5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, immünosupresanlar, selektif immünosüpresanlar

ATC kodu: L04AA37

Etki mekanizması

Barisitinib Janus kinaz (JAK)1 ve JAK2'nin seçici ve geri dönüşümlü bir inhibitörüdür. İzole

enzim çalışmalarında barisitinib; JAK1, JAK2, Tirozin Kinaz 2 ve JAK3 aktivitesini sırasıyla 5,9, 5,7, 53 ve >400 nM'lik ICdeğerleriyle inhibe etmiştir.

JAK'lar; hematopoezde, inflamasyonda ve immün fonksiyonda rol alan çeşitli sitokinler ve büyüme faktörlerinin hücre yüzeyi reseptörlerinden gelen intraselüler sinyalleri dönüştüren enzimlerdir. İntraselüler sinyal yolağında JAK'lar, sinyal ileticisi ve transkripsiyon aktivatörlerini (STAT'lar) fosforiller ve aktifleştirir, STAT'lar da hücre içi gen ekspresyonunu aktive eder.

Barisitinib JAK1 ve JAK2 enzimatik aktivitesini kısmen inhibe ederek bu sinyal yolaklarını modüle eder, böylece STAT'ların fosforillemesini ve aktivasyonunu azaltır.

Farmakodinamik etkiler

IL-6 ile indüklenen STAT3 fosforilasyonunun inhibisyonu

Barisitinib uygulaması sağlıklı bireylerin tam kanında IL-6 ile indüklenen STAT3 fosforilasyonunda doza bağlı inhibisyonla sonuçlanmış, maksimum inhibisyon dozlamadan 2 saat sonra gözlemlenmiş ve 24 saat içinde başlangıca yakın değerlere dönüş kaydedilmiştir.

İmmünoglobulinler

Ortalama serum IgG, IgM ve IgA değerleri UNAMITY tedavisine başlandıktan 12 hafta sonra azalmış ve en az 104 hafta süresince başlangıçtan düşük değerlerde stabil kalmıştır. Çoğu hastada, immünoglobulinlerdeki değişiklikler normal referans aralık dahilinde gerçekleşmiştir.

Lenfositler

Ortalama mutlak lenfosit sayısı UNAMITY tedavisi başlandıktan sonra 1 hafta içinde artmış, 24 hafta içinde başlangıç değerine dönmüş ve sonrasında en az 104 hafta süreyle stabil kalmıştır. Çoğu hastada, lenfosit sayısındaki değişiklikler normal referans aralık dahilinde gerçekleşmiştir.

C reaktif protein

Romatoid artritli hastaların serum C reaktif protein (CRP) düzeylerinde azalma UNAMITY tedavisine başlandıktan sonra 1 hafta gibi erken bir dönemde görülmüş ve dozlama süresince korunmuştur.

Kreatinin

Romatoid artritte barisitinib, 2 haftalık tedaviden sonra kreatinin düzeyinde plaseboya kıyasa 3,8 mikromol/L artışa sebep olmuştur, bu artış tedavinin 104 haftası boyunca stabil kalmıştır. Bu durum, barisitinibin renal tübüllerdeki kreatinin sekresyonunu inhibe etmesinden kaynaklanıyor olabilir. Sonuç olarak, böbrek fonksiyonununda gerçek bir kayıp ya da renal advers olaylar olmaksızın serum kreatinin değerine dayanan glomerüler filtrasyon hızı

tahminlerinde hafif azalma olabilir. Atopik dermatitte de benzer gözlemler yapılmıştır. Alopesi areatada, ortalama serum kreatinini zamanla artmaya devam etmiştir. Atopik dermatitte ve alopesi areatada barisitinib, 4. haftada sistatin C (glomerüler filtrasyon hızını tahmin etmek için de kullanılır) düşüşü ile ilişkilendirilmiştir, daha sonra daha fazla düşüş kaydedilmemiştir.

İn vitro deri modelleri

Pro-enflamatuar sitokinler (örneğin IL-4, IL-13, IL-31) ile tedavi edilen bir in vitro insan deri modelinde, barisitinib, epidermal keratinosit pSTAT3 ekspresyonunu azaltmıştır ve derinin bariyer fonksiyonunda ve atopik dermatitin patogenezinde rol oynayan bir protein olan filaggrin ekspresyonunu arttırmıştır.

Aşı çalışması

Barisitinibin cansız aşılara karşı hümöral yanıt üzerindeki etkisi 2 veya 4 mg stabil barisitinib tedavisi alan ve inaktifleştirilmiş pnömokok ya da tetanoz aşısı olan RA tanılı 106 hastada değerlendirilmiştir. Bu hastaların büyük bölümünde (n = 94) eşzamanlı metotreksat tedavisi almıştır. Toplam popülasyon için, pnömokok aşısı hastaların %68'inde tatmin edici bir IgG immün yanıtıyla sonuçlanmıştır (%95 GA: %58,4, %76,2). Hastaların %43,1'inde (%95 GA:

%34,0, %52,8) tetanoz aşısına karşı tatmin edici bir IgG immün yanıtı elde edilmiştir. Klinik etkililik

Romatoid artrit

Günde bir kez UNAMITY'nin etkililik ve güvenliliği, ACR/EULAR 2010 kriterlerine göre orta ila şiddetli aktif romatoid artrit tanısı bulunan hastaların yer aldığı 4 faz III, randomize, çift kör, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir (bkz. Tablo 3). 18 yaş ve üzeri hastalar katılım için uygun bulunmuştur. Başlangıçta en az 6 hassas ve 6 şiş eklem bulunması şartı aranmıştır. Bu çalışmaları tamamlayan tüm hastalar 4 yıla kadar sürekli tedaviye ilişkin uzun süreli uzatma çalışmasına alınmak için uygun olarak değerlendirilmiştir.

MTX kullanmamış hastaların yer aldığı RA-BEGIN çalışması, diğer DMARD'lara yetersiz yanıt veren veya intolerans gösteren hedef hasta popülasyonunu destekler niteliktedir (bkz. Bölüm 4.1)

Tablo 3. Klinik Çalışma Özeti

Çalışmanın adı (Süre)

Popülasyon (Sayı)

Tedavi kolları

Önemli sonuç ölçütlerinin özeti

RA-BEGIN (52 hafta)	MTX kullanmamış (584)
RA-BEAM (52 hafta)	MTX-IR (1305)	Tüm hastalarda arka planda MTX tedavisi
RA-BUILD (24 hafta)	cDMARD- IR (684)	Çalışmaya girişte stabil cDMARD kullanılıyorsa arka planda cDMARD'lar
RA- BEACON (24 hafta)	TNF-IR (527)	Arka planda cDMARD'ler

UNAMITY 4 mg QD

UNAMITY 4 mg QD + MTX

MTX

Primer sonlanım noktası: 24. Haftada ACR20

Fiziksel Fonksiyon (HAQ-DI)

Radyografik progresyon (mTSS)

Düşük hastalık aktivitesi ve Remisyon (SDAI)

UNAMITY 4 mg QD

Adalimumab 40 mg SK Q2W

Plasebo

Primer sonlanım noktası: 12. haftada ACR20

Fiziksel Fonksiyon (HAQ-DI)

Radyografik progresyon (mTSS)

Düşük hastalık aktivitesi ve Remisyon (SDAI)

Sabah Eklem Sertliği

UNAMITY 4 mg QD

UNAMITY 2 mg QD

Plasebo

Primer sonlanım noktası: 12. Haftada ACR20

Fiziksel Fonksiyon (HAQ-DI)

Düşük hastalık aktivitesi ve remisyon (SDAI)

Radyografik progresyon (mTSS)

Sabah Eklem Sertliği

UNAMITY 4 mg QD

UNAMITY 2 mg QD

Plasebo

Primer sonlanım noktası: 12. Haftada ACR20

Fiziksel Fonksiyon (HAQ-DI)

Düşük hastalık aktivitesi ve Remisyon (SDAI)

Kısaltmalar: QD = günde bir kez; Q2W = 2 haftada bir; SK = subkütan yoldan; ACR = Amerikan Romatoloji Derneği; SDAI = Basitleştirilmiş Hastalık Aktivitesi İndeksi; HAQ-DI = Sağlık Değerlendirmesi

Anketi-Engellilik İndeksi; mTSS = modifiye Toplam Sharp Skoru

Klinik Yanıt:

Yapılan çalışmalarda, günde bir kez 4 mg UNAMITY tedavisi alan hastalarda 12 hafta itibarıyla, ACR20, ACR50 ve ACR70 yanıtlarının plasebo, MTX veya adalimumab alanlara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu belirlenmiştir (bkz. Tablo 4). Etkililik başlangıcına kadar geçen sürenin ölçütler genelinde hızlı olduğu, 1. hafta gibi erken bir dönemde anlamlı derecede daha büyük yanıtlar alındığı görülmüştür. Sürekli, kalıcı yanıt oranları gözlemlenmiş, ACR20/50/70 yanıtlarının uzun dönem uzatma çalışması dahil olmak üzere en az 2 yıl korunduğu kaydedilmiştir.

Tek başına veya cDMARD'lar ile kombinasyon halinde 4 mg UNAMITY tedavisi, hassas ve şiş eklem sayısı, hasta ve hekimin genel değerlendirmeleri, HAQ-DI, ağrı değerlendirmesi ve CRP dahil olmak üzere ayrı ACR bileşenlerinin tamamında plasebo veya MTX monoterapisine kıyasla anlamlı iyileşmelerle sonuçlanmıştır. RA-BEAM çalışmasında, UNAMITY tedavisi 12, 24 ve 52. haftalarda hasta ve hekimin genel değerlendirmeleri, HAQ-DI, ağrı değerlendirmesi ve CRP bakımından adalimumaba kıyasla anlamlı iyileşme sağlamıştır.

MTX kullanımının gerekmediği plasebo kontrollü çalışmalarda, 2 mg veya 4 mg barisitinib almak üzere randomize edilen 501 hasta arka plan tedavisi olarak MTX almış ve 303 hasta MTX dışındaki konvansiyonel DMARD'larla tedavi almıştır (yaklaşık olarak yarısında MTX kullanılmış, yarısında kullanılmamıştır). Bu hastalarda en yaygın kullanılan eşzamanlı DMARD'lar MTX (hastaların %79'u), hidroksiklorokin (%19), leflunomid (%11) ve sülfasalazin (%9) olmuştur. Barisitinib ile kombinasyon halinde kullanılan eşzamanlı DMARD tipine göre tanımlanan alt gruplarda etkililik ve güvenlilik bakımından anlamlı fark saptanmamıştır.

Remisyon ve düşük hastalık aktivitesi

UNAMITY 4 mg tedavisi alan hastalarda 12. ve 24. haftalarda SDAI ≤ 3,3 ve CDAI ≤ 2,8 olarak tanımlanan remisyona ulaşan hastaların oranı, plasebo veya MTX alanlara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (bkz. Tablo 4).

Bu 4 çalışmanın tamamında, plasebo veya MTX alanlara kıyasla UNAMITY 4 mg tedavisi alan hastaların anlamlı derecede yüksek bir oranında 12. ve 24. haftalarda düşük hastalık aktivitesi ya da remisyon elde edilmiştir (DAS28-ESR veya DAS28-hsCRP ≤ 3,2 ve DAS28-ESR veya DAS28-hsCRP < 2,6).

Plaseboya kıyasla daha yüksek remisyon oranları 4. hafta gibi erken bir dönemde gözlemlenmiştir. Uzun dönem bir uzatma çalışmasında elde edilen veriler dahil olmak üzere, remisyon ve düşük hastalık aktivitesi oranlarının en az 2 yıl korunduğu belirlenmiştir.

Tablo 4: Yanıt, Remisyon ve Fiziksel Fonksiyon

Not: Her bir zaman noktasında yanıt verenlerin oranı, başlangıçta tedaviye randomize edilenlere (N) dayalıdır. Tedaviyi bırakan veya kurtarma tedavisi alan hastalar, o noktadan itibaren yanıt vermeyenler olarak değerlendirilmiştir.

Kısaltmalar: ADA = adalimumab; MTX = metotreksat; UNA = UNAMITY; PBO = Plasebo

Plaseboya kıyasla p ≤0,05; ** p ≤0,01; *** p ≤0,001 (RA-BEGIN çalışmasında MTX'e kıyasla)

a€  Adalimumaba kıyasla p ≤ 0,05; a€ a€  p ≤ 0,01; a€ a€ a€  p ≤ 0,001

Radyografik yanıt

UNAMITY'nin yapısal eklem hasarının progresyonu üzerindeki etkisi RA-BEGIN, RA-BEAM ve RA-BUILD çalışmalarında radyografik olarak incelenmiş ve modifiye Toplam Sharp Skoru (mTSS) ile bileşenleri, erozyon skoru ve eklem boşluğu daralma skoru kullanılarak değerlendirilmiştir.

UNAMITY 4 mg tedavisi, yapısal eklem hasarının progresyonu üzerinde istatistiksel olarak anlamlı inhibisyonla sonuçlanmıştır (Tablo 5). Erozyon ve eklem boşluğu daralma skorlarının analizleri genel skorlarla tutarlı bulunmuştur. UNAMITY 4 mg tedavisinin 24. ve 52. haftalarında radyografik progresyon olmayan hastaların (mTSS değişikliği ≤0) oranı, plaseboya kıyasla anlamlı derecede yüksek olmuştur.

Tablo 5. Radyografik Değişiklikler

Kısaltmalar: ADA = adalimumab; MTX = metotreksat; UNA = UNAMITY; PBO = Plasebo

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Oral barisitinib uygulamasını takiben, terapötik doz aralığında olmak üzere, sistemik maruziyette dozla orantılı bir artış olduğu gözlemlenmiştir. Barisitinibin farmakokinetiği zaman bakımından doğrusaldır.

Emilim:

Oral uygulama sonrasında barisitinib hızla emilime uğrar, medyan tyaklaşık 1 saat (aralık: 0,5-3 sa) ve mutlak biyoyararlanım da yaklaşık %79'dur (CV = %3,94). Yiyecek alımı maruziyette %14'e kadar azalmaya, Cdeğerinde %18'e kadar düşüşe ve tsüresinin 0,5 saat uzamasına yol açmıştır. Yemeklerle birlikte uygulama maruziyet üzerinde klinik açıdan önemli bir etkiyle ilişkilendirilmemiştir.

Dağılım:

İntravenöz infüzyon uygulamasını takiben ortalama dağılım hacmi 76 L olup barisitinibin dokulara dağıldığını göstermektedir. Barisitinibin plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %50'dir.

Biyotransformasyon:

Barisitinib metabolizması CYP3A4 aracılığı ile gerçekleşir dozun %10'undan azının biyotransformasyona uğradığı belirlenmiştir. Plazmada metabolit saptanmamıştır. Bir klinik farmakoloji çalışmasında, barisitinib idrarda (%69) ve feçeste (%15) ağırlıklı olarak değişmemiş etkin madde şeklinde atılmış, dozun sırasıyla yaklaşık %5'ini ve %1'ini oluşturan 4 minör oksidatif metaboliti (3'i idrarda, 1'i feçeste) tespit edilmiştir. Barisitinib in vitro koşullarda CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP ve MATE2-K için substrattır ve OCT1'in klinik açıdan anlamlı bir inhibitörü olabilir (bkz. Bölüm 4.5). Barisitinib klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 ve MATE2-K taşıyıcıları için inhibitör değildir.

Eliminasyon:

Barisitinibin temel klirens mekanizması; OAT3, Pgp, BCRP ve MATE2-K üzerinden aktif sekresyon ve glomerüler filtrasyonla gerçekleşen renal eliminasyondur. Bir klinik farmakoloji çalışmasında, uygulanan dozun yaklaşık %75'i idrarla eliminasyona uğrarken, dozun %20 kadarı feçesle elimine olmuştur.

Romatoid artritli hastalarda ortalama görünür klirens (CL/F) ve yarılanma ömrü sırasıyla 9,42 L/saat (CV = %34,3) ve 12,5 saat (CV = %27,4) şeklindedir. Romatoid artritli hastalarda kararlı durumdaki Cve EAA, sağlıklı bireylere kıyasla sırasıyla 1,4 ve 2 kat daha yüksektir.

Atopik dermatiti olan hastalarda ortalama görünür klirens (CL/F) ve yarılanma ömrü sırasıyla 11,2 litre/saat (CV = %33,0) ve 12,9 saattir (CV = %36,0). Atopik dermatitli hastalarda kararlı durumda Cve EAA, romatoid artritte görülenlerin 0,8 katıdır.

Alopesi areata hastalarında ortalama görünür klirens (CL/F) ve yarı ömür sırasıyla 11,0 L/saat (CV = %36,0) ve 15,8 saattir (CV = %35,0). Alopesi areatalı hastalarda kararlı durumda Cve EAA, romatoid artritte görülenlerin 0,9 katıdır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Terapötik doz aralığında barisitinibin oral olarak kullanımı sonrası sistemik maruziyetinde doz- orantılı artış gözlemlenmiştir. Barisinitibin farmakokinetiği zamana göre lineerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek fonksiyonunun barisitinib maruziyetini anlamlı derecede etkilediği saptanmıştır. Hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği bulunan hastalardaki EAA'nın böbrek fonksiyonu normal olanlara ortalama oranları sırasıyla 1,41 (%90 GA: 1,15-1,74) ve 2,22'dir (%90 GA: 1,81- 2,73). Hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği bulunan hastalardaki C'ın böbrek fonksiyonu normal olanlara ortalama oranları sırasıyla 1,16 (%90 GA: 0,92-1,45) ve 1,46'dır (%90 GA: 1,17-1,83). Doz önerileri için bkz. Bölüm 4.2.

Karaciğer Yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda barisitinibin farmakokinetiği açısından klinik olarak anlamlı bir etki görülmemiştir. Barisitinibin şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki kullanımına ilişkin çalışma yapılmamıştır.

Yaşlılar:

Yaşın ≥65 veya ≥75 olması barisitinib maruziyetini (Cve EAA) etkilememiştir. Pediyatrik popülasyon

Barisitinibin pediyatrik popülasyondaki güvenlilik, etkililik ve farmakokinetik özellikleri henüz belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişkiler

Diğer intrinsik faktörler

Vücut ağırlığı, cinsiyet, ırk ve etnik köken barisitinibin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı etki göstermemiştir. İntrinsik faktörlerin farmakokinetik parametreler (EAA ve C) üzerindeki ortalama etkileri genellikle barisitinib ile ilgili kişiler arası farmakokinetik değişkenliği kapsamında kalmıştır. Bu nedenle, bu tip hasta faktörleri için dozda ayarlama yapılması gerekli değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik, farmakoloji, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel için yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike riski göstermemektedir.

Fare, sıçan ve köpeklerde lenfosit, eozinofil ve bazofil sayılarında azalmaların yanı sıra immün sistem organlarında/dokularında lenfoid deplesyonu gözlemlenmiştir. Köpeklerde, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 7 katına denk gelen maruziyet demodikoz (uyuz) ile ilgili fırsatçı enfeksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Fare, sıçan ve köpeklerde gözlenen alyuvar parametlerindeki düşüş düzeyi, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 6 ila 36 katına denk gelmektedir. Sternal büyüme plağında dejenerasyon, bazı köpeklerde düşük insidansta ve ayrıca kontrol hayvanlarında saptanmıştır ama şiddetinin doz-etki ilişkisi gösterdiği belirlenmiştir. Bu bulgunun klinik açıdan anlamlı olup olmadığı henüz bilinmemektedir.

Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme toksikolojisi çalışmalarında, barisitinibin fetal büyümeyi/ağırlığı azalttığı ve iskelet malformasyonlarına yol açtığı gösterilmiştir (sırasıyla insanlardaki maruziyetin yaklaşık 10 ve 39 katına denk gelen düzeynde). EAA'ya göre, insanlardaki maruziyetin 2 katına denk gelen maruziyette advers fetal etki gözlenmemiştir.

Kombine bir erkek/dişi sıçan fertilite çalışmasında barisitinib, genel çiftleşme performansının azalmasına sebep olmuştur (fertilite ve konsepsiyon indislerinde azalma). Dişi sıçanlarda korpus luteum ve implantasyon bölgelerinin sayısı azalmış, implantasyon öncesi kayıplar artmış ve/veya embriyoların intrauterin sağ kalımında advers etki görülmüştür. Erkek sıçanlarda spermatogenez (histopatolojik değerlendirmeye göre) veya semen/sperm sonlanım noktaları üzerinde etki görülmediği için, genel çiftleşme performansındaki azalma dişilerdeki etkilerden kaynaklanmış olabilir.

Barisitinib emziren sıçanların sütünde saptanmıştır. Bir prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında, insanlardaki maruziyetin 4 ve 21 katına denk gelen maruziyetlerde sırasıyla yavru ağırlığının ve postnatal sağ kalımın azaldığı gözlemlenmiştir.