5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Pirazolonlar ATC Kodu: N02BB02

Metamizol'ün analjezik, antipiretik ve antispazmodik özellikleri olan bir pirazolon türevidir. Metamizol büyük olasılıkla kombine bir santral ve periferik etki Ä¢ekline sahiptir. Afferent lifler, omur ilik ve periakuaduktal gri madde düzeyindeki santral etki mekanizmaları metamizolün analjezik etkisine katkıda bulunabilir.

Etki mekanizması tam olarak açık değildir. Bazı araÄ¢tırmaların sonuçları metamizol ve ana metabolitinin (4-N-metilaminoantipirin) kombine bir santral ve periferik etki modeline sahip olabileceğini göstermektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Metamizol ve metabolitlerinin farmakokinetiği tam olarak açık değildir. Fakat aÄ¢ağıdaki bilgiler verilebilir:

Emilim:

Oral uygulamadan sonra metamizol tamamen aktif metaboliti olan 4-N-metilaminoantipirine (MAA) hidrolize olur. MAA'nın mutlak biyoyararlanımı yaklaÄ¢ık olarak %90'dır ve oral uygulama sonrası intravenöz uygulamaya oranla biraz daha yüksektir. Metamizol besinlerle birlikte alındığında MAA'nın farmakokinetiği fark edilir bir değiÄ¢ikliğe uğramaz.

Biyotransformasyon:

Klinik etkiyi temel olarak MAA ve bir dereceye kadar da 4-aminoantipirin (AA) sağlar. AA'nın EAA değerleri MAA'nın EAA değerinin yaklaÄ¢ık %25'ini oluÄ¢turur. 4-N- asetilaminoantipirin (AAA) ve 4-N-formilaminoantipirin (FAA) gibi metabolitlerin klinik etkileri yok gibi görünmektedir. Tüm metabolitler için lineer olmayan bir farmakokinetik gözlenir. Bu bulgunun klinik önemi hakkında bir yargıya varılabilmesi için daha fazla çalıÄ¢maya ihtiyaç vardır. Kısa dönemli tedavide metabolitlerin birikiminin fazla bir klinik anlamı yoktur.

Metamizol plasenta bariyerini geçer.

Dağılım:

Proteine bağlanma düzeyleri MAA için %58, AA için %48, FAA için %18 ve AAA için

%14'dür. Bir intravenöz doz sonrası metamizolün plazma yarılanma ömrü yaklaÄ¢ık 14 dakikadır.

Eliminasyon:

Radyoaktif iÄ¢aretli intravenöz dozun yaklaÄ¢ık %96'sı idrar, yaklaÄ¢ık %6'sı ise feçes yoluyla atılır. Tek bir oral dozdan sonra metabolitlerin %85'i idrarla atılmıÄ¢ ve bunun %3 ± %1'i MAA, %6 ± %3'ü AA, %26 ± %8'i AAA ve %23 ± %4'ü FAA'dan oluÄ¢muÄ¢tur, 1 g'lık tek bir oral metamizol dozundan sonra renal klirens MAA için 5 mL ± 2 mL/dk., AA için 38 mL ± 13 mL/dk., AAA için 61 mL ± 8mL/dk., ve FAA için 49 mL ± 5 mL/dk. olmuÄ¢tur. Aynı dozdan sonraki plazma yarılanma ömürleri de MAA için 2.7 ± 0.5 saat, AA için 3.7 ± 1.3 saat, AAA için 9.5 ± 1.5 saat ve FAA için 11.2 ± 1.5 saat olmuÄ¢tur.

Metamizol metabolitleri anne sütüne geçerler.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Tüm metabolitler için lineer olmayan bir farmakokinetik gözlenir. Bu bulgunun klinik önemi hakkında bir yargıya varılabilmesi için daha fazla çalıÄ¢maya ihtiyaç vardır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriatrik popülasyon:

YaÄ¢lılarda ilaca maruz kalma EAA2-3 kat artar. Bu hastalarda yüksek dozlardan kaçınılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer sirozu olan hastalarda, tek dozluk oral uygulama sonrasında, MAA ve FAA'nın yarılanma ömrü 3 kat artmıÄ¢tır (10 saat), ancak AA ve AAA'daki artıÄ¢ bu kadar belirgin olmamıÄ¢tır. Bu hastalarda yüksek dozlardan kaçınılmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu bozulmuÄ¢ olan hastalara ait mevcut veriler bazı metabolitler için (AAA ve FAA) eliminasyonun azaldığını göstermektedir. Bu hastalarda yüksek dozlardan kaçınılmalıdır.

Biyoyararlanım:

1987'de 12 gönüllü ile gerçekleÄ¢tirilen, film kaplı tabletlerin referans ürünle (2 dakikalık IV

uygulama) karÄ¢ılaÄ¢tırıldığı bir biyoyararlanım araÄ¢tırmasında, 4-MAA için aÄ¢ağıdaki sonuçlar gösterilmiÄ¢tir:

	i.m. uygulama (1 g)	i.v. uygulama (1 g)
Doruk plazma konsantrasyonu (C) [mg/l]	11.4 ± 3.12	62.1 ± 15.9
Doruk plazma konsantrasyonu (t) [s]	1.67 ± 0.69	0.09 ± 0.02
Konsantrasyon-zaman eğri altı alan (EAA) [mg s/l]	64.1 ± 14.8	67.8 ± 16.1

I.M. solüsyonunun 4-MAA plazma konsantrasyonu için EAA ile ölçülen mutlak biyoyararlanımı %87 olmuÄ¢tur.

Ä¡ekil 3: Konsantrasyon-zaman grafiğinde ortalama plazma eğrilerinin referans ürünle karÄ¢ılaÄ¢tırılması

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Metamizol'ün fare ve sıçanlardaki en düÄ¢ük letal dozları: oral yolla yaklaÄ¢ık 4000 mg/kg vücut ağırlığı; intravenöz olarak yaklaÄ¢ık 2300 mg metamizol/kg vücut ağırlığı veya 400 mg MAA/kg vücut ağırlığıdır.

Ä ntoksikasyon belirtileri ise taÄ¢ipne, sedasyon ve premortal konvülziyonlar olmuÄ¢tur.

Kronik toksisite

Metamizolün, sıçanlarda günlük 150 mg/kg vücut ağırlığı dozlarda, köpeklerde ise günlük 50 mg/kg vücut ağırlığı dozlarda 4 hafta boyunca uygulanması tolere edilmiÄ¢tir.

Farklı hayvan türlerinde subkronik ve kronik toksisite çalıÄ¢maları gerçekleÄ¢tirilmiÄ¢tir.

Sıçanlarda 6 ay süreyle günlük 100-900 mg/kg vücut ağırlığı dozunda metamizol uygulanmıÄ¢tır. En yüksek dozda (900 mg/kg), 13. haftadan sonra retikülositlerde ve Heinz cisimciklerinde artıÄ¢ saptanmıÄ¢tır.

Köpeklerde 6 ay süreyle günlük 30-600 mg/kg vücut ağırlığı dozlarında metamizol uygulanmıÄ¢tır. Günde 300 mg/kg dozlarından itibaren, doza bağlı hemolitik anemi ve böbrek ve karaciğer iÄ¢levlerinde bozulma gözlenmiÄ¢tir.

Daha yüksek dozlar her iki cinste de serum kimyasında değiÄ¢ikliğe ve karaciğer ve dalakta hemosiderozise sebep olmuÄ¢; ayrıca kemik iliği toksisitesi ve anemi belirtileri saptanmıÄ¢tır.

In vitro ve in vivo deneyler, aynı test sistemlerinde metamizol için çeliÄ¢kili sonuçlar vermiÄ¢tir. Karsinojenite

Sıçanlarda yapılan uzun süreli çalıÄ¢malarda karsinojenik potansiyeli gösteren bir bulguya rastlanmamıÄ¢tır. Uzun süreli üç çalıÄ¢madan ikisinde, yüksek dozlarda karaciğer hücreli adenomlarda artıÄ¢ bildirilmiÄ¢tir.

Mutajenite

Literatürde hem pozitif hem de negatif sonuçlar tanımlanmıÄ¢tır. Ancak belirtilen Hoechst dereceli materyal ile yapılan in vitro ve in vivo çalıÄ¢malar mutajenik potansiyele iliÄ¢kin bir bulgu göstermemiÄ¢tir.

Üreme Toksisitesi

Sıçan ve tavÄ¢anlarda yapılan embriyotoksisite çalıÄ¢malarında teratojenik potansiyel gösterilmemiÄ¢tir.

TavÄ¢anlarda, maternal toksisite göstermeyen 100 mg/kg/gün dozunda letal etkiler bildirilmiÄ¢tir. Sıçanlarda fatal embriyotoksik etkiler, maternal toksisite gözlenen doz aralığında ortaya çıkmıÄ¢tır. Sıçanlarda 100 mg/kg/gün'ün üzerindeki dozlar, gestasyon süresinde uzama ve doğum sürecinde bozulmayla beraber, yavrularda mortalite artıÄ¢ına neden olmuÄ¢tur.

Fertilite testlerinde, 250 mg/kg/gün'ün üzerindeki dozlarda döl veren jenerasyonun gebelik oranında hafif bir azalma gösterilmiÄ¢tir. F1 jenerasyonun fertilitesi etkilenmemiÄ¢tir.

Metamizol metabolitleri anne sütüne geçmektedir. Emzirenlerdeki etkilerine dair bir bilgi mevcut değildir.