4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Menopoz sonrası kadınlarda östrojen eksikliğine bağlı vajinal atrofi semptomlarının

tedavisinde endikedir.

65 yaş üstü kadınların tedavisinde deneyim sınırlıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Başlangıç dozu: 2 hafta süreyle günde 1 vajinal tablet. İdame dozu: Haftada 2 defa 1 vajinal tablet.

Tedaviye uygun olan herhangi bir günde başlanabilir.

Eğer bir doz unutulursa, unutulan bu doz hasta hatırladığında hemen alınmalıdır. Çift doz alınmamalıdır.

Postmenopozal semptomların tedavisinin başlatılması ve devamı için, etkili en düşük doz en kısa süreyle kullanılmalıdır (ayrıca Bkz. Bölüm 4.4).

VAGİFEM® gibi sistemik östrojen maruziyetinin normal postmenopozal aralıkta kaldığı, vajinal uygulama için östrojen ürünlerinin kullanımı sırasında progestajen ilavesi önerilmez

(ancak Bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Endometriyal hiperplazi ve karsinoma).

VAGİFEM®, uterusu olan veya olmayan kadınlarda kullanılabilir.

VAGİFEM® tedavisine başlamadan önce vajinal enfeksiyonlar tedavi edilmelidir.

Uygulama şekli:

VAGİFEM®, bölgesel bir östrojen tedavisi olduğundan, aplikatör kullanılarak vajina içine uygulanır.

Uygulama:

Pistonun olduğu kısımdan blister paketi açınız.

Aplikatörü çıkarınız ve uygun biçimde atınız.

4.3. Kontrendikasyonlar

Bilinen, geçirilmiş veya şüphelenilen meme kanseri

Bilinen, geçirilmiş veya şüphelenilen östrojene-bağlı malign tümörler (örn. endometriyal kanser)

Tanısı konmamış genital kanama

Tedavi edilmemiş endometriyal hiperplazi

Geçmiş veya mevcut venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner embolizm)

Bilinen trombofilik bozukluklar (örn. C proteini, S proteini veya antitrombin eksikliği,

Bkz. Bölüm 4.4)

Aktif veya yakın zamanda geçirilmiş arteriyel tromboembolik hastalık (örn. anjina, miyokard enfarktüsü)

Akut karaciğer hastalığı veya karaciğer fonksiyon testlerinin normale dönmediği bir karaciğer hastalığı öyküsü

Porfiria

Bilinen veya şüphelenilen gebelik durumunda

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Postmenopozal semptomların tedavisi için, Hormon Replasman Tedavisi (HRT) sadece yaşam kalitesini olumsuz etkileyen semptomlar için başlatılmalıdır. Tüm koşullarda, en azından yıllık olarak risk ve yararların dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi yapılmalıdır ve sadece yararın riskten daha fazla olduğu durumlarda HRT'ye devam edilmelidir.

Tıbbi muayene/takip

Hormon tedavisi başlangıcı veya gözden geçirilmesi öncesi, tam bir kişisel ve ailesel tıbbi öykü alınmalıdır. Fiziksel (meme ve pelvisi kapsayan) muayene, bu bilgiler ve kullanım tedbirleri ile kontrendikasyonların rehberliğinde yapılmalıdır. Tedavi sırasında, sıklığı ve yöntemi her kadına göre uyarlanmış periyodik kontroller tavsiye edilmektedir. Kadınlara, göğüslerinde oluşan hangi değişiklikleri doktor veya hemşirelerine (aşağıdaki a€˜meme kanseri' bölümüne bakınız) bildirmesi gerektiği tavsiye edilmelidir. Mamografi gibi uygun görüntüleme yöntemleri dahil incelemeler, kabul gören güncel tarama pratiğine uygun yapılmalı ve bireyin klinik ihtiyaçlarına göre değiştirilmelidir.

VAGİFEM®'in farmakokinetik profili, tedavi boyunca östradiolün çok düşük sistemik absorbsiyonu olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.2), ancak bir HRT ürünü olduğundan, özellikle uzun süreli ve tekrar kullanımı için aşağıdaki gereklilikler göz önünde bulundurulmalıdır.

Takip edilmesi gerekli durumlar

Aşağıdaki durumların herhangi birinin varlığında, daha önceden oluşmuşsa ve/veya hamilelik veya önceki hormon tedavisi sırasında şiddetlenmişse, hasta yakından takip edilmelidir. Bu durumların östrojen tedavisi sırasında yeniden oluşabileceği veya şiddetlenebileceği göz önünde bulundurulmalıdır, özellikle:

Leiomyom (rahim fibroidleri) veya endometriyozis

Tromboembolik bozuklukları için risk faktörlerinin varlığı (aşağıya bakınız)

Östrojene bağlı tümörlerdeki risk faktörlerinin varlığı (örn. meme kanseri için 1. derece kalıtım)

Hipertansiyon

Karaciğer bozuklukları (örn. karaciğer adenomu)

Vasküler tutulumu olan veya olmayan diabetes mellitus

Kolelitiazis

Migren veya (şiddetli) baş ağrısı

Sistemik lupus eritematozus

Endometriyal hiperplazi hikayesi (aşağıya bakınız)

Epilepsi

Astım

Otosklerozis.

VAGİFEM®'in farmakokinetik profili, tedavi boyunca östradiolün çok düşük absorbsiyonu olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.2). Buna bağlı olarak, yukarıda belirtilen durumların yeniden oluşması veya alevlenmesi, sistemik östrojen tedavisiyle görülenden muhtemelen daha azdır.

Tedavinin acilen kesilmesini gerektiren sebepler

Bir kontrendikasyonun varlığında ve aşağıdaki durumlarda tedavi durdurulmalıdır:

Sarılık veya karaciğer fonksiyonlarında bozulma

Kan basıncında anlamlı artış

Yeni migren tipi baş ağrısının başlaması

Hamilelik

Endometriyal hiperplazi ve karsinoma

VAGİFEM® tedavisine başlamadan önce, etiyolojisi bilinmeyen anormal kanaması olan uterusu alınmamış kadınlar veya daha önce sadece östrojen ile tedavi edilmiş uterusu alınmamış kadınlar, endometriyumdaki aşırı uyarılma/malignite olasılıklarını dışlamak amacıyla özel bir dikkatle incelenmelidir.

Uterusu alınmamış kadınlarda, endometriyal hiperplazi ve karsinoma riski, sistemik östrojenler uzun süre tek başına uygulandıklarında artar. VAGİFEM® gibi sistemik östrojen maruziyetinin normal postmenopozal aralıkta kaldığı, vajinal uygulama için östrojen ürünlerinin kullanımı sırasında progestajen ilavesi önerilmez.

VAGİFEM® tedavisi sırasında özellikle ilk iki hafta boyunca günde bir kez uygulama, bazı hastalarda minör seviyede sistemik absorpsiyon oluşturabilir. Ancak, ortalama plazma E2 konsantrasyonları (C), değerlendirmenin yapıldığı günlerde tüm vakalarda normal postmenopozal aralıkta kalmıştır (Bkz. Bölüm 5.2).

Lokal olarak vajinaya uygulan östrojenin uzun süreli (bir yıldan daha uzun) veya tekrarlayan kullanımında endometriyal güvenlilik belirsizdir. Bu nedenle, tekrarı halinde, endometriyal hiperplazi veya karsinoma semptomlarını göz önünde bulundurarak, tedavi en az yılda bir kez yeniden değerlendirilmelidir.

Genel bir kural olarak, östrojen replasman tedavisi, jinekolojik inceleme de dâhil diğer fiziksel muayeneler yapılmadan, bir yıldan uzun bir süreyle reçete edilmemelidir. Tedavi sırasında herhangi bir zamanda kanama veya lekelenme görülürse, endometriyal maligniteyi ekarte etmek için, endometriyal biyopsi de dâhil olmak üzere inceleme yapılmalıdır.

VAGİFEM® ile tedavi esnasında kanama veya lekelenme oluşursa, hastanın doktoruyla iletişime geçmesi tavsiye edilmelidir.

Tek başına östrojen stimülasyonu, endometriyozisin rezidüel odağında premalign veya malign transformasyona yol açabilir. Bu yüzden, endometriyozis sebebiyle histerektomize olmuş kadınlara, özellikle de rezidüel endometriyozisi olduğu biliniyorsa, bu ilacı kullanırken dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir.

Aşağıdaki riskler sistemik HRT ile ilişkilendirilmiştir ve östrojene sistemik maruziyetin normal postmenopozal aralık içinde kaldığı vajinal uygulama için östrojen ürünlerinde daha az geçerlidir. Ancak, bu ürünün uzun süreli veya tekrarlı kullanılması durumunda dikkate alınmalıdırlar.

Meme kanseri

Geniş bir meta-analizden elde edilen epidemiyolojik kanıtlar, düşük doz vajinal olarak uygulanan östrojen alan, meme kanseri öyküsü olmayan kadınlarda meme kanseri riskinde artış olmadığını göstermektedir. Düşük doz vajinal östrojenlerin meme kanserinin nüksetmesini tetikleyip tetiklemediği bilinmemektedir.

Over kanseri

Over kanseri, meme kanserinden daha nadir görülür.

Geniş bir meta-analizden elde edilen epidemiyolojik kanıtlar, sistemik HRT alan kadınlarda, 5 yıllık kullanımda belirgin hale gelen ve kullanım bırakıldıktan sonra zaman içinde azalan, az bir risk artışı olduğunu ortaya koymuştur.

Venöz tromboembolizm

Sistemik HRT, 1,3 ila 3 kat artmış venöz tromboembolizm (VTE) gelişme riski ile ilişkilidir, örn. derin ven trombozu veya pulmoner embolizm. Bu tip bir olayın oluşumu, sonraki yıllara oranla, HRT'nin ilk yılında daha sıktır (Bkz. Bölüm 4.8).

Bilinen trombofilik durumu olan hastalar artmış VTE riskine sahiptirler ve HRT bu riski artırabilir. Bu nedenle bu hastalarda HRT kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

VTE için genel olarak geçerli risk faktörleri, östrojenlerin kullanımı, ileri yaş, majör cerrahi, uzun süreli hareketsizlik, obezite (Vücut kütle indeksi > 30 kg/m2), hamilelik/doğum sonrası dönem, sistemik lupus eritematozus (SLE) ve kanserden oluşmaktadır. Variköz venlerin VTE'deki muhtemel rolleri hakkında görüş birliği yoktur.

Tüm postoperatif hastalarda olduğu gibi, cerrahi müdahaleyi takiben VTE'yi önlemek amacıyla profilaktik önlemler düşünülmelidir. İsteğe bağlı cerrahiyi uzun süreli hareketsizlik dönemi takip edecekse, 4-6 hafta önceden HRT'nin geçici olarak bırakılması önerilmektedir. Hasta tamamen hareketlenene dek tedavi yeniden başlatılmamalıdır.

Kişisel VTE hikâyesi olmayan ancak birinci derece akrabasında genç yaşta tromboz hikâyesi olan kadınlar için, kısıtlamalara ilişkin dikkatli bir değerlendirme sonrası, tarama önerilebilir (trombofilik kusurların sadece bir kısmı tarama ile tanımlanabilir).

Aile bireylerinde trombozla ayrışmayan bir trombofilik bozukluk tanımlanmış ise veya a€œağıra€ (örn. antitrombin, protein S veya protein C eksiklikleri veya bunların kombinasyonu) bozukluk var ise HRT kullanımı kontrendikedir.

Hâlihazırda kronik antikoagülan tedavi almakta olan kadınlarda HRT kullanımı için risk ve yararların dikkatle gözden geçirilmesi gerekir.

Eğer tedaviye başlandıktan sonra, VTE gelişirse ilaç bırakılmalıdır. Hastalara, potansiyel bir tromboembolik semptomu (örn. bir bacağın ağrılı şişliği, ani göğüs ağrısı, dispne) fark ettiklerinde acilen doktorları ile temasa geçmeleri söylenmelidir.

Koroner arter hastalığı (KAH)

Randomize kontrollü veriler, sistemik-sadece östrojen tedavisi kullanan histerektomi olmuş kadınlarda KAH riskinde herhangi bir artış göstermemiştir.

İskemik inme

Sistemik sadece östrojen tedavisi 1,5 kata kadar artmış iskemik inme riski ile ilişkilidir. Göreceli risk, yaşla veya menopoz süresi ile değişmez. Ancak, inme başlangıç riski çoğunlukla yaşa bağlı olduğundan, HRT kullanan kadınlarda inme genel riski yaşla beraber artacaktır (Bkz. Bölüm 4.8).

Diğer koşullar

Östrojenler sıvı tutulmasına neden olabilirler, bu nedenle kalp veya böbrek yetmezliği olan

hastalar dikkatli bir şekilde gözlenmelidir.

Östrojen tedavisi sırasında plazma trigliseridlerindeki fazla artışın nadir durumlarda pankreatite yol açtığı raporlandığından, öncesinde hipertrigliseridemisi olan kadınlar, östrojen replasmanı veya hormon replasman tedavisi sırasında yakından takip edilmelidir.

Eksojen östrojenler, kalıtsal ve edinilmiş anjiyoödem semptomlarını indükleyebilir veya şiddetlendirebilir.

Östrojenler, dolaşımdaki toplam tiroid hormonu (proteine bağlı iyot (PBI) olarak ölçülen), T4 seviyeleri (kolon veya radyo immünoassay tayini ile) veya T3 seviyelerinin (radyo immünoassay tayini ile) artmasına yol açarak, tiroid bağlayıcı globulini (TBG) artırır. Artmış TBG düzeylerinin bir yansıması olarak, T3 rezin uptake'i (geri alımı) azalmıştır. Serbest T4 ve serbest T3 derişimleri değişmez. Diğer bağlayıcı proteinlerin serum seviyeleri artabilir, örn. kortikoid bağlayıcı globulin (KBG), seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG), sırasıyla dolaşımdaki total kortikosteroid ve seks steroidleri artar. Serbest veya biyolojik olarak aktif hormon derişimleri değişmez. Diğer plazma proteinleri artabilir (anjiyotensinojen/renin substratı, alfa-I-antitripsin, seruloplazmin).

Lokal olarak vajinaya uygulanan östradiolün minimal sistemik emiliminin (Bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler), sistemik hormonlara göre plazma bağlayıcı proteinlerde daha az belirgin etkiyle sonuçlanması muhtemeldir.

HRT kullanımı kognitif fonksiyonlarda iyileşme sağlamaz. 65 yaş sonrası kesintisiz-kombine veya sadece östrojen kullanımına başlayan kadınlarda, muhtemel demans riskinin artışına dair WHI çalışmasından elde edilen bazı kanıtlar vardır.

Vajina içi uygulama, özellikle ciddi vajinal atrofisi olan kadınlarda minör lokal travmaya neden olabilir.

Prematüre menopozun tedavisinde HRT ile ilişkili risklere dair kanıtlar sınırlıdır. Daha genç kadınlarda mutlak riskin düşük seviyede olmasından dolayı, yine de bu kadınların fayda zarar risk dengesi yaşlı kadınlardan daha elverişli olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vajinal uygulama ve minimal sistemik absorpsiyon nedeniyle, VAGİFEM® ile klinik olarak ilişkili herhangi bir ilaç etkileşiminin meydana gelmesi olası değildir. Bununla birlikte, diğer lokal olarak uygulanan vajinal tedaviler ile etkileşimler göz önünde bulundurulmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi X'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

VAGİFEM®, gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Eğer VAGİFEM® ile tedavi sırasında hamilelik oluşursa, tedaviye hemen son verilmelidir. Bugüne kadarki birçok epidemiyolojik çalışmaların sonuçları, yanlışlıkla östrojene maruz kalan fötuslarda, hiçbir teratojenik veya fötotoksik etki göstermemektedir.

VAGİFEM® gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açmaktadır/yol açtığından şüphelenilmektedir.

VAGİFEM® gebelik döneminde kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

VAGİFEM® laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VAGİFEM®'in araç ve makine kullanım yeteneği üzerine bilinen bir etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik deneyim:

497'den fazla hastanın 52 haftaya kadar tedavi edilmesi de dâhil olmak üzere, VAGİFEM® 10

mikrogram ile klinik çalışmalarda 673'ün üzerinde hasta tedavi edilmiştir.

Göğüs ağrısı, periferik ödem ve postmenopozal kanamalar gibi östrojene bağlı advers olaylar plaseboya benzer olarak, VAGİFEM® 10 mikrogram ile çok düşük seviyelerde raporlanmıştır, ancak eğer olursa da, büyük olasılıkla yalnızca tedavinin başlangıcında mevcuttur. Plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, VAGİFEM® 10 mikrogram ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek sıklıkta oluşan ve tedaviyle ilişkili olması muhtemel advers olaylar aşağıda verilmektedir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Vulvovajinal mikotik enfeksiyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Sıcak basması, hipertansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı Yaygın olmayan: Bulantı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Vajinal kanama, vajinal akıntı veya vajinal rahatsızlık

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kilo artışı Pazarlama sonrası deneyim:

Yukarıda listelenen advers ilaç reaksiyonlarına ek olarak, aşağıda belirtilenler VAGİFEM® 25 mikrogram ile tedavi edilen hastalarda spontan olarak rapor edilmiştir ve tedavi ile ilişkili olabilecekleri düşünülmektedir. Bu spontan advers reaksiyonların raporlanma sıklığı çok seyrektir (<1/10.000).

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kistler ve polipler de dâhil): Meme kanseri,

endometriyal kanser

İmmün sistem hastalıkları: Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn. anafilaktik reaksiyon/şok)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları: Sıvı tutulumu

Psikiyatrik hastalıklar: İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları: Migrende kötüleşme

Vasküler hastalıklar: Derin ven trombozu

Gastrointestinal hastalıklar: Diyare

Deri ve deri altı doku hastalıkları: Ürtiker, eritematoz döküntü, kaşıntılı döküntü, genital kaşıntı

Üreme sitemi ve meme hastalıkları: Endometriyal hiperplazi, vajinal iritasyon, vajinal ağrı, vajinismus, vajinal ülserasyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: İlaç etkisizliği

Araştırmalar: Kilo artışı, kan östrojen artışı.

Diğer advers reaksiyonlar, sistemik östrojen/progestajen tedavisi ile ilişkili olarak da rapor edilmiştir. Risk tahminleri, sistemik maruziyetten alınmış olup, bunların lokal tedavilere nasıl uygulanacağı bilinmemektedir.

Safra kesesi hastalığı

Deri ve deri altı doku hastalıkları: Kloazma, eritema multiforme, eritema nodosum, vasküler purpura

65 yaş üzerinde olası demans (Bkz. Bölüm 4.4)

Sistemik HRT ile ilişkili sınıf etkileri

Aşağıdaki riskler sistemik HRT ile ilişkilendirilmiştir ve östrojene sistemik maruziyetin normal postmenopozal aralık içinde kaldığı, vajinal uygulama için östrojen ürünleri için daha az ölçüde geçerlidir.

Over kanseri riski

Sistemik HRT kullanımı, over kanseri tanısı alma riskindeki hafif bir artış ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

52 epidemiyolojik çalışmadan elde edilen bir meta analizde, hâlihazırda sistemik HRT kullanan kadınlarla sistemik HRT'yi hiç kullanmamış kadınlar (RR 1,43, 95% GA 1,31-1,56) karşılaştırıldığında over kanser riskinde artış bildirilmiştir. 50-54 yaş aralığında 5 yıl süreyle HRT kullanan kadınlar için bu sayı her 2000 tedavi alan hastada yaklaşık 1 ilave vaka ile sonuçlanmaktadır. HRT kullanmayan 50-54 yaş aralığındaki kadınlarda, 5 yıllık süreçte 2000 kadından 2'sine over kanseri teşhisi konulması beklenmektedir.

Venöz tromboembolizm riski

Sistemik HRT, 1,3 ila 3 kat artmış venöz tromboembolizm (VTE) gelişme riski ile ilişkilidir, örn. derin ven trombozu veya pulmoner embolizm. Bu tip bir olayın oluşumu, HRT kullanımının ilk yılında daha muhtemeldir (Bkz. Bölüm 4.4). WHI çalışmalarının sonuçları aşağıdaki gibidir:

WHI Çalışması - 5 yıllık kullanım sonrası VTE'nin ilave riski

Yaş aralığı (yıl)	5 yıllık süreçte plasebo grubundaki her 1000 kadın için insidans	Risk oranı ve %95 GA	HRT kullanan her 1000 kadın için ek vakalar
Sadece oral östrojen*
50 - 59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)

* Uterusu olmayan kadınlarla yapılmış çalışma. İskemik inme riski

Sistemik HRT, 1,5 kata kadar artmış göreceli iskemik inme riski ile ilişkilidir. HRT kullanımı süresince hemorajik inme riski artmamıştır.

Göreceli risk yaşa veya kullanım süresine bağlı değildir, ancak, temel risk yaşa çok bağlıdır. HRT kullanan kadınlarda inme genel riski yaşla beraber artacaktır (Bkz. Bölüm 4.4).

WHI Çalışması Kombine - 5 yıllık kullanım sonrası iskemik inmenin* ek riski

Yaş aralığı

5 yıllık süreçte plasebo grubundaki her 1000 kadın

Risk oranı ve %95 GA

5 yıllık süreçte HRT kullanan her 1000 kadın için ek vakalar

(yıl)	için insidans
50 - 59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

* İskemik inme ile hemorajik inme arasında farklılaştırma yapılmamıştır. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi