4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Romatoid artrit

UNAMITY bir veya birden fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaca yetersiz yanıt veren ya da intoleransı olan yetişkin hastalarda orta ila şiddetli aktif romatoid artrit tedavisinde endikedir. UNAMITY monoterapi olarak veya metotreksat ile kombinasyon halinde kullanılabilir.

UNAMITY kullanımı sırasında diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD'lar veya azatiyoprin ve siklosporin gibi potent immünosüpresifler ile kombine edilmemelidir (farklı kombinasyonlarla ilgili mevcut veriler için bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1).

Atopik dermatit

UNAMITY sistemik tedaviye aday olan yetişkin hastalarda orta ila şiddetli atopik dermatit tedavisinde endikedir.

Alopesi areata

UNAMITY yetişkin hastalarda şiddetli alopesi areata tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, UNAMITY'nin endike olduğu durumların, tanısında ve tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Romatoid artrit

UNAMITY'nin başlangıç dozu günde bir kez 4 mg'dır. 75 yaş ve üzerindeki hastalar için günde bir kez 2 mg'lık doz uygundur; bu doz, kronik veya rekürren enfeksiyon öyküsü bulunan hastalar için de uygun olabilir. Günde bir kez 4 mg'lık dozla hastalık aktivitesinde kalıcı kontrol elde eden ve doz azaltmaya uygun hastalar için de günde bir kez 2 mg'lık doz düşünülebilir (bkz. Bölüm 5.1).

Atopik dermatit

UNAMITY'nin başlangıç dozu günde bir kez 4 mg'dır. 75 yaş ve üzerindeki hastalar için günde bir kez 2 mg'lık doz uygundur; bu doz, kronik veya rekürren enfeksiyon öyküsü bulunan hastalar için de uygun olabilir. Günde bir kez 4 mg'lık dozla hastalık aktivitesinde kalıcı kontrol elde eden ve doz azaltmaya uygun hastalar için de günde bir kez 2 mg'lık doz düşünülebilir (bkz. Bölüm 5.1).

UNAMITY topikal steroidlerle ve topikal kalsinörin inhibitörleri ile birlikte veya tek başına kullanılabilir. Birlikte kullanım tedavi etkinliğini artırabilir.

8 haftalık tedavinin ardından terapötik faydaya dair kanıt göstermeyen hastalarda tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Alopesi areata

Önerilen UNAMITY dozu günde bir kez 4 mg'dır. Bazı hastalar için günde bir kez 2 mg'lık bir doz uygun olabilir.

Tedavi başlangıcı

Mutlak lenfosit sayısı (ALC) 0.5 x 109 hücre/L altında, mutlak nötrofil sayısı (ANC) 1 x 109 hücre/L altında veya hemoglobin değeri 8 g/dL'den düşük olan hastalarda tedaviye başlanmamalıdır. Değerler bu sınırların üzerine çıktıktan sonra tedaviye başlanabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Oral yoldan kullanılır.

UNAMITY günde bir kez yemekle veya yemekten ayrı olarak alınır ve günün herhangi bir saatinde alınabilir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi 30 ile 60 mL/dak arasında olan hastalar için önerilen doz günde bir kez 2 mg'dır. UNAMITY'nin kreatinin klirensi 30 mL/dak altında olan hastalarda kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. UNAMITY'nin şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

UNAMITY'nin 0-18 yaş grubu çocuklarda ve adolesanlardaki güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yetmiş beş yaş ve üzeri hastalardaki klinik deneyim son derece sınırlıdır ve bu hastalarda tedaviye 2 mg'lık dozla başlanması uygundur.

Diğer

OAT3 inhibitörleriyle birlikte uygulama

Probenesid gibi güçlü inhibisyon potansiyeline sahip Organik Anyon Taşıyıcı 3 (OAT3) inhibitörleri kullanan hastalar için önerilen doz günde bir kez 2 mg'dır (bkz. Bölüm 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

Gebelik (bkz. Bölüm 4.6).

UNAMITY lesitin (soya) ihtiva eder. Fıstık ya da soya alerjisi olan hastalarda bu tıbbi ürün kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Enfeksiyonlar

Barisitinib üst solunum yolu enfeksiyonu gibi enfeksiyonlar bakımından plaseboya kıyasla daha yüksek bir riskle ilişkilidir (bkz. Bölüm 4.8). Romatoid artrit klinik çalışmalarında, önceden tedavi almamış hastalarda metotreksat ile kombinasyon, barisitinib monoterapisine kıyasla daha yüksek enfeksiyon sıklığıyla sonuçlanmıştır.

Aktif, kronik veya rekürren enfeksiyon bulunan hastalarda tedaviye başlanmadan önce UNAMITY tedavisinin riskleri ve yararları dikkatle ele alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Enfeksiyon geliştiği takdirde, hasta dikkatle izlenmeli ve hastanın standart tedaviye yanıt vermemesi halinde UNAMITY tedavisine geçici olarak ara verilmelidir. Enfeksiyon geçene kadar UNAMITY tedavisine devam edilmemelidir.

Tüberküloz

Hastalar UNAMITY tedavisine başlamadan önce tüberküloz (TB) taramasından geçmelidir. Aktif TB bulunan hastalara UNAMITY verilmemelidir. Önceden tedavi uygulanmamış latent TB bulunan hastalarda UNAMITY tedavisine başlamadan önce anti-TB tedavisi düşünülmelidir.

Hematolojik anormallikler

Klinik çalışmalarda yer alan hastaların %1'inden azında mutlak nötrofil sayısı (ANC) <1 x 109 hücre/L, mutlak lenfosit sayısı (ALC) <0,5 x 109 hücre/L ve hemoglobin <8 g/dL bildirilmiştir.

Rutin hasta yönetimi sırasında ANC <1 x 109 hücre/L, ALC <0,5 x 109 hücre/L veya hemoglobin <8 g/dL saptanan hastalarda tedaviye başlanmamalı veya tedaviye geçici olarak ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Lenfositoz riski romatoid artritli yaşlı hastalarda daha yüksektir. Nadir lenfoproliferatif bozukluk vakaları bildirilmiştir.

Viral reaktivasyon

Klinik çalışmalarda herpes virüsü reaktivasyonu (örn. herpes zoster, herpes simpleks) dahil viral reaktivasyon bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Romatoid artrit klinik çalışmalarında herpes

zoster önceden hem biyolojik hem de konvansiyonel DMARD tedavisi almış olan 65 yaş ve üzeri hastalarda daha yaygın bildirilmiştir. Bir hastada herpes zoster gelişmesi halinde, epizod geçene kadar UNAMITY tedavisine geçici olarak ara verilmelidir.

UNAMITY tedavisine başlanmadan önce klinik kılavuza uygun şekilde viral hepatit taraması yapılmalıdır. Aktif hepatit B veya C enfeksiyonuna ilişkin kanıt bulunan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Hepatit C antikoru pozitif ancak hepatit C virüs RNA'sı negatif olan hastaların katılmasına izin verilmiştir. Hepatit B yüzey antikoru ve hepatit B çekirdek antikoru bulunan, hepatit B yüzey antijeni bulunmayan hastaların da katılmasına izin verilmiş ancak bu hastaların hepatit B virüsü (HBV) DNA ekspresyonu bakımından izlenmeleri gerekmiştir. HBV DNA saptandığı takdirde, tedaviye ara vermenin gerekli olup olmadığı konusunda bir karaciğer uzmanına danışılmalıdır.

Aşı

Barisitinib kullanan hastalarda canlı aşılara yanıtla ilgili veri yoktur. UNAMITY tedavisi sırasında veya tedaviden hemen önce canlı, zayıflatılmış aşılar yapılması tavsiye edilmemektedir. UNAMITY tedavisine başlamadan önce güncel aşı uygulama rehberi doğrultusunda tüm immünizasyonların tamamlanması önerilir.

Lipidler

Barisitinib tedavisi alan hastalarda kan lipid parametrelerinde plaseboya kıyasla doza bağlı artışlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). LDL kolesterol yükselmeleri, statin tedavisine yanıt olarak tedavi öncesi düzeylere gerilemiştir. UNAMITY tedavisine başladıktan yaklaşık 12 hafta sonra lipid parametreleri değerlendirilmeli ve sonrasında hastalar hiperlipidemiye ilişkin uluslararası klinik kılavuzlar doğrultusunda yönetilmelidir. Lipid parametrelerindeki yükselmelerin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerine etkisi belirlenmemiştir.

Hepatik transaminazlarda yükselme

Barisitinib ile tedavi edilen hastalarda plaseboya kıyasla kan alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) aktivitesinde doza bağlı artışlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda yer alan hastaların %1'inden azında ALT ve AST düzeylerinde normal üst sınır (ULN) x ≥5 ve ≥10 artış kaydedilmiştir. Romatoid artrit klinik çalışmalarında önceden tedavi almamış hastalarda; barisitinibin metotreksat ile kombine kullanımı, barisitinib monoterapisi ile karşılaştırıldığında, hepatik transaminaz yükselmelerinin sıklığında artışla sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.8).

Rutin hasta yönetimi sırasında ALT veya AST artışı gözlendiği ve ilaçla indüklenen karaciğer hasarından şüphelenildiği takdirde, bu tanı dışlanana kadar UNAMITY tedavisine geçici olarak ara verilmelidir.

Malignite

Romatoid artritli hastalar lenfoma dahil maligniteler bakımından daha yüksek risk altındadır. İmmünomodülatör tıbbi ürünler lenfomanın da dahil olduğu malignitelere ilişkin riski arttırır.

Barisitinib maruziyetinden sonra malignitelerin potansiyel insidansını değerlendirmek için yeterli klinik veri yoktur. Uzun dönem güvenlilik değerlendirmeleri devam etmektedir.

Venöz Tromboembolizm

Barisitinib uygulanan hastalarda derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizm (PE) olayları bildirilmiştir. İleri yaş, obezite, DVT/PE öyküsü gibi DVT/PE risk faktörleri bulunan veya ameliyat olan ve hareketsiz kalan hastalarda UNAMITY dikkatle kullanılmalıdır. DVT/PE'nin klinik özellikleri ortaya çıktığı takdirde, UNAMITY tedavisi kesilmelidir ve hasta hemen değerlendirilerek, gereken tedavi uygulanmalıdır.

Laboratuvar izlemi

Tablo 1. Laboratuvar ölçütleri ve izlem kılavuzu

Laboratuvar Ölçütü	Etki	İzlem Kılavuzu
Lipid parametreleri	Hastalar hiperlipidemiye ilişkin uluslararası klinik kılavuzlar doğrultusunda yönetilmelidir.	Tedavi başladıktan 12 hafta sonra ve sonrasında hiperlipidemiye ilişkin uluslararası klinik kılavuzlar doğrultusunda
Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC)	ANC <1 x 10 hücre/L olduğu takdirde tedaviye ara verilmelidir. ANC bu değerin üzerine çıktığında tedaviye yeniden başlanabilir.	Tedaviye başlamadan önce ve sonrasında rutin hasta yönetimine göre
Mutlak Lenfosit Sayısı (ALC)	ALC <0.5 x 10 hücre/L olduğu takdirde tedaviye ara verilmelidir. ALC bu değerin üzerine çıktığında tedaviye yeniden başlanabilir.
Hemoglobin (Hb)	Hb <8 g/dL olduğu takdirde tedaviye ara verilmelidir. Hb bu değerin üzerine çıktığında tedaviye yeniden başlanabilir.
Hepatik transaminazlar	İlaçla indüklenen karaciğer hasarından şüphelenilmesi halinde, tedaviye geçici olarak ara verilmelidir.

İmmünosüpresif tıbbi ürünler

Aditif immünosüpresyon riski dışlanamadığı için, biyolojik DMARD'lar, biyolojik immünomodülatörler veya diğer Janus kinaz (JAK) inhibitörleriyle kombinasyon tavsiye edilmemektedir.

Romatoid artritte, barisitinibin potent immünosüpresif tıbbi ürünlerle (örn. azatiyoprin, takrolimus, siklosporin) birlikte kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır ve bu tip kombinasyonlar kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Atopik dermatitte ve alopesi areatada, siklosporin veya diğer potent immünosupresanlar ile kombinasyonu araştırılmamıştır ve önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Divertikülit

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası kaynaklardan, divertikülit ve gastrointestinal perforasyon olayları bildirilmiştir. Barisitinib, divertiküler hastalığı olan hastalarda ve özellikle artan divertikülit riski ile ilişkilendirilmiş, nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar, kortikosteroidler ve opioidler ile kronik olarak tedavi edilen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Yeni gelişen abdominal bulguları ve semptomları olan hastalar, divertikülit ya da gastrointestinal perforasyonun erken teşhisi açısından hızlı bir şekilde değerlendirilmelidir.

Aşırı duyarlılık

Pazarlama sonrasında, barisitinib uygulamasıyla ilişkili aşırı duyarlılık vakaları bildirilmiştir. Eğer ciddi alerjik ya da anaflaktik reaksiyon meydana gelirse, barisitinib kullanımı hemen durdurulmalıdır.

UNAMITY lesitin (soya) ihtiva eder. Fıstık ya da soya alerjisi olan hastalarda bu tıbbi ürün kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler İmmünosüpresif tıbbi ürünler:

Biyolojik DMARD'lar, biyolojik immünomodülatörler veya diğer JAK inhibitörleriyle

kombinasyon konusunda çalışma yoktur. Romatoid artritte, klinik çalışmalarda barisitinibin azatiyoprin, takrolimus, siklosporin gibi potent immünosüpresif tıbbi ürünlerle birlikte kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır ve aditif immünosüpresyon riski dışlanamaz. Atopik dermatitte ve alopesi areatada, siklosporin veya diğer potent immünosupresanlar ile kombinasyonu araştırılmamıştır ve önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Diğer tıbbi ürünlerin barisitinibin farmakokinetik özelliklerini etkileme potansiyeli Taşıyıcılar

Barisitinib in vitro koşullarda organik anyon taşıyıcı (OAT)3, P-glikoprotein (Pgp), meme

kanseri direnç proteini (BCRP) ve çoklu ilaç ve toksik ekstrüzyon proteini (MATE)2-K için bir substrattır. Bir klinik farmakoloji çalışmasında, probenesid (güçlü inhibisyon potansiyeline sahip bir OAT3 inhibitörü) dozlaması barisitinibin EAAdeğerinde 2 kat artışa neden olurken, tveya Cdeğişmemiştir. Sonuç olarak, probenesid gibi güçlü inhibisyon potansiyeline sahip bir OAT3 inhibitörü kullanan hastalar için önerilen doz günde bir kez 2 mg'dır (bkz. Bölüm 4.2). İnhibisyon potansiyeli daha düşük OAT3 inhibitörleriyle klinik farmakoloji çalışması yapılmamıştır. Bir ön ilaç olan leflunomid, zayıf bir OAT3 inhibitörü

olan teriflunomide hızlıca dönüşür ve bu nedenle barisitinib maruziyetinin artmasına neden olabilir. Bu konuya dair özel etkileşim çalışmaları yapılmadığı için, barisitinib ile eşzamanlı olarak leflunomid veya teriflunomid kullanılırken dikkatli olunmalıdır. OAT3 inhibitörlerinden ibuprofen ve diklofenak ile eşzamanlı kullanım barisitinib maruziyetinin artmasına yol açabilir; ancak, bu ilaçların OAT3 inhibisyon potansiyeli probeneside kıyasla düşüktür ve bu nedenle, klinik açıdan anlamlı bir etkileşim beklenmez. Barisitinibin siklosporin (Pgp/BCRP inhibitörü) veya metotreksat (OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 ve MRP4 dahil birçok taşıyıcının substratı) ile birlikte uygulanması barisitinib maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı etkiye neden olmamıştır.

Sitokrom P450 enzimleri

Dozun %10'undan azı oksidasyonla metabolize olduğu halde, barisitinib in vitro koşullarda bir sitokrom P450 enzimi (CYP)3A4 substratıdır. Klinik farmakoloji çalışmalarında barisitinib ile ketokonazolün (güçlü bir CYP3A inhibitörü) birlikte uygulanması barisitinibin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı etki göstermemiştir. Barisitinibin flukonazol (orta dereceli CYP3A/CYP2C19/CYP2C9 inhibitörü) veya rifampisin (güçlü bir CYP3A indükleyici) ile birlikte uygulanması barisitinib maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı etkiye neden olmamıştır.

Mide pH değerini modifiye edici ajanlar

Mide pH değerinin omeprazol ile yükseltilmesi barisitinib maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı etki göstermemiştir.

Barisitinibin diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetik özelliklerini etkileme potansiyeli Taşıyıcılar

İn vitro koşullarda barisitinib klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda OAT1, OAT2, OAT3,

organik katyon taşıyıcı (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 ve MATE2-K'nin inhibitörü değildir. Barisitinib OCT1'in klinik açıdan anlamlı bir inhibitörü olabilir; ancak, günümüzde klinik açıdan anlamlı etkileşimlerin öngörülebileceği, bilinen bir seçici OCT1 substratı yoktur. Klinik farmakoloji çalışmalarında barisitinib digoksin (Pgp substratı) veya metotreksat (birçok taşıyıcının substratı) ile birlikte uygulandığında maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı etki görülmemiştir.

Sitokrom P450 enzimleri

Klinik farmakoloji çalışmalarında barisitinib ile simvastatin, etinil östradiol veya levonorgestrel gibi CYP3A substratları birlikte uygulandığında bu tıbbi ürünlerin farmakokinetik özelliklerinde klinik açıdan anlamlı değişiklik olmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, barisitinib alırken gebe kalmaktan kaçınmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastanın UNAMITY tedavisi sırasında hamile kalması halinde, ebeveynler fetusla ilgili potansiyel risk hakkında bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 1 hafta süreyle etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

UNAMITY gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

İnsanlarda fetal gelişime etkisi bilinmemektedir. JAK/STAT yolağının erken embriyonik gelişimi etkileyebilecek olan hücre adezyonuna ve hücre polaritesine dahil olduğu gösterilmiştir. Etki mekanizmasına, maternal ve embriyo-fetal toksisite (insanlardaki maksimum maruziyetin geçildiği dozlarda hayvanlarda görülen iskelet anomalileri dahil) bulgularına bağlı olarak, barisitinib hamilelik sırasında ancak potansiyel yararı fetüs üzerine olan potansiyel risklerinden fazla ise kullanılmalıdır.

JAK/STAT yolağının, erken embriyonik gelişimi etkileyebilen hücre adezyonu ve hücre polaritesinde rol aldığı gösterilmiştir. Gebe kadınlarda barisitinib kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Barisitinibin tavşanlarda ve sıçanlarda teratojenik olduğu bulunmuştur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar barisitinibin in utero dönemde daha yüksek dozajlarla kemik gelişimi üzerinde advers etki oluşturabileceğini göstermektedir.

Laktasyon dönemi

Barisitinibin/metabolitlerinin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler barisitinibin anne sütüne geçtiğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Yeni doğan/bebek ile ilgili riskin dışlanması mümkün değildir ve UNAMITY emzirme döneminde kullanılmamalıdır. Emzirmenin çocuğa getireceği yararlar ve tedavinin kadına sağlayacağı yararlar dikkate alınarak, emzirmeye veya barisitinib tedavisine devam etmeme konusunda bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalar barisitinibin, tedavi süresince kadınlarda fertiliteyi azaltma potansiyeline sahip olduğunu düşündürmektedir ancak erkeklerde spermatogenez üzerinde etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

UNAMITY araç ve makine kullanımı üzerinde etki göstermez veya ihmal edilebilir etki gösterir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

UNAMITY ile ortaya çıktığı bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar, LDL kolesterol düzeyinde yükselme, üst solunum yolu enfeksiyonları, baş ağrısı, herpes simplex ve idrar yolu enfeksiyonudur. Romatoid artritli hastalarda ciddi pnömoni ve ciddi herpes zoster yaygın olmayan olarak ortaya çıkmıştır.

Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi

Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ve < 1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ve < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Tablo 2'deki sıklıklar, aksi belirtilmedikçe, romatoid artrit, atopik dermatit ve alopesi areata endikasyonlarındaki klinik araştırmalardan ve/veya pazarlama sonrası elde edilen entegre verilere dayanmaktadır; endikasyonlar arasında sıklıklarda dikkate değer farklılıklar mevcutsa, bunlar tablonun altındaki dipnotlarda sunulmuştur.

Tablo 2. Advers Reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Üst solunum yolu enfeksiyonları	Herpes zoster Herpes simpleks Gastroenterit İdrar yolu enfeksiyonu Pnömoni

Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Trombositoz > 600 x 10 hücre/L	Nötropeni < 1 x 10 hücre/L
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Yüzün şişmesi Ürtiker
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hiperkolesterolemi		Hipertrigliseridemi
Sinir sistemi hastalıkları		Baş ağrısı
Vasküler hastalıklar			Derin ven trombozu
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar			Pulmoner emboli
Gastrointestinal hastalıklar		Bulantı Karın ağrısı	Divertikülit
Hepato-bilier hastalıklar		ALT artışı ≥3 x ULN	AST artışı ≥3 x ULN
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Döküntü Akne
Araştırmalar		Kreatin fosfokinaz düzeyinde >5 x ULN artış	Kilo alma

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Gastrointestinal hastalıklar

Romatoid artrit klinik çalışmalarında, önceden tedavi almamış hastalarda 52 haftalık süredeki bulantı sıklığının metotreksat ve UNAMITY kombinasyon tedavisinin (%9,3), tek başına metotreksat (%6,2) veya tek başına UNAMITY (%4,4) tedavisinden daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Romatoid artrit (RA), atopik dermatit (AD) ve alopesi areata (AA) klinik

çalışmalarından elde edilen entegre verilerde, bulantı en sık olarak tedavinin ilk 2 haftası içinde ortaya çıkmıştır.

Karın ağrısı vakaları genellikle hafif, geçici, enfeksiyöz veya enflamatuar gastrointestinal hastalıklarla ilişkili değildir ve tedavinin kesilmesine neden olmamıştır.

Enfeksiyonlar

RA, AD ve AA klinik çalışmalarından elde edilen entegre verilerde, enfeksiyonların çoğu hafif ila orta şiddette olmuştur. Herpes zoster sıklığı RA'da yaygın, AD'de çok seyrek ve AA'da yaygın olmayan olmuştur. Atopik dermatit klinik çalışmalarında, UNAMITY ile plaseboya kıyasla antibiyotik tedavisi gerektiren daha az cilt enfeksiyonu olmuştur.

Ciddi enfeksiyon insidansının UNAMITY ve plasebo için benzer olduğu görülmüştür. Uzun süreli maruz kalma sırasında ciddi enfeksiyonların insidansı sabit kalmıştır. Klinik çalışma programında ciddi enfeksiyonlara ilişkin genel insidans oranı 100 hasta yılı için, RA'da 3,2; AD'de 2,1 ve AA'da 0,6 olarak kaydedilmiştir. Romatoid artritli hastalarda ciddi pnömoni ve ciddi herpes zoster yaygın olmayan olarak ortaya çıkmıştır.

Hepatik transaminazlarda yükselme

16 haftayı aşan çalışmalarda kan ALT ve AST aktivitesinde doza bağlı artışlar bildirilmiştir. Ortalama ALT/AST'deki yükselmeler zamanla sabit kalmıştır. Çoğu hepatik transaminaz yükselmesi ≥ 3 x ULN vakası asemptomatik ve geçici olmuştur.

RA hastalarında UNAMITY ile metotreksat gibi potansiyel hepatotoksik tıbbi ürünlerin kombinasyonu bu yükselmelerin sıklığında artışla sonuçlanmıştır.

Lipid düzeylerinde yükselme

RA, AD ve AA klinik çalışmalarından elde edilen entegre verilerde, barisitinib tedavisi trigliseridlerde artışlarla ve total kolesterol, LDL kolesterol ve HDL kolesterolünde doza bağlı artışlarla ilişkilendirilmiştir. LDL/HDL oranında değişiklik olmamıştır. Yükselmeler 12. haftada gözlemlenmiş ve sonrasında RA'da uzun dönem uzatma çalışması dahil olmak üzere başlangıca göre daha yüksek değerlerde stabil kalmıştır. AD ve AA'lı hastalarda ortalama toplam ve LDL kolesterol 52 hafta boyunca artmıştır.

LDL kolesterol yükselmeleri, statin tedavisine yanıt olarak tedavi öncesi düzeylere gerilemiştir.

Kreatin fosfokinaz (CPK)

Barisitinib tedavisi, doza bağlı CPK artışları ile ilişkilendirilmiştir. Ortalama CPK yükselmeleri 4 haftada gözlemlenmiştir ve daha sonra başlangıçtan daha yüksek bir değerde sabit kalmıştır. Endikasyonlar arasında, çoğu vakada CPK yükselmeleri > 5 x ULN geçici olup,

tedaviyi bırakmaya neden olmamıştır. Klinik çalışmalarda, doğrulanmış rabdomiyoliz vakası olmamıştır.

Nötropeni

Ortalama nötrofil sayısı 4 haftada azalmıştır ve zaman içinde başlangıçtan daha düşük bir değerde sabit kalmıştır. Nötropeni ile ciddi enfeksiyonların ortaya çıkışı arasında net bir ilişki belirlenmemesine rağmen, çalışmalarda ANC <1 x 109 hücre/L olduğunda tedaviye ara verilmiştir.

Trombositoz

Ortalama platelet sayısındaki artışlar başlangıca göre daha yüksek değerlerde gözlemlenmiştir ve stabil kalmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 10 gün süreyle günlük en fazla 20 mg şeklindeki çoklu dozlar ve maksimum 40 mg tek dozlar doz sınırlayıcı toksisite olmaksızın uygulanmıştır. Advers olayların daha düşük dozlarda görülen olaylara benzer olduğu ve spesifik toksisite gözlenmediği belirlenmiştir. Sağlıklı gönüllülerde tek doz 40 mg'lık tek doza ilişkin farmakokinetik veriler, uygulanan dozun %90'ından büyük bir kısmının 24 saat içinde eliminasyona uğramasının bekleneceğini göstermiştir. Doz aşımı olması halinde, hastanın advers reaksiyonlarla ilgili bulgu ve semptomlar bakımından izlenmesi önerilir. Advers reaksiyon gelişen hastalara uygun tedavi uygulanmalıdır.