TRUSOPT %2 5 ml solüsyon Farmakolojik Özellikler
Merck Sharp & Dohme İlaçları Ltd.Şti.(MSD)
[ 14 September 2012 ]
Merck Sharp & Dohme İlaçları Ltd.Şti.(MSD)
[ 14 September 2012 ]
Farmakoterapötik grup: Antiglokom prepaeratı ve miyotik, karbonik anhidraz inhibitörü ATC Kodu: S01EC03
Etki mekanizması:
Karbonik anhidraz (CA) vücutta göz dahil pek çok dokuda bulunan bir enzimdir. İnsanlarda karbonik anhidraz farklı izoenzim olarak kendini gösterir. En aktif olan karbonik anhidraz II (CA-II) primer olarak alyuvarlarda (RBC), fakat diğer dokularda da bulunur. Gözdeki siliyer proseste karbonik anhidrazın inhibisyonu aköz hümör sekresyonunu azaltır. Sonuçta göz içi basınçta (GİB) azalma meydana gelir.
TRUSOPT, potansiyel bir insan karbonik anhidraz II enzimi inhibitörü olan dorzolamid hidroklorür içerir. Topikal uygulamayı takiben dorzolamid glokomla ilgili olsun ya da olmasın, yükselmiş olan intraoküler basıncı düşürür. İntraoküler basıncın yükselmesi, görme alanı kaybı ve optik sinir hasarı patogenezinde en önemli risk faktörüdür. Dorzolamid pupillada daralmaya sebep olmaz ve gece körlüğü, akomodasyon spazmı gibi yan etkilere neden olmadan göz içi basıncını düşürür. Dorzolamid nabız hızına veya kan basıncına çok az etki eder ya da hiç etkisi yoktur.
Topikal olarak uygulanan beta adrenerjik blokör ajanlar aynı zamanda aköz hümör sekresyonunu azaltarak GİB’i düşürür, fakat bu olay başka bir aksiyon mekanizmasıyla meydana gelir. Çalışmalar göstermiştir ki dorzolamid bir topikal beta bloköre eklendiğinde GİB’de ek bir azalma gözlenmektedir. Bu bulgular beta blokörler ile karbonik anhidraz inhibitörlerinin rapor edilmiş yan etkileri ile de uyum sağlar.
Erişkin hastalarda klinik farmakodinamik etkiler
Glokom veya oküler hipertansiyonlu hastalarda monoterapi olarak t.i.d. (günde 3 kez) verilen (başlangıç GİB> 23 mmHg) veya oftalmik beta blokörler alınırken ek tedavi olarak b.i.d (günde iki kez) verilen (başlangıç GİB> 22 mmHg) dorzolamidin etkinliği bir yıl kadar sürede yapılan geniş ölçümlü klinik çalışmalarda kanıtlanmıştır. Dorzolamidin monoterapi olarak veya ek tedavi olarak GİB düşürücü etkisi gün boyunca kanıtlanmış ve uzun süreli uygulamalarda bu etki devamlı olmuştur. Uzun süreli monoterapideki etkinlik betaksolole benzer olup timololden çok az daha düşüktür. Dorzolamid, oftalmik beta blokörlere ek tedavi olarak kullanıldığında, pilokarpin %2 q.i.d’ye (günde dört kez) benzer olarak GİB ’yi ek bir düşürücü etkisi kanıtlanmıştır.
Pediyatrik hastalarda klinik farmakodinamik etkiler
3 aylık çift kör, aktif tedavi kontrollü, çok merkezli çalışmada 184 (dorzolamid için 122) pediyatrik hastada, 1 hafta ile 6 yaşından küçük glokomu ya da artmış intraoküler basıncı olan pediyatrik hastalarda (başlangıç GİB> 22 mmHg) günde 3 kez topikal (t.i.d) uygulanan TRUSOPT’un güvenliliği araştırıldı. Her iki tedavi grubunda da hastaların yaklaşık yarısı konjenital glokom iken, diğer etiyolojiler, Sturge Weber sendromu, iridokorneal mezenşimal disgenezi ve afakik hastalar idi. Monoterapi alan hastalarda yaşa göre ve tedavi seçeneklerine göre dağılım aşağıdaki gibidir.
Dorzolamid % 2 | Timolol | |
Yaş grubu < 2 yıl | N=56 Yaş aralığı: 1-23 aylık | Timolol GS 0.25 % N=27 Yaş aralığı: 0.25-22 aylık |
Yaş grubu >2-6 yıl | N=66 Yaş aralığı: 2-6 yıl | Timolol GS 0.50 % N=35 Yaş aralığı: 2-6 yıl |
GS: Jel solüsyon.
Her iki yaş grubu kohortunda da yaklaşık 70 hasta en az 61 gün boyunca ve yaklaşık 50 hasta 81-100 gün boyunca tedavi almışlardır.
Dorzolamid veya timolol-jel oluşturucu solüsyon monoterapileri sırasında GİB kontrolü yeterince sağlanamadığında, açık tedavide şu değişiklikler yapılmıştır: iki yaşından küçük 30 hastada timolol günde %0.25 jel oluşturucu solüsyon ve dorzolamid %2 t.i.d ile birlikte tedaviye geçilmiş; >2 yaşında, 30 hasta %2 dorzolamid / %0.5 timolol sabit doz kombinasyonu b.i.d (günde iki kez) uygulanmasına geçilmiştir.
Sonuç olarak bu çalışmada pediyatrik hasta grubu ile ilgili ek bir güvenlik ilişkisi açığa çıkmamıştır. Pediyatrik hastaların yaklaşık %26’sında (dorzolamid monoterapisinde %20) ilaçla ilişkili yan etkiler gözlemlenmiştir, bunların büyük çoğunluğu lokal ve ciddi olmayan oküler etkiler olup, gözde yanma ve batma hissi ve ağrıdır. Küçük bir yüzdede < %4, kornea ödemi ve puslu görme gözlenmiştir. Lokal reaksiyonlar sıklık olarak karşılaştırılan ilaç ile benzer olarak görülmüştür. Pazarlama sonrası verilerde çok gençlerde metabolik asidoz, özellikle renal yetersiz gelişim yetmezlik rapor edilmiştir.
Pediyatrik hastalarda etkinlik sonuçları, dorzolamid grubunda ortalama göz içi basınç (GİB)’nin azaldığını ve timolol grubunda ortalama GİB azalması ile karşılaştırılabilir olduğunu ve hatta timolol grubuna göre hafif bir sayısal avantaj gözlemlendiğini göstermiştir.
Emilim:
Oral karbonik anhidraz inhibitörlerinden farklı olarak dorzolamid hidroklorürün topikal uygulamasında etkin madde etkisini direkt olarak gözlerde ve oldukça düşük dozlarda gösterir ve bu nedenle sistemik maruz kalım daha azdır. Klinik ölçümlerde asit-baz dengesizliği veya oral karbonik anhidraz inhibitörlerinin elektrolit özelliğinde bir değişim olmadan GİB azalması sağlanmıştır.
Dorzolamid topikal uygulamada sistemik dolaşıma geçer.
Dağılım:
Topikal uygulamayı takiben potansiyel sistemik karbonik anhidraz inhibisyonunun tayini için alyuvarlarda ve plazmadaki aktif içerik ve metabolitlerinin konsantrasyonu ile alyuvarlardaki karbonik anhidraz inhibisyonu ölçümlenir. Kronik doz dorzolamid alımı sırasında plazmada aşırı düşük konsantrasyonlarda serbest aktif madde mevcut iken karbonik anhidraz II (CA- II)’ye seçici olarak bağlanması sonucu bu madde alyuvarlarda birikir. Dorzolamid plazma proteinlerine orta derecede (yaklaşık %33) bağlanır.
Biyotransformasyon:
Ana aktif bileşik tek bir formda N-desetil metaboliti oluşturarak CA-II’yi ana aktif bileşikten daha az potent olarak inhibe eder, fakat aym zamanda daha az aktif bir izoenzim (CA-I)’i de inhibe eder. Metabolit aynı zamanda primer olarak bağlandığı CA-I’de, alyuvarlarda birikir.
Eliminasyon:
Dorzolamid primer olarak değişmemiş şekilde idrardan atılır, metaboliti de aynı zamanda idrardan atılır. Doz uygulaması sona erdiğinde dorzolamid doğrusal olmayacak şekilde alyuvarlardan ayrılır, başlangıçta aktif madde konsantrasyonunda hızlı bir azalma meydana gelir. Takiben daha yavaş bir eliminasyon fazı yaklaşık 4 aylık bir yarılanma ömrü ile devam eder.
Dorzolamid hidroklorürün oral olarak uygulandığı hayvan çalışmalarında ana bulgular sistemik karbonik anhidraz inhibisyonunun farmakolojik etkileri ile ilişkilidir. Bu bulguların bazıları türe spesifik ve/veya metabolik asidoz sonucudur. Tavşanlarda maternotoksik dozlarda dorzolamid uygulanması metabolik asidoz ile ilişkilendirilmiş ve vertebral yapıda malformasyonlar gözlemlenmiştir.
Klinik çalışmalarda hastalarda sistemik CA inhibisyonunu gösteren metabolik asidoz veya serum elektrolit değişikliği belirtileri gelişmemiştir. Bu nedenle hayvan çalışmalarında not edilen etkilerin terapötik dozlarda dorzolamid alan hastalarda ortaya çıkması beklenmemektedir.