5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Estrojenler/Doğal ve yarı sentetik östrojenler, yalın. ATC kodu: G03CA03

Aktif madde, sentetik 17β-östradiol, endojen insan östradiolü ile kimyasal ve biyolojik olarak

aynı özelliklere sahiptir.

Endojen 17β-östradiol, primer ve sekonder dişi cinsiyet özelliklerinin oluşmasını ve korunmasını sağlar. 17β-östradiol biyolojik etkisini spesifik östrojen reseptörleri aracılığıyla sağlar. Steroid reseptör kompleksi hücre DNA'sına bağlanır ve spesifik proteinlerin sentezlenmesini başlatır.

Vajina epitelinin olgunlaşması östrojenlere bağlıdır. Östrojenler yüzeysel ve intermediyer hücrelerin sayısını artırır ve vajinal smearda bazal hücrelerin sayısını azaltır.

Östrojenler, normal bakteriyel floranın gelişimine olanak sağlayan, vajinal pH'nın normal bir

aralıkta (4.5) muhafaza edilmesini sağlarlar.

Vajinal östrojen eksikliği semptomlarının tedavisi: vajinal olarak uygulanan östrojen, postmenopozal kadınlarda östrojen eksikliğine bağlı vajinal atrofi semptomlarını hafifletir.

Postmenopozal vajinal atrofi semptomlarının tedavisinde VAGİFEM® 10 mikrogramın etkinlik ve güvenliğini değerlendirmek amacıyla, 12 aylık, çift-kör, randomize, paralel grup, placebo kontrollü, çoklu merkezli bir çalışma yürütülmüştür.

Placebo tedavisiyle karşılaştırıldığında, 12 haftalık VAGİFEM® 10 mikrogram tedavisinden sonra, başlangıç değerlerine göre değişimler 3 temel bitiş noktası olan Vajinal Olgunlaşma İndeksi ve Değeri, vajinal pH'ın normalizasyonu ve orta/ciddi ürogenital semptomların iyileşmesinde önemli gelişmeler göstermiştir.

VAGİFEM® 10 mikrogramın endometriyal güvenliliği yukarıda belirtilen çalışmada ve ikinci bir açık-etiketli, çoklu merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Başlangıçta ve 52 haftalık tedavi sonunda, toplamda 386 kadın endometriyal biyopsi olmuştur. Hiçbir artmış risk göstermeden, hiperplazi ve/ya karsinomanın insidans riski %0,52 (%95 GA %0,06,

%1,86)'dır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Östrojenler, cilt, mukoz membranlar ve gastrointestinal yoldan iyi emilmektedirler. Vajinal uygulamadan sonra, östradiol ilk geçiş metabolizmasını geçerek emilir.

VAGİFEM®10 mikrogram tabletten östradiolün sistemik emilim derecesini değerlendirmek üzere, 12 haftalık tek-merkezli, randomize, açık etiketli, çoklu dozlu, bir paralel grup çalışması yürütülmüştür. Hastalar 10 mikrogram veya 25 mikrogram VAGİFEM® alacak şekilde 1:1 randomize edilmiştir. Östradiol (E2), östron (E1) ve östron sülfatın (E1S) plazmadaki düzeyleri belirlenmiştir. 10 mikrogram veya 25 mikrogram VAGİFEM® uygulamasından sonra plazma E2 seviyeleri için EAAhemen hemen orantısal olarak artmıştır. 1, 14 ve 83. tedavi günlerindeki başlangıç değerleri ile karşılaştırıldığında, 1 ve 14. günlerde istatistiksel olarak belirgin şekilde (Tablo 1), EAA, 10 mikrogram E2 tablet için daha yüksek sistemik östradiol düzeyleri göstermiştir. Ancak ortalama plazma E2 derişimleri (C) değerlendirilen tüm günlerde tüm hastalarda normal postmenopozal aralık içinde kalmıştır. 82. ve 83. günden elde edilen veriler, başlangıçla karşılaştırıldığında, iki haftalık idame tedavisi süresince hiçbir birikim etkisi olmadığını göstermektedir.

Tablo 1 Plazma Östradiol (E2) derişimleri için farmakokinetik (PK) parametrelerin değerleri

12 haftalık VAGİFEM® 10 mikrogram uygulamasından sonra gözlenen östron ve östron sülfat seviyeleri, başlangıç seviyelerini geçmemiştir, diğer bir deyişle, östron ve östron sülfat birikimi gözlenmemiştir.

Dağılım:

Eksojen östrojenlerin dağılımı, endojen östrojenlerinkine benzerdir. Östrojenler vücutta yaygın dağılıma uğrarlar ve genellikle seks hormon hedef organlarında daha yüksek

konsantrasyonlarda bulunurlar. Kan dolaşımında östrojenler, çoğunlukla seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) ve albumine bağlanırlar.

Biyotransformasyon:

Ekzojen östrojenler de endojen östrojenlerle aynı şekilde metabolize olurlar. Metabolik transformasyonları temel olarak karaciğerde gerçekleşir. Östradiol geri dönüşümlü olarak östrona dönüşür, her ikisi de başlıca üriner metobolit olan östriole dönüşebilir. Postmenopozal kadınlarda dolaşımdaki östrojenlerin anlamlı bir kısmı sülfat konjugatları olarak, özellikle de daha fazla aktif östrojenin oluşumu için dolaşımda depo olarak görev alan östron sülfat olarak bulunur.

Eliminasyon:

Östradiol, östron ve östriol, glukuronid ve sülfat konjugatları halinde idrarla atılır. Özel hasta grupları

VAGİFEM® 10 mikrogram ile tedavi sırasında östradiolün sistemik emilim derecesi, yalnızca 60-70 yaşlarındaki menopoz sonrası kadınlarda (ortalama yaş 65,4) değerlendirilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

17β-östradiol iyi bilinen bir maddedir. Hiçbir klinik çalışma, bu Kısa Ürün Bilgisinin diğer bölümlerinde hâlihazırda bulunan ilgili klinik güvenlilik dışında ilave veri sunmamaktadır.

Tablet çekirdeği:

Hipromelloz

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilir) Mısır nişastası

Magnezyum stearat

Film kaplama:

Hipromelloz

Makrogol 6000