemi vakası saptanmamıştır.

Metformin ile kombinasyon tedavisi

Plasebo ve aktif kontrollü (sitagliptin 100 mg/gün) 104 hafta süreli bir çalışmada dulaglutidin etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir; tüm ilaçlar metformin ile kombine edilerek kullanılmıştır. TRULICITY 1,5 mg ve 0,75 mg ile gerçekleştirilen tedavi 52. haftada sitagliptin ile karşılaştırıldığında HbA1c'yi azaltmak açısından üstünlük göstermiş ve aynı zamanda < %

7.0 ve ≤ % 6.5 hedef HbA1c değerine ulaşan hastaların oranı anlamlı ölçüde daha yüksek bulunmuştur. Bu etkilerin çalışma sonuna kadar (104. hafta) korunduğu gözlenmiştir.

Tablo 3: İki farklı dulaglutid dozu ile sitagliptinin karşılaştırıldığı 104 hafta süreli, plasebo ve aktif kontrollü çalışmanın sonuçları.

	Başlangıç HbA1c'si	HbA1c ort. değişim	Hedef HbA1c'ye ulaşan hastalar		AKŞ değişimi	Kilo değişimi
26 hafta
Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=304)	8,12	-1,22	60,9	46,7	-2,38	-3,18
Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=302)	8,19	-1,01	55,2	31,0	-1,97	-2,63
Plasebo (n= 177)	8,10	0,03	21,0	12,5	-0,49	-1,47
Sitagliptin 100 mg günde bir (n=315)	8,09	-0,61	37,8	21,8	-0,97	-1,46
52 hafta
Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=304)	8,12	-1,10	57,6	41,7	-2,38	-3,03
Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=302)	8,19	-0,87	48,8	29,0	-1,63	-2,60
Sitagliptin 100 mg günde bir (n=315)	8,09	-0,39	33,0	19,2	-0,90	-1,53
104 hafta
Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=304)	8,12	-0,99	54,3	39,1	-1,99	-2,88
Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=302)	8,19	-0,71	44,8	24,2	-1,39	-2,39
Sitagliptin 100 mg günde bir (n=315)	8,09	-0,32	31,1	14,1	-0,47	-1,75

çoğunluğa göre ayarlanmış 1-taraflıp-değeri<0,025,dulaglutidinsitagliptin karşısındaki üstünlüğü için;

	Başlangıç HbA1c'si	HbA1c ort. değişim	Hedef HbA1c'ye ulaşan hastalar		AKŞ değişimi	Kilo değişimi
	(%)	(%)	< %7,0	≤ %6,5	mmol/l	(kg)
Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=273)	8,18	-1,08	53,2	27,0	-1,50	-1,87

Belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları dulaglutid 1,5 mg, 0,75 mg ve sitagliptin için sırasıyla 0,19, 0,18 ve 0,17 olay/hasta/yıl olarak belirlenmiştir. Dulaglutid tedavisi sırasında ciddi hipoglisemi vakası kaydedilmemiştir.

Aktif kontrollü 26 hafta süreli bir çalışmada da (liraglutid, 1,8 mg/gün) dulaglutidin etkililik ve güvenliliği araştırılmıştır; bu çalışmada her iki tedavi de metformin ile kombine edilmiştir. TRULICITY 1,5 mg tedavisi, liraglutid ile karşılaştırıldığında HbA1c değerinde benzer azalma sağlamış ve < % 7,0 ve ≤ % 6,5'luk HbA1c hedeflerine ulaşan hasta oranı benzer bulunmuştur.

Tablo 4: Tek doz dulaglutid ile liraglutidin karşılaştırıldığı 26 hafta süreli aktif kontrollü çalışmanın sonuçları

	Başlangıç HbA1c'si	HbA1c ort. değişim	Hedef HbA1c'ye ulaşan hastalar		AKŞ değişimi	Kilo değişimi
26 hafta
Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=299)	8,06	-1,42	68,3	54,6	-1,93	-2,90
Liraglutid 1,8 mg günde bir (n=300)	8,05	-1,36	67,9	50,9	-1,90	-3,61

AKŞ: Açlık Kan Şekeri

Dulaglutid 1,5 mg ve liraglutid gruplarında belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranı sırasıyla 0,12 olay/hasta/yıl ve 0,29 olay/hasta/yıl düzeyindedir. Ciddi hipoglisemi vakası gözlenmemiştir.

Metformin ve sülfonilüre ile kombinasyon tedavisi

Aktif kontrollü 78 hafta süreli bir çalışmada, metformin ve sülfonilüre kullanan hastalarda tedavilerine dulaglutid veya insülin glarjin ilave edilerek karşılaştırılmıştır. Çalışmanın 52. haftasında TRULICITY 1,5 mg HbA1c'yi düşürmek açısından insülin glarjinden üstün bulunmuş ve bu üstünlük 78. haftada korunmuştur; öte yandan TRULICITY 0,75 mg'ın HbA1c'yi düşürmek açısından insülin glarjinden daha az etkin (non-inferior) olmadığı belirlenmiştir. TRULICITY 1,5 mg grubunda insülin glarjin grubu ile karşılaştırıldığında 52 ve 78. haftalarda hedef HbA1c

(<% 7,0 ve ≤% 6,5) değerlerine ulaşan hastaların oranı anlamlı ölçüde daha yüksek bulunmuştur.

Tablo 5: İki farklı dulaglutid dozu ile insülin glarjinin karşılaştırıldığı 78 hafta süreli aktif kontrollü çalışmanın sonuçları

Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=272)	8,13	-0,76	37,1	22,5	-0,87	-1,33
Insülin glarjin günde bir (n=262)	8,10	-0,63	30,9	13,5	-1,76	1,44
78. hafta
Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=273)	8,18	-0,90	49,0	28,1	-1,10	-1,96
Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=272)	8,13	-0,62	34,1	22,1	-0,58	-1,54
Insülin glarjin günde bir (n=262)	8,10	-0,59	30,5	16,6	-1,58	1,28

AKŞ: Açlık Kan Şekeri

Belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları dulaglutid 1,5 mg ve 0,75 mg ve insülin glarjin için sırasıyla 1,67, 1,67 ve 3,02 olay/hasta/yıl olarak bulunmuştur. Dulaglutid 1,5 mg grubunda iki olguda ve insülin glarjin grubundaki iki olguda ciddi hipoglisemi vakası gelişmiştir.

Sülfonilüre ile kombinasyon tedavisi

Plasebo kontrollü 24 hafta süreli bir çalışmada sülfonilüreye eklenmiş dulaglutidin etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. TRULICITY 1,5 mg + glimepirid kombinasyon tedavisi, plasebo + glimepirid kombinasyonu ile kıyaslandığında 24. haftada HbA1c değerinde istatistiksel olarak anlamlı derecede azalma ile sonuçlanmıştır. Plaseboya göre TRULICITY 1,5 mg ile 24. haftada hedef HbA1c (<% 7,0 ve ≤% 6,5) değerlerine ulaşan hastaların oranı anlamlı ölçüde daha yüksek bulunmuştur.

Tablo 6: Glimepiride eklenmiş dulaglutidin 24 hafta süreli plasebo kontrollü çalışmasının sonuçları

	Başlangıç HbA1c'si	HbA1c ort. değişim	Hedef HbA1c'ye ulaşan hastalar		AKŞ değişimi	Kilo değişimi
24 hafta
Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=239)	8,39	-1,38	55,3	40,0	-1,70	-0,91
Plasebo (n=60)	8,39	-0,11	18,9	9,4	0,16	-0,24

Belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları dulaglutid 1,5 mg ve plasebo için sırasıyla 0,90 ve 0,04 olay/hasta/yıl olarak bulunmuştur. Dulaglutid veya plasebo için ciddi hipoglisemi vakası gözlenmemiştir.

Metformin ile birlikte veya metformin olmadan SGLT2 inhibitörü ile kombinasyon tedavisi

veya 1,5 mg TRULICITY tedavisi, 24 haftada SGLT2i terapisi ile plaseboya kıyasla

HbA1c'de istatistiksel olarak anlamlı bir düşüşle sonuçlanmıştır. Hem 0,75 mg hem de 1,5 mg TRULICITY ile önemli ölçüde daha yüksek bir hasta yüzdesi, plaseboya kıyasla 24 haftada HbA1c < % 7,0 ve ≤ % 6,5 hedefine ulaşmıştır.

Tablo 7: SGLT2i tedavisine ek olarak 24 haftalık plasebo kontrollü bir dulaglutid çalışmasının sonuçları

	Başlangıç HbA1c'si	HbA1c ort. değişim	Hedef HbA1c'ye ulaşan hastalar		AKŞ değişimi	Kilo değişimi
	(%)	(%)	< % 7,0^ (%)	≤ % 6,5 (%)	mmol/l	(kg)
24 hafta
Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=141)	8,05	-1,19	58,8	38,9**	-1,44	-2,6
Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=142)	8,04	-1,33	67,4	50,8**	-1,77	-3,1
Plasebo (n=140)	8,05	-0,51	31,2	14,6	-0,29	-2,3

a€¡a€¡ dulaglutid'in plaseboya kıyasla üstünlüğü için p <0,001, genel tip I hata kontrollü

** dulaglutid tedavi grubu için plaseboya kıyasla p <0,001

^ 24 haftadan önce randomize tedaviden çekilen hastaların hedefe ulaşamadığı kabul edilmiştir AKŞ: Açlık Kan Şekeri

Dulaglutid 0,75 mg, dulaglutid 1,5 mg ve plasebo ile belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları sırasıyla 0,15, 0,16 ve 0,12 olay/hasta/yıl olarak belirlenmiştir. SGLT2i tedavisi ile kombine dulaglutid 0,75 mg kullanan bir hastada ciddi hipoglisemi gözlenmiştir, dulaglutid 1,5 mg veya plasebo kullananlarda hiç gözlenmemiştir.

Metformin ve pioglitazon ile kombinasyon tedavisi

Plasebo ve aktif kontrollü (günde iki kez eksenatid) bir çalışmada, her iki tedavi de metformin ve pioglitazon ile kombine edilmiştir. Bu çalışmada TRULICITY 1,5 mg ve 0,75 mg HbA1c düzeylerini düşürmek açısından plasebo ve eksenatid karşısında üstünlük göstermiş ve aynı zamanda TRULICITY gruplarında hedeflenen HbA1c (< % 7,0 ve ≤ % 6,5) değerine ulaşan hasta oranı anlamlı ölçüde daha yüksek bulunmuştur.

Tablo 8: İki farklı dulaglutid dozu ile eksenatidin karşılaştırıldığı 52-hafta süreli aktif kontrollü bir çalışmanın sonuçları.

	Başlangıç HbA1c'si	HbA1c ort. değişim	Hedef HbA1c'ye ulaşan hastalar		AKŞ değişimi	Kilo değişimi
26. hafta
Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=279)	8,10	-1,51	78,2	62,7	-2,36	-1,30
Dulaglutid 0,75 mg haftada bir	8,05	-1,30	65,8	53,2	-1,90	0,20
Plasebo (n=141)	8,06	-0,46	42,9	24,4	-0,26	1,24

Eksenatid 10 mcg günde iki kez (n=276)	8,07	-0,99	52,3	38,0	-1,35	-1,07
52. hafta
Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=279)	8,10	-1,36	70,8	57,2	-2,04	-1,10
Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=280)	8,05	-1,07	59,1	48,3	-1,58	0,44
Eksenatid 10 mcg günde iki kez (n=276)	8,07	-0,80	49,2	34,6	-1,03	-0,80

Dulaglutid 1,5 mg ve 0,75 mg ve günde iki kez eksenatid için belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları sırasıyla 0,19, 0,14 ve 0,75 olay/hasta/yıl olarak belirlenmiştir. Dulaglutid grubunda ciddi hipoglisemi vakası saptanmamış, günde iki kez eksenatid kullanan hastalarda ise iki ciddi hipoglisemi vakası belirlenmiştir.

Metformin eşliğinde ya da metformin olmaksızın titre edilmiş bazal insülin ile kombinasyon tedavisi

Plasebo kontrollü 28 haftalık bir çalışmada, TRULICITY 1,5 mg'ın titre edilmiş bazal insülin glarjine (% 88 metformin eşliğinde ve % 12 metformin olmaksızın) eklenmiş plasebo ile karşılaştırılarak glisemik kontrol etkisi ve güvenliliği değerlendirilmiştir. İnsülin glarjin dozunu optimize etmek için her iki grup da hedef açlık serum glukozu <5,6 mmol/L olacak şekilde titre edilmiştir. İnsülin glarjinin ortalama başlangıç dozu plasebo alan hastalar için 37 ünite/gün ve TRULICITY 1,5 mg alan hastalar için 41 ünite/gün'dür. HbA1c < % 8,0 olan hastalarda ilk baştaki insülin glarjin dozu % 20 azaltılmıştır. 28 haftalık tedavi periyodunun sonunda plasebo alan ve TRULICITY 1,5 mg alan hastalarda doz sırasıyla 65 ünite/gün ve 51 ünite/gün'dür. Çalışmanın 28. haftasında plasebo ile karşılaştırıldığında TRULICITY 1,5 mg'ın haftada bir tedavisi HbA1c değerinde istatistiksel olarak anlamlı derecede azalma ile sonuçlanmıştır ve HbA1c hedef (<% 7,0 ve ≤% 6,5) değerlerine ulaşan hastaların oranı anlamlı ölçüde daha büyük bulunmuştur. (Tablo 9)

	Başlangıç HbA1c'si	HbA1c ort. değişim	Hedef HbA1c'ye ulaşan hastalar		AKŞ değişimi	Kilo değişimi
	(%)	(%)	< % 7,0 (%)	≤ % 6,5 (%)	mmol/l	(kg)
26. hafta
Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=295)	8,46	-1,64	67,6	48,0	-0,27	-0,87
Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=293)	8,40	-1,59	69,0	43,0	0,22	0,18
Insülin glarjin günde bir (n=296)	8,53	-1,41	56,8	37,5	-1,58	2,33
52. hafta ulama Kodu: 1ZW56ak1UZW56ak1URG83M0FyZW56ZW56
Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=295)	8,46	-1,48	58,5	36,7	0,08	-0,35

Tablo 9: Dulaglutidin titre edilmiş insülin glarjine eklenmiş plasebo ile karşılaştırıldığı 28 haftalık çalışmanın sonuçları

	Başlangıç HbA1c'si	HbA1c ort. değişim	Hedef HbA1c'ye ulaşan hastalar		AKŞ değişimi	Kilo değişimi
28 hafta
Dulaglutid 1,5 mg haftada bir ve insülin glarjin (n=150)	8,41	-1,44	66,7	50,0	-2,48	-1,91
Plasebo haftada bir ve insülin glarjin (n=150)	8,32	-0,67	33,3	16,7	-1,55	0,50

Dulaglutid 1,5 mg ve insülin glarjinin belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları plasebo ve insülin glarjin ile karşılaştırıldığında sırasıyla 3,38 olay/hasta/yıl ve 4,38 olay/hasta/yıl olarak bulunmuştur. Dulaglutid 1,5 mg ve insülin glarjin kombinasyonu kullanan bir hastada ciddi hipoglisemi gözlenmiştir, plasebo kullananlarda hiç gözlenmemiştir.

Metformin eşliğinde ya da metformin olmaksızın prandiyal insülin ile kombinasyon tedavisi Bu çalışmada, çalışmaya katılmadan önce günde 1 ya da 2 insülin enjeksiyonu uygulamakta olan hastalar insülin tedavilerini bırakarak haftada bir kez dulaglutid ya da günde bir kez insülin glarjin kullanacak şekilde randomize edilmişlerdir, her iki tedavi de metforminli ya da metforminsiz olacak şekilde günde üç kez prandiyal insülin lispro ile kombine edilmiştir. Çalışmanın 26. haftasında hem TRULICITY 1,5 mg hem de 0,75 mg, HbA1c değerini düşürmek açısından insülin glarjin'den üstün bulunmuş ve bu etkinin 52. haftada korunduğu belirlenmiştir. Çalışmanın 26 ve 52. haftalarında hedef HbA1c değerlerine (< % 7,0 ya da ≤ % 6,5) ulaşan hastaların oranı da insülin glarjin'e göre daha yüksek bulunmuştur.

Tablo 10. İki farklı dulaglutid dozu ile insülin glarjinin karşılaştırıldığı 52-hafta süreli aktif kontrollü çalışmanın sonuçları.

Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=293)	8,40	-1,42	56,3	34,7	0,41	0,86
Insülin glarjin günde bir (n=296)	8,53	-1,23	49,3	30,4	-1,01	2,89

AKŞ: Açlık Kan Şekeri

Dulaglutid 1,5 mg, 0,75 mg ve insülin glarjin gruplarındaki belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları sırasıyla 31,06, 35,66 ve 40,95 olay/hasta/yıl olarak belirlenmiştir. Dulaglutid 1,5 mg grubundaki 10 hastada, dulaglutid 0,75 mg grubundaki 7 hastada ve insülin glarjin grubundaki 15 hastada ciddi hipoglisemi bildirilmiştir.

Açlık kan glukozu

Dulaglutid tedavisi açlık kan glukoz düzeylerinde başlangıca göre anlamlı azalma sağlamıştır. Açlık kan glukoz konsantrasyonları üzerindeki etkinin büyük bölümü ilk 2 haftada ortaya çıkmıştır. En uzun çalışma olan 104 haftalık çalışmada da açlık glukozundaki gelişme korunmuştur.

Postprandiyal glukoz

Dulaglutid tedavisi ile ortalama postprandiyal glukoz düzeylerinde başlangıca göre anlamlı azalma sağlanmıştır (başlangıçtan primer zaman noktasına kadar değişim -1,95 mmol/L ile

-4,23 mmol/L arasındadır).

Beta-hücre fonksiyonu

Dulaglutid ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, homeostaz model değerlendirmesi (HOMA2-%B) sonuçlarına göre beta-hücresi fonksiyonlarının iyileştiği belirlenmiştir. Beta- hücre fonksiyonu üzerindeki bu etkinin devamlılığı en uzun çalışma olan 104 haftalık çalışmada da korunmuştur.

Vücut ağırlığı

TRULICITY 1,5 mg ile gerçekleştirilen tedavi çalışmalar süresince kalıcı kilo kaybı sağlamıştır (başlangıçtan son zaman noktasına kadar -0,35 kg ile -2,90 kg arasında). TRULICITY 0,75 mg grubundaki kilo değişimi 0,86 kg ile -2,63 kg arasındadır. Dulaglutid tedavisi uygulanan hastalarda kilo kaybı bulantı etkisinden bağımsızdır (ancak bulantı yaşayan hastalarda kilo kaybı sayısal olarak daha fazladır).

Hastalar tarafından bildirilen sonuçlar

Günde iki kez eksenatid ile karşılaştırıldığında dulaglutid tedavisinde total tedavi memnuniyet düzeyi anlamlı ölçüde daha yüksektir. Ayrıca günde iki kez eksenatid ile karşılaştırıldığında, algılanan hiperglisemi ve hipogliseminin sıklığının da anlamlı olarak azaldığı bulunmuştur.

Kan basıncı

Dulaglutidin kan basıncı üzerindeki etkileri, toplam 755 tip 2 diyabet hastasının katıldığı bir çalışmada ambulatuvar kan basıncı monitörizasyonu ile değerlendirilmiştir. Dulaglutid tedavisi 16. haftada sistolik kan basıncında (SKB) azalma sağlamıştır (plasebo ile karşılaştırıldığında -2,8 mmHg farklılık). Diyastolik kan basıncında (DKB) farklılık belirlenmemiştir. Çalışmanın 26. final haftasında SKB ve DKB için benzer sonuçlar gösterilmiştir.

Kardiyovasküler Değerlendirme

Faz 2 ve 3 çalışmalarının meta analizi

Faz 2 ve 3 ruhsatlandırma çalışmalarını kapsayan bir meta analizde, toplam 51 hastada (dulaglutid: 26 [N = 3.885]; tüm karşılaştırılan ilaçlar: 25 [N = 2.125]) en az bir kardiyovasküler olay (KV sebeplere bağlı ölüm, ölümcül olmayan MI, ölümcül olmayan inme, ya da stabil olmayan anjina nedeniyle hastane yatışı) belirlenmiştir. Sonuçlar, dulaglutid tedavisinin kontrol tedavileriyle karşılaştırıldığında KV riskte artışa yol açmadığını göstermektedir (Tehlike Oranı (HR): 0,57; Güven Aralığı (GA): [0,30, 1,10]).

Kardiyovasküler sonuç çalışması

TRULICITY uzun dönem kardiyovasküler sonuç çalışması, plasebo kontrollü, çift kör bir klinik çalışmadır. Tip 2 diyabet hastaları; standart tedavilerine ek olarak, TRULICITY 1,5 mg (4.949) veya plasebo grubuna (4.952) randomize olarak ayrılmıştır (bu çalışmada 0,75 mg dozu uygulanmamıştır). Medyan çalışma süresi 5,4 yıldır.

Ortalama yaş 66,2 olup ortalama vücut kitle endeksi (VKİ) 32,3 kg/m² ve hastaların % 46,3'ü kadındır. KV hastalığı var olan 3.114 (% 31,5) hasta vardır. Başlangıçtaki HbA1c medyanı % 7,2'dir. TRULICITY tedavi kolu; ≥ 65 yaş (n = 2.619) ve ≥ 75 yaş (n = 484) ve hafif (n = 2.435), orta (n = 1.031) veya şiddetli (n = 50) böbrek yetmezliği olan hastaları kapsamaktadır.

Primer sonlanım noktası, randomizasyondan itibaren herhangi bir majör advers kardiyovasküler olayın (MACE); KV nedenli ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü ya da ölümcül olmayan inmenin ilk ortaya çıkışına kadar geçen zamandır. TRULICITY, MACE'nin önlenmesinde plaseboya göre daha etkilidir (Şekil 1). Her MACE bileşeni, Şekil 2'de gösterildiği gibi MACE'nin azalmasına katkıda bulunmuştur.

Şekil 1. Bileşik sonucun ilk ortaya çıkışına kadar geçen zamanın Kaplan-Meier grafiği: Dulaglutidin uzun dönem kardiyovasküler sonuç çalışmasında KV ölümü, ölümcül olmayan miyokard enfarktüs veya ölümcül olmayan inme

Şekil 2: Bireysel kardiyovasküler olay tiplerinin duyarlılık analizleri, tüm nedenlere bağlı ölüm ve primer sonlanım noktasının alt gruplar arasındaki etkilerin tutarlılığı

Standart tedaviye ek olarak TRULICITY ile plasebo karşısında HbA1c seviyeleri başlangıçtan

60. aya kadar önemli ve süreklibirazalmagözlenmiştir(%-0,29 vs % 0,22; tahmini tedavi

Özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımı

52 haftalık bir çalışmada, orta-ciddi şiddette kronik böbrek hastalığına sahip (eGFR [CKD-EPI den] <60 ve ≥ 15 mL/dak./1,73 m) hastalarda TRULICITY 1,5 mg ve 0,75 mg, prandiyal insülin lisproya titre edilerek eklenmiş insülin glarjin ile karşılaştırılarak glisemik kontrole etkisi ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Hastalar randomizasyonda çalışma öncesindeki insülin rejimlerini bırakmıştır. Başlangıçta genel eGFR ortalaması 38 mL/dak /1,73 m, hastaların % 30'unun eGFR si ise <30 mL/dak./ 1,73 m'dir.

26. haftada TRULICITY 1,5 mg ve 0,75 mg'ın her ikisinin de HbA1c değerini düşürmek açısından insülin glarjinden daha az etkin (non-inferior) olmadığı belirlenmiştir ve bu etki 52 hafta devam etmiştir. 26. ve 52. haftalarda her iki dulaglutid dozunda da insülin glarjin ile benzer oranda hasta hedef HbA1c değerleri olan < % 8,0 a€˜e ulaşılmıştır.

Tablo 11. İki farklı dulaglutid dozu ile insülin glarjinin karşılaştırıldığı 52-hafta süreli aktif kontrollü çalışmanın sonuçları. (orta-ciddi şiddette kronik böbrek hastalığına sahip hastalarda)

	Başlangıç HbA1c'si	HbA1c ort. değişim	Hedef HbA1c'ye ulaşan hastalar	AKŞ değişimi	Kilo değişimi
26. hafta
Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=192)	8,60	-1,19	78,3	-1,28	-2,81
Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=190)	8,58	-1,12	72,6	0,98	-2,02
Insülin glarjin günde bir (n=194)	8,56	-1,13	75,3	-1,06	1,11
52. hafta
Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=192)	8,60	-1,10	69,1	1,57	-2,66
Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=190)	8,58	-1,10	69,5	1,15	-1,71
Insülin glarjin günde bir (n=194)	8,56	-1,00	70,3	-0,35	1,57

İnsülin glarjin dozları açlık plazma glukozu için ≤ 8,3 mmol/L'lik hedefin kullanıldığı bir algoritma ile ayarlanmıştır.

AKŞ: Açlık Kan Şekeri

Dulaglutid 1,5 mg, dulaglutid 0,75 mg ve insülin glarjin gruplarındaki belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları sırasıyla 4,44, 4,34 ve 9,62 olay/hasta/yıl olarak belirlenmiştir. Dulaglutid 1,5 mg ile hiç bir hastada ciddi hipoglisemi vakası gözlenmemiştir, dulaglutid 0,75 mg ile altı, insülin glarjin ile on yedi hastada ciddi hipoglisemi bildirilmiştir. Dulaglutid'in böbrek yetmezliği hastalarındaki güvenlilik profili, dulaglutid ile yapılmış diğer çalışmalardakiler ile benzerdir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Tip 2 diyabet hastalarında subkütan uygulama sonrasında dulaglutid doruk plazma

konsantrasyonuna 48 saat içerisinde ulaşır. Ortalama doruk (C) ve total (EAA) maruziyet düzeyleri, tip 2 diyabet hastalarında 1,5 mg'lık çoklu subkütan dozların ardından sırasıyla

yaklaşık 114 ng/ml ve 14.000 ngh/ml olarak belirlenmiştir. Haftada bir kez dulaglutid (1,5 mg)

ile gerçekleştirilen 2-4 haftalık tedavinin ardından kararlı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. Karın, uyluk ya da üst koldan tek doz dulaglutid ile (1,5 mg) gerçekleştirilen subkütan uygulamalardan sonra maruziyet düzeyleri benzer bulunmuştur. 1,5 mg ya da 0,75 mg'lık tek doz subkütan uygulamadan sonra dulaglutidin ortalama mutlak biyoyararlanımı sırasıyla % 47 ve % 65'tir.

Dağılım:

Tip 2 diabetes mellitus hastalarında kararlı durumda subkütan yolla 0,75 mg ya da 1,5 mg dulaglutid uygulandıktan sonra ortalama dağılım hacmi yaklaşık 19,2 L ve 17,4 L'dir.

Biyotransformasyon:

Dulaglutidin genel protein katabolizma yolakları sonucunda kendisini oluşturan amino asitlere parçalandığı düşünülmektedir.

Eliminasyon:

Kararlı durumda 0,75 ve 1,5 mg'lık dulaglutidin sırasıyla eliminasyon yarı ömürleri 4,5 ve 4,7 gün iken ortalama görünür klerensi sırasıyla 0,111 L/sa ve 0,107 L/sa'tir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yaş dulaglutidin farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri üzerinde klinik olarak önemli etkiye yol açmamıştır.

Cinsiyet ve etnik köken:

Cinsiyet ve etnik köken dulaglutidin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etkiye yol açmamıştır.

Vücut ağırlığı ve vücut kütle indeksi:

Farmakokinetik analizlerde, vücut ağırlığı ya da VKİ ile dulaglutid maruziyet düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ters bir bağıntı olduğu gösterilmiş olsa da, vücut ağırlığı ya da VKİ'nin glisemik kontrol üzerinde klinik olarak anlamlı etkisi saptanmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Bir klinik farmakoloji çalışmasında dulaglutidin farmakokinetik özellikleri değerlendirilmiş ve bu açıdan sağlıklı kişiler ile hafif-ciddi şiddette (CrCl < 30 ml/dak) (diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı dahil) böbrek yetmezliği bulunan kişiler arasında genel olarak benzerlik tespit edilmiştir. İlave olarak, tip 2 diyabet ve orta-ciddi şiddette böbrek yetmezliğine sahip (eGFR [CKD-EPI den] <60 ve ≥ 15 mL/dak./1,73 m) hastalardaki 52-haftalık bir klinik çalışmada haftada bir TRULICITY 0,75 mg ve TRULICITY 1,5 mg'ın farmakokinetik profilleri önceki klinik çalışmalardakiler ile benzerdir. Bu klinik çalışma son evre böbrek hastalığına sahip hastaları kapsamamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Bir klinik farmakoloji çalışmasında dulaglutidin farmakokinetiği değerlendirilmiş ve hepatik bozukluğu olan hastalardaki dulaglutid maruziyet düzeylerinde sağlıklı kontrollere göre anlamlı azalma kaydedilmiştir (ortalama Cve EAA için sırasıyla % 30'dan % 33'e kadar azalma). Hepatik yetmezlik arttıkça dulaglutidin tdeğerinde genel artış kaydedilmiştir.

Ancak hepatik yetmezliğin derecesi ile dulaglutid maruziyeti arasında bir ilişki görülmemiştir.

Bu etkilerin klinik açıdan önemli olduğu düşünülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlarda dulaglutidin farmakokinetik özellikleri değerlendirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klasik farmakolojik güvenlilik ve tekrarlanan-doz toksisite çalışmalarının klinik olmayan sonuçlarına göre, insanlar için özel bir tehlike söz konusu değildir.

Transjenik farelerle gerçekleştirilen 6-ay süreli bir karsinojenite çalışmasında, tümorijenik yanıt saptanmamıştır. Sıçanlarda gerçekleştirilen 2 yıl süreli bir karsinojenite çalışmasında, haftada bir kez 1,5 mg dulaglutid ile insanlardaki klinik maruziyetin ≥ 7 katına ulaşılmasını takiben, dulaglutid tiroid C-hücresi tümörlerinin (adenoma ve karsinomalar birlikte) insidansında istatistiksel olarak anlamlı dozla ilişkili artışa sebep olmuştur. Bu bulgunun klinik ilgililiği şimdilik bilinmemektedir.

Fertilite çalışmaları sırasında maternal hayvanlarda yiyecek alımında ve kilo alımında azalma ile ilişkili doz düzeylerinde corpus luteum sayısında azalma ve östrojen siklusunda uzama kaydedilmiştir; ancak fertilite indeksleri, ve konsepsiyon indeksleri ya da embriyolojik gelişim üzerinde etki saptanmamıştır. Reprodüktif toksisite çalışmalarında, sıçan ve tavşanlarda normal klinik maruziyetin 11 ila 44 katı arasında değişen maruziyet düzeylerinde iskelet sistemi üzerinde etkiler ve fetal büyümede azalma saptanmış, ancak fetal malformasyon ile karşılaşılmamıştır. Gebelik ve emzirme süresince tedavi edilen sıçanlarda, klinik olarak önerilen dozun 16-katı düzeyindeki maruziyet dişi yavrularda bellek bozukluklarına yol açmıştır. Dişi ve erkek jüvenil (genç) sıçanlara dulaglutid, insana uygulanan dozun 91-katı verildiğinde bellek bozukluklarına yol açmamıştır.