5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ilaçlar, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) tirozin kinaz inhibitörleri.

ATC kodu: L01EH01

Etki Mekanizması

Bir 4-anilinokinazolin olan lapatinib, EGFR (ErbB1) ve HER2 (ErbB2) reseptörlerinden yavaş bir çıkış oranı ile (yarı ömür ≥ 300 dakika), EGFR (ErbB1) ve HER2 (ErbB2) reseptörlerinin intraselüler tirozin kinaz bölgelerinin (sırasıyla 3nM ve 13nM'nin tahmini Kiapp değerleri) inhibitörüdür. Lapatinib in vitro ortamda ve çeşitli hayvan modellerinde, ErbB aracılı tümör hücresi çoğalmasını inhibe eder.

Lapatinib ve trastuzumab kombinasyonu, birbiriyle örtüşmeyen olası direnç mekanizmalarının yanı sıra tamamlayıcı etki mekanizmaları sunabilir. Lapatinibin büyümeyi inhibe eden etkisi, trastuzumabla koşullandırılmış hücreler üzerinde değerlendirilmiştir. Lapatinib, in vitro ortamda trastuzumab içeren besiyerinde uzun süreli çoğalma için seçilen HER-2 amplifiye meme kanseri hücre dizilerine karşı aktivitesini anlamlı düzeyde devam ettirmiştir ve bu hücre dizilerinde transtuzumab ile kombinasyon halinde sinerjiktir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

TYKERB ve kapesitabin ile kombinasyon tedavisi

İyi performans durumuna sahip meme kanseri hastalarında kapesitabin ile kombinasyon halinde TYKERB'ün etkililik ve güvenliliği bir randomize faz III çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma için uygun hastalar, taksanlar, antrasiklinler ve trastuzumab içeren önceki tedavilerinden sonra progresyon gösteren, HER2-aşırı ekspresyonu yapan, bölgesel olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanserine sahip hastalardan oluşmaktadır. Hastanın tedavi başlangıcındaki LVEF değerinin kurumların normal sınırları dahilinde olduğundan emin olmak için TYKERB ile tedavi başlamadan önce tüm hastalarda LVEF değerlendirilmiştir (ekokardiyogram [Eko] veya Dengeli Kan Havuzu Görüntülemesi ("Gated-Equilibrium" radyonüklid anjiyografi: çoklu kapılı edinim taraması: [MUGA] kullanılarak)). Klinik çalışmada, LVEF'in kurumların normal alt sınırının altına inmediğinden emin olmak için LVEF değerleri TYKERB ile tedavi sırasında yaklaşık sekiz haftalık aralıklarla izlenmiştir. LVEF azalmalarının büyük kısmı (olayların % 60'ından fazlası) tedavinin ilk dokuz haftası sırasında gözlenmekle birlikte, uzun vadeli maruziyet için veriler sınırlıdır.

Hastalar ya günde bir kez TYKERB 1250 mg (kesintisiz) ve kapesitabin (her 21 günün 1-14. günlerinde 2000 mg/m2/gün) ya da tek başına kapesitabin (her 21 günün 1-14. günlerinde 2500 mg/m2/gün) kullanımına randomize edilmiştir. Birincil sonlanım noktası progresyona kadar geçen süredir (TTP). Değerlendirmeler, çalışma araştırmacıları tarafından ve tedaviye kör olan bağımsız bir gözden geçirme paneli tarafından üstlenilmiştir. Çalışma, TYKERB + capecitabine alan hastalar için TTP'de bir iyileşme gösteren önceden belirlenmiş bir ara analizin sonuçlarına dayanarak durdurulmuştur.Çalışmaya ara analiz zamanı ve kayıt sonu arasında ilave 75 hasta kaydedilmiştir. Kayıt sonundaki verilerle yürütülen araştırıcı analizi Tablo 1'de sunulmaktadır.

Tablo 1 Çalışma EGF100151'den Progresyona Kadar Geçen Süre Verileri (TYKERB/kapesitabin)

	Araştırıcı değerlendirmesi
	TYKERB (1250 mg/gün) + kapesitabin (her 21 günün 1-14. günlerinde 2000 mg/m/gün)	Kapesitabin (her 21 günün 1-14. günlerinde 2500 mg/m/gün)
	(N = 198)	(N = 201)
TTP olaylarının sayısı	121	126
Medyan TTP, hafta	23,9	18,3
Tehlike Oranı	0,72
(%95 GA)	(0,56; 0,92)
p değeri	0,008

GA = güven aralığı

Bağımsız değerlendirmeler de TYKERB'ün kapesitabin ile kombinasyon halinde verildiğinde tek başına kapesitabine kıyasla progresyona kadar geçen süreyi anlamlı olarak artırdığını göstermiştir (Tehlike Oranı 0,57 [%95 GA 0,43; 0,77] p = 0,0001).

Genel sağkalım verilerinin 28 Eylül 2007'ye güncellenmiş analizi Tablo 2'de sunulmaktadır.

Tablo 2 Çalışma EGF100151'den Genel Sağkalım Verileri (TYKERB/kapesitabin)

	TYKERB (1250 mg/gün) + kapesitabin (her 21 günün 1-14. günlerinde 2000 mg/m/gün)	Kapesitabin (her 21 günün 1-14. günlerinde 2500 mg/m/gün)
	(N = 207)	(N = 201)
Ölen hasta sayısı	148	154
Medyan genel sağkalım, hafta	74	65,9
Tehlike Oranı	0,9
(%95 GA)	(0,71; 1,12)
p değeri	0,3

Kombinasyon tedavisinde, tek başına kapesitabin tedavisindeki 13 (%6) progresyona kıyasla merkezi sinir sisteminde 4 (%2) progresyon görülmüştür.

Kapesitabin ile kombinasyon halinde trastuzamaba kıyasla kapesitabin ile kombinasyon halinde TYKERB'ün etkililik ve güvenliliğine ilişkin veriler mevcuttur. Randomize bir Faz III çalışmada (EGF111438) (N=540) iki tedavi rejiminin HER2 aşırı ekspresyonlu metastatik meme kanseri olan kadınlarda ilk relaps bölgesi olarak MSS insidansı üzerindeki etkisi karşılaştırılmıştır. Hastalar ya günde bir kez TYKERB 1250 mg (kesintisiz) ve kapesitabin (her 21 günün 1-14. günlerinde 2000 mg/m2/gün) ya da trastuzumab (8 mg/kg'lık yükleme dozunu

takiben her 3 haftada bir 6 mg/kg infüzyon) ve kapesitabin (her 21 günün 1-14. günlerinde 2500 mg/m2/gün) kullanımına randomize edilmiştir. Randomizasyon önceki trastuzumab tedavisi ve metastatik hastalık için önceki tedavi sayısına göre sınıflandırılmıştır. Çalışma, ara analizin (N=475) düşük MSS olayları insidansını ve progresyonsuz sağkalım ile genel sağkalım açısından trastuzumab ve kapesitabin tedavisinin daha üstün etkililiğini gösterdiğinden durdurulmuştur (bkz. Tablo 3).

TYKERB ve kapesitabin tedavisinde 8 hastada (%3,2) ilk progresyon bölgesi MSS iken, trastuzumab ve kapesitabin tedavisinde 12 hastadır (%4,8).

MSS metastazı üzerinde lapatinib etkisi

Lapatinib, belirlenmiş MSS metastazlarının tedavisinde objektif yanıtlar göz önünde bulundurulduğunda sınırlı bir aktivite göstermiştir. Metastatik ve erken meme kanseri ortamlarında MSS metastazlarının önlenmesinde lapatinib ile gözlemlenen aktivite sınırlı olmuştur.

Tablo 3 Progresyonsuz Sağkalım ve Genel Sağkalım Araştırıcı Değerlendirmesi Analizi

	PFS Araştırıcı Değerlendirmesi		Genel Sağkalım (OS)
	TYKERB (1250 mg/gün) + kapesitabin (her 21 günün 1-14. günlerinde 2000 mg/m2/gün)	Trastuzumab (8 mg/kg'lık yükleme dozunu takiben her 3 haftada bir 6 mg/kg infüzyon) + kapesitabin (her 21 günün 1-14. günlerinde 2500 mg/m2/gün)	TYKERB (1250 mg/gün) + kapesitabin (her 21 günün 1-14. günlerinde 2000 mg/m2/gün)	Trastuzumab (8 mg/kg'lık yükleme dozunu takiben her 3 haftada bir 6 mg/kg infüzyon) + kapesitabin (her 21 günün 1-14. günlerinde 2500 mg/m2/gün)
ITT popülasyonu
N	271	269	271	269
Vaka Sayısı (%)	160 (59)	134 (50)	70 (26)	58 (22)
Kaplan-Meier tahmini, ay
Medyan (%95 GA)	6,6 (5,7; 8,1)	8,0 (6,1; 8,9)	22,7 (19,5; -)	27,3 (23,7; -)
Sınıflandırılmış Teklike oranı
HR (%95 GA)	1,30 (1,04; 1,64)		1,34 (0,95; 1,90)
p-değeri	0,021		0,095
Daha önce trastuzumab almış gönüllüler*
N	167	159	167	159
Vaka Sayısı (%)	103 (62)	86 (54)	43 (26)	38 (24)
Medyan (%95 GA)	6,6 (5,7; 8,3)	6,1 (5,7; 8,0)	22,7 (20,1;-)	27,3 (22,5; 33,6)
HR (%95 GA)	1,13 (0.85; 1,50)		1,18 (0,76; 1,83)
Daha önce trastuzumab almamış gönüllüler*
N	104	110	104	110
Vaka Sayısı (%)	57 (55)	48 (44)	27 (26)	20 (18)
Medyan (%95 GA)	6,3 (5,6; 8,1)	10,9 (8,3; 15,0)	NE (14,6; -)	NE (21,6; -)
HR (%95 GA)	1,70 (1,15; 2,50)		1,67 (0,94; 2,96)
GA = Güven Aralığı * Post hoc analizi

PFS randomizasyon zamanından progresyona kadar veya herhangi bir sebepten ölüme kadar geçen en yakın süre ya da sensör zamanına kadar geçen süre olarak tanımlanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Lapatinibin oral uygulamasından sonraki mutlak biyoyararlanım bilinmemektedir fakat tam değildir ve değişkendir (EAA'da yaklaşık %70 değişim katsayısı). Serum konsantrasyonları, 0,25 saatlik (aralık 0-1,5 saat) medyan gecikme süresi sonrasında görülür. Lapatinibin pik plazma konsantrasyonları (C) uygulamadan yaklaşık 4 saat sonra elde edilir. 1250 mg'lık günlük dozlar 2,43 (%76) mikrogram/ml kararlı durum geometrik ortalama (değişim katsayısı) Cve 36,2 (%79) mikrogram*s/ml EAA değerleri verir.

Lapatinibin sistemik maruziyeti, yiyecek ile uygulandığında artar. Lapatinibin EAA değerleri, aç karnına uygulanması ile karşılaştırıldığında düşük (%5 yağ [500 kalori]) ve yüksek (%50 yağ [1000 kalori]) oranda yağ içeren bir öğün ile uygulandığında yaklaşık 3 ve 4 kat daha yüksek bulunmuştur (Cyaklaşık 2,5 ve 3 kat). Lapatinibe sistemik maruziyet ayrıca uygulamanın yiyecek alımına göre zamanlamasından da etkilenmektedir. Düşük oranda yağ içeren bir kahvaltıdan 1 saat önceki doz uygulaması ile karşılaştırıldığında, lapatinibin düşük veya yüksek oranda yağ içeren öğünlerden 1 saat sonra alınmasıyla ortalama EAA değerleri sırasıyla 2 ve 3 kat daha yüksek bulunmuştur.

Dağılım:

Lapatinib, albümine ve alfa-1 asit glikoproteine yüksek (% 99'dan fazla) oranda bağlanır. In vitro çalışmalar lapatinibin, BCRP (ABCG1) ve Pgp (ABCB1) taşıyıcılarının substratı olduğunu göstermiştir. Ayrıca lapatinibin klinik konsantrasyonlarda (IC=2,3 mikrogram/ml) in vitro olarak, bu dışa akış taşıyıcılarını ve bunun yanı sıra karaciğer alım taşıyıcısı OATP1B1'yi inhibe ettiği de gösterilmiştir. Bu etkilerin diğer ilaçların farmakokinetiği ya da diğer anti kanser ilaçların farmakolojik aktivitesi üzerindeki klinik anlamı bilinmemektedir.

Biyotransformasyon:

Lapatinib, öncelikle CYP3A4 ve CYP3A5 tarafından olmak üzere, ayrıca CYP2C19 ve CYP2C8'in küçük katkılarıyla, farklı oksidatif metabolitlere geniş kapsamlı olarak metabolize

edilir, bunların herhangi biri dozun dışkıdaki bölümünün % 14'ünden veya plazmadaki lapatinib konsantrasyonlarının % 10'undan daha fazlasını oluşturmaz.

Klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda lapatinib, CYP3A (Kdeğerleri 0,6-2,3 mikrogram/ml) ve CYP2C8'yi (0,3 mikrogram/ml) in vitro olarak inhibe eder. Lapatinib, insan karaciğer mikrozomlarında CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, ve CYP2D6 veya UGT enzimlerini önemli ölçüde inhibe etmemiştir (in vitro ICdeğerleri 6,9 mikrogram/ml'ye eşit veya fazla olmuştur.).

Eliminasyon:

Tekli dozlardan sonra ölçülen lapatinib yarılanma ömrü artan doz ile artar. Öte yandan, lapatinibin günlük dozu 6 ila 7 gün içinde kararlı halin elde edilmesi ile sonuçlanır, bu da etkili yarılanma ömrünün 24 saat olduğunu gösterir. Lapatinib eliminasyonu başlıca, CYP3A4/5 metabolizması üzerinden gerçekleşir. Safra ile atılım da eliminasyona katkı sağlayabilir. Dışkıda değişmeyen lapatinibin geri kazanımı oral dozun medyan %27'sini (% 3 ile % 67 arasında) oluşturur. Uygulanan oral dozun %2'sinden azı idrar ile atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan veya hemodiyaliz uygulanan hastalarda lapatinibin farmakokinetiği özel olarak incelenmemiştir. Mevcut veriler hafif ve orta böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek olmadığını göstermektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Lapatinibin farmakokinetiği, orta derecede (n = 8) veya şiddetli (n = 4) karaciğer yetmezliği olan hastalarda (sırasıyla Child-Pugh skorları 7-9, veya 9'dan büyük) ve sağlıklı 8 kişiden oluşan kontrol grubunda incelenmiştir. 100 mg'lık tek bir oral dozu izleyen sistemik lapatinib maruziyeti (EAA değeri), orta derecede ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sırasıyla yaklaşık %56 ve %85 oranında yükselmiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda TYKERB, dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

TYKERB, günde 30, 60 ve 120 mg/kg'lık oral dozların verildiği gebe sıçanlar ve tavşanlar üzerinde incelenmiştir. Teratojen etki görülmemiştir ancak sıçanlarda, ≥60 mg/kg/gün lapatinib kullanıldığında minör anormallikler (arteria umblicalis'in sol tarafta bulunması, servikal kaburga ve erken ossifikasyon) ortaya çıkmıştır. Tavşanlarda, 60 ve 120 mg/kg/gün dozlarında lapatinib (insanlarda beklenen klinik maruziyetin sırasıyla %8 ve %23'ü) maternal toksisite ile, 120 mg/kg/gün dozunda lapatinib de düşük ile ilişkili bulunmuştur. ≥60 mg/kg/gün dozunda fötal vücut ağırlığında azalma ve minör iskelet değişiklikleri olmuştur. Sıçanlardaki bir prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında, 60 mg/kg/gün dozunda veya daha yüksek dozlarda (insanlarda beklenen klinik maruziyetin 5 katı) yavruların doğum ve doğumdan sonraki 21. gün arasında hayatta kalma oranları azalmıştır. Bu çalışmada, hiç etki görülmeyen en yüksek doz düzeyi 20 mg/kg/gün'dür.

TYKERB'le yapılan oral karsinojenisite çalışmalarında, insanlarda uygulanan 1250 mg lapatinib dozu ile elde edilen maruziyet değerlerine kıyasla EAA değerlerine dayanarak farelerde ve erkek sıçanlarda 2 kata ve dişi sıçanlarda 15 kata varan maruziyet düzeyleri oluşturan test edilen en yüksek dozlarda şiddetli deri lezyonları gözlenmiştir. Farelerde karsinojenisite bulgusu mevcut değildi. Sıçanlarda, mezenterik lenf nodlarında benign hemanjiyom insidansı eşzamanlı kontrollere kıyasla bazı gruplarda daha yüksektir. İnsanlarda uygulanan 1250 mg lapatinib dozu ile elde edilen maruziyet değerlerine kıyasla dişi sıçanlarda 7 ve 10 kat maruziyet düzeyleri oluşturan dozlarda renal enfarktlar ve papiler nekroz insidansında artış gözlenmiştir. Bu bulguların insanlardaki önemi net değildir.

Erkek veya dişi sıçanlarda, gonadal fonksiyon, çiftleşme veya fertilite üzerine 120 mg/kg/gün (dişilerde) 180 mg/kg/gün'e (erkeklerde) kadar (insanlarda beklenen klinik maruziyetin sırasıyla 8 ve 3 katı) herhangi bir etkisi olmamıştır. İnsan fertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Lapatinib, Çin hamster kromozomu aberasyon testi, Ames testi, insan lenfosit kromozomu aberasyon testi ve in vivo sıçan kemik iliği kromozomu aberasyon testi dahil olmak üzere bir dizi testte klastojenik veya mutajenik olmamıştır.