TYSABRI 300 mg I.V. infüzyon için konsantre çözelti içeren 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Selektif immünosupresanlar

ATC kodu: L04AA23

Farmakodinamik etkiler

Natalizumab, selektif adhezyon-molekül inhibitörü olup, nötrofiller haricinde tüm lökositlerin yüzeyinde oldukça fazla görülen insan integrinlerinin a4-alt ünitelerine bağlanır. Spesifik olarak natalizumab «4p1 integrinine bağlanır, vasküler hücre adhezyon molekülü-1 (VCAM-1), kendi reseptörü ile etkileşimini bloke eder, osteopontine bağlanır ve segment-1 (CS-1) ile birleşerek alternatif olarak fibronektine bağlanır. Natalizumab «4p7 integrin ile mukozal adressin hücre adhezyon molekülü-1 (MadCAM-1) etkileşimini bloke eder. Bu moleküler etkileşimin kesilmesi tek çekirdekli lökositlerin endotelyumdan inflamasyonlu parankimal dokuya göçünü engeller. Natalizumabın bir başka etki mekanizması ise; parankimal hücrelerde ve hücre dışı matrikste ligandları ile a4- eksprese eden lökositlerin etkileşimini inhibe ederek hastalıklı dokularda süren inflamatuvar reaksiyonların baskılanması şeklinde olabilir. Bu şekilde, natalizumab hastalık bölgesinde bulunan inflamatuvar aktiviteyi baskılarken inflamasyonlu dokulara immün hücrelerin daha fazla girişini inhibe eder.

MS’te lezyonların aktive edilmiş T-lenfositleri kan beyin bariyerini (KBB) geçtiğinde oluştuğuna inanılır. Kan beyin bariyerini geçen lökosit göçü, damar duvarının endoteliyal hücreleri ve inflamasyonlu hücreler üzerindeki adhezyon molekülleri arasındaki etkileşimi içerir. «4p1 ve hedefleri arasındaki etkileşim, beyindeki patolojik inflamasyonun önemli bir bileşenidir ve bu etkileşimlerin kesilmesi inflamasyonda azalmaya yol açar. Normal koşullar altında VCAM-1 beyin parenkimasında eksprese edilmez. Fakat pro-inflamatuvar sitokinlerin varlığında VCAM-1; endoteliyel hücre üzerinde ve muhtemelen inflamasyon bölgesi yakınındaki glial hücreler üzerinde upregüle olur. MS’te santral sinir sistemi inflamasyonunun oluşmasında a4Ş1’in VCAM-1, CS-1 ve osteopontin ile etkileşimi söz konusudur; ayrıca adhezyon oluşmasına, beyin parankimasına lökositlerin göçüne aracılık eder. Santral sinir sistemi dokularında inflamatuvar yolağı aktive eder. a4Ş1’in hedefleri ile moleküler etkileşimin blokajı MS’te beyinde bulunan inflamatuvar aktiviteyi azaltır ve inflamasyonlu dokuya immün hücrelerin daha fazla girişi inhibe olur; bu da MS lezyonlarının oluşmasını veya genişlemesini azaltır.

Klinik etkililik

Tek tedavi olarak etkililik, Kurtzke Genişletilmiş Özürlülük Durumu Ölçeği (EDSS) skoru 0 ile 5 arasında olan, çalışmaya girmeden önceki yıl içinde en az bir klinik relapsı olan relapsing-remitting multipl sklerozlu hastalarda 2 yıl süren (AFFIRM çalışması) randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Ortalama yaş 37 iken, ortalama hastalık süresi 5 yıldı. Hastalar, 30 infüzyona kadar her 4 haftada bir plasebo (n=315) veya TYSABRİ 300 mg (n=627) almak üzere, 2:1 oranında randomize edildi. Nörolojik değerlendirmeler relapstan şüphelenilen zamanlarda ve her 12 haftada bir uygulandı. T2-hiperintens lezyonları ve T1-ağırlıklı gadolinium (Gd) tutan lezyonlar için MRG değerlendirmeleri yıllık olarak uygulandı.

Çalışma özellikleri ve sonuçları aşağıdaki tabloda sunulmuştur:

Hızlı ilerleyen relapsing-remitting MS tedavisinin endike olduğu hasta alt gruplarında (2 veya daha fazla relapslı ve 1 veya daha fazla Gd+ lezyonlu) yıllık atak oranı; TYSABRİ ile tedavi gören grupta (n=148) 0.282, plasebo grubunda (n=61) ise 1.455’tir (p<0.001). Özürlülükteki ilerleme için risk oranı 0.36’dır (% 95 güven aralığı: 0.17, 0.76) (p=0.008). Bu sonuçlar post hoc istatistiksel analizinden elde edilmiştir ve dikkatle yorumlanmalıdır. Çalışmada hastaların katılımından önce relapsların şiddeti üzerine bilgi mevcut değildir.

Devam eden TYSABRİ Gözlemsel Program (TOP)’ından, faz 4 çok merkezli tek kollu bir çalışma (n=5770), elde edilen sonuçların (Mayıs 2015 tarihinden itibaren) interim analizi beta interferondan (n=3255) veya glatiramer asetattan (n=1384), yıllık atak oranında (p<0.0001) uzun süreli, önemli bir azalma gösteren TYSABRİ’ye geçen hastaları göstermektedir. Ortalama EDSS skorları 5 yıl boyunca stabil kalmıştır. Beta interferondan veya glatiramer asetattan TYSABRİ’ye geçen hastalar için elde edilen sonuçlar ile uygun olarak, fingolimod’dan (n=147) TYSABRİ’ye geçen hastalar için yıllık atak oranında (ARR) 2 yıl boyunca stabil kalan önemli ölçüde bir azalma gözlenmiştir ve ortalama EDSS skorları başlangıçtan 2. yıla benzer kalmıştır. Hastaların bu alt grubu için sınırlı numune boyutu ve TYSABRİ maruziyetinin süresi, bu veriler yorumlandığında değerlendirilmelidir.

Pazarlama sonrası meta-analiz, TYSABRİ ile tedavi edilen 621 pediyatrik MS hastasından elde edilen verilen kullanılarak yürütülmüştür (ortalama yaş 17, aralık 7-18 yaş, %91’i 14 yaşında ya da 14 yaşından büyük). Bu analizde, tedaviden önce mevcut verilere sahip olan hastaların sınırlı bir alt kümesinde (621 hastanın 158’i) yıllık atak oranında tedavi öncesi 1.466’den (%95 GA 1.337, 1.604) 0.110’a (%95 GA 0.094, 0.128) bir azalma görülmüştür.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Emilim:

MS hastalarına 300 mg natalizumab dozunun tekrarlanan intravenöz uygulamasını takiben, gözlenen maksimum serum konsantrasyonu ortalama 110±52 mikrogram/ml’dir. Doz periyodu üzerinden ortalama kararlı durum natalizumab konsantrasyonu 23 mikrogram/ml- 29 mikrogram /mL aralığındadır. Kararlı duruma erişme süresi yaklaşık olarak 36 haftadır.

Dağılım:

Popülasyon farmakokinetik analizleri, 3 ile 6 mg/kg aralığında natalizumab dozu alan 1100’ü aşkın MS hastasından alınan numuneler ile yürütülmüştür. Bunlardan; 581 hasta monoterapi olarak sabit 300 mg doz kullanmıştır. Ortalama±SD yarı ömrü 16 ± 4 gün olmakla birlikte, ortalama±SD kararlı durum klerensi 13.1 ± 5.0 ml/sa’tir.

Biyotransformasyon:

Farmakokinetiğe göre anti-natalizumab antikorlarının varlığını, hepatik ve renal fonksiyonu, cinsiyet, yaş ve vücut ağırlığını kapsayan seçilmiş ortak değişkenlerin etkisi analiz ile araştırılmıştır. Sadece vücut ağırlığının ve anti-natalizumab antikorlarının varlığının natalizumab dağılımını etkilediği bulunmuştur. Vücut ağırlığının orantısal olarak klerensi daha az etkilediği gösterilmiştir; vücut ağırlığındaki % 43 değişiklik klerenste % 31- % 34 değişiklik ile sonuçlanmıştır. Klerensteki değişiklik klinik olarak önemli değildir. Sürekli antikor-pozitif olan hastalarda gözlemlenen azalmış serum natalizumab konsantrasyonu ile uyumlu olarak; kalıcı anti-natalizumab antikorlarının varlığı natalizumab klerensini yaklaşık 3 kat artırmıştır (bkz. Bölüm 4.8).

Pediyatrik MS hastalarında natalizumabın farmakokinetiği belirlenmemiştir. Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda natalizumabın farmakokinetiği çalışılmamıştır.

Eliminasyon:

Natalizumab klerensi ve farmakodinamiği üzerine plazma değişiminin etkisi, 12 MS hastası ile yapılan bir çalışmada değerlendirilmiştir. 3 plazma değişimden (5-8 günlük bir süre üzerinden) sonra toplam natalizumab uzaklaştırılması tahminen yaklaşık olarak % 70- 80’dir. Bu, daha önce benzer bir periyotta natalizumab kesilmesinin ardından gözlenen değerin yaklaşık % 40’ına karşılık gelmektedir. Lenfosit göçünün restitüsyonu (eski durumuna dönmesi) üzerine plazma değişiminin etkisi ve sonuçta bunun klinik olarak kullanışlılığı bilinmemektedir.

• 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

  Klinik olmayan veriler; genototoksisite, tekrarlanan doz toksisitesi, konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi çalışmalarına dayalı olarak insanlarda özel bir tehlike ortaya çıkarmamıştır.

  Natalizumab farmakolojik aktivitesi ile uyumlu olarak in vivo çalışmaların çoğunda lenfosit göçündeki değişim, beyaz kan hücrelerinin artışı yanında artan dalak ağırlığı ile gözlemlenmiştir. Bu değişiklikler geri dönüşümlüdür ve herhangi bir toksikolojik advers olaya neden olmadıkları görülmüştür.

  Farelerde yürütülen çalışmalarda, lenfoblastik lösemi tümör hücreleri ve melanomun büyümesi ile metastazı natalizumab uygulanmasıyla artmamıştır.

  Ames testi veya insan kromozomal sapma tayinlerinde natalizumabın klastojenik veya mutajenik etkileri gözlenmemiştir. Natalizumab, a4-integrin-pozitif tümör hattı proliferasyonunun veya sitotoksisitesinin in vitro tayinleri üzerine etki göstermemiştir.

  İnsan dozunun aşırı dozlarındaki bir çalışmada dişi kobayın fertilitesinde azalmalar görülmüştür; natalizumab erkek fertilitesini etkilememiştir.

  Üreme üzerine natalizumabın etkisi, 3’ü kobaylarda ve 2’si cynomolgus maymunlarında yapılan 5 çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmalar, yavruların gelişimi üzerine etki veya teratojenik etki ile ilgili herhangi bir kanıt göstermemiştir. Kobaylardaki bir çalışmada, yavru sağkalımında küçük bir azalma bildirilmiştir. Maymunlardaki bir çalışmada düşük sayısı, eşleşen kontrol grubu ile karşılaştırıldığında natalizumab 30 mg/kg tedavi grubunda iki katıdır. Bu ikinci kohortta gözlenmeyen, fakat birinci kohortta tedavi gören gruplarda düşüklerin yüksek insidans ile görülmesinin bir sonucudur. Başka çalışmalarda düşük oranı üzerine bir etki bildirilmemiştir. Hamile cynomolgus maymunlarındaki bir çalışma fetüste; hafif anemi, platelet sayısında azalma, dalak ağırlığında artış ve karaciğer ile timüs ağırlıklarında azalmayı da içeren natalizumab ile ilişkili değişiklikler olduğunu göstermiştir. Bu değişiklikler; artan splenik ekstramedüller hematopoez, timüs atrofisi ve azalan hepatik hematopoez ile ilişkilendirilmiştir. Platelet sayıları da, doğuma kadar natalizumab ile tedavi gören annelerin doğmamış bebeklerinde azalmıştır. Ancak, bu bebeklerde anemiye ait herhangi bir kanıt yoktur. Tüm değişiklikler insan dozunun aşırı dozlarında görülmüş ve natalizumabın klerensi ile geri dönmüştür.

  Doğuma kadar natalizumab ile tedavi gören cynomolgus maymunlarında, bazı hayvanların anne sütünde düşük düzeylerde natalizumab tayin edilmiştir.