5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antiviraller, nükleositler ve nükleotidler (ters transkriptaz inhibitörleri hariç)

ATC kodu: J05AB14

Etki mekanizması:

Valgansiklovir, gansiklovirin bir L-valin esteridir (ön-ilaç); oral uygulamadan sonra bağırsaklar ve karaciğerde bulunan esterazlar tarafından hızla gansiklovire metabolize edilir. Gansiklovir, in vitro ve in vivo ortamlarda Herpes virüslerin replikasyonunu inhibe eden 2'-deoksiguanozin'in sentetik bir analoğudur. Duyarlı insan virüsleri arasında insan sitomegalovirüsü (HCMV), Herpes simpleks virüs-1 ve 2 (HSV-1 ve HSV-2), insan Herpes virüsü -6, -7 ve -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virüsü (EBV), Varisella-zoster virüsü (VZV) ve hepatit B virüsü (HBV) bulunmaktadır.

Sitomegalovirüs (CMV) ile enfekte hücrelerde gansiklovir, ilk olarak, bir viral protein kinaz olan pUL97 tarafından gansiklovir monofosfata fosforile edilir. Hücrelerdeki kinazlar tarafından yapılan ileri fosforilasyon ile gansiklovir trifosfat oluşur ve bu madde de daha sonra hücre içinde yavaş metabolize olur. Yarı ömürleri sırasıyla 18 saat ve 6 ila

24 saat olan HSV ve HCMV ile enfekte hücrelerde, ekstraselüler gansiklovir'in uzaklaştırılmasından sonra bu olayların oluştuğu gösterilmiştir. Fosforilasyonun geniş ölçüde viral kinaza bağlı olması nedeniyle, gansiklovir fosforilasyonu tercihen, virüs ile enfekte hücrelerde oluşmaktadır.

Gansiklovirin virüstatik aktivitesi, viral DNA sentezinin aşağıdaki yollarla inhibe edilmesine bağlıdır; (a) deoksiguanozin trifosfatın viral DNA polimeraz tarafından DNA ile bütünleştirilmesinin yarışmalı inhibisyonu ve (b) gansiklovir trifosfatın viral DNA ile bütünleşmesi ve böylelikle DNA uzamasının sonlanmasına ya da son derecede kısıtlanmasına neden olması.

Antiviral etki

Gansiklovir'in in vitro ortamda CMV'ye karşı tipik antiviral ICdeğeri, 0,08 mcM (0,02 mcg/mL) ile 14 mcM (3,5 mcg/mL) arasındadır. VALCYTE'ın klinik antiviral etki çalışmaları yeni teşhis edilmiş CMV retinitli AIDS hastalarında yapılmıştır. CMV dökülmesi çalışmaya giriş döneminde %46 iken (32/69), dört haftalık VALCYTE tedavisinden sonra %7'ye (4/55) kadar azalmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik Yetişkin hastalar

CMV retinitinin tedavisi

CMV retiniti tanısı yeni konulan hastalar, bir çalışmada günde iki defa VALCYTE 900 mg veya günde iki defa intravenöz gansiklovir 5 mg/kg bid ile indüksiyon tedavisine randomize edilmiştir. 4. haftada CMV retinitinde fotografik progresyonu olan hastaların oranı, her iki tedavi grubunda da benzerdir, 7/70 ve 7/71 hasta sırasıyla intravenöz gansiklovir ve valgansiklovir kollarında ilerleme kaydetmiştir.

İndüksiyon tedavi dozlamasının ardından bu çalışmadaki hastalar günde 900 mg'lık VALCYTE idame tedavisi almışlardır. Randomizasyondan CMV retinitinin ilerlemesine kadar olan ortalama (medyan) süre VALCYTE ile indüksiyon ve idame tedavisi alan grupta 226 (160) gün, intravenöz gansiklovir ile indüksiyon tedavisi ve VALCYTE idame tedavisi alan grupta 219 (125) gündür.

Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi

Yüksek CMV hastalığı (D+/R-) riski bulunan, transplantasyondan sonra 10 gün içinde başlanarak, transplant sonrası 100. güne kadar VALCYTE (günde bir defa 900 mg) veya oral gansiklovir (günde iki defa 1.000 mg) alan kalp, karaciğer ve böbrek nakli hastalarında (akciğer ve gastrointestinal transplant hastaları çalışmaya dahil edilmemiştir) çift kör, çift plasebolu, klinik aktif karşılaştırma çalışması yürütülmüştür. Transplant sonrası ilk 6 ay boyunca CMV hastalığı (CMV sendromu + doku invaziv hastalığı) insidansı, VALCYTE kolunda (n=239) %12,1 iken, oral gansiklovir kolunda (n=125)

%15,2 olmuştur. Olguların büyük çoğunluğu, profilaktik tedavinin kesilmesini takiben (100. gün sonrası), valgansiklovir kolunda oral gansiklovir koluna göre ortalama olarak daha geç ortaya çıkmıştır. İlk altı ayda akut rejeksiyon insidansı, valgansiklovir için randomize edilen hastalarda %29,7, oral gansiklovir kolunda %36,0 olmuştur, eşdeğer insidansı olan greft kaybı ise her iki kolda da hastaların %0,8'inde görülmüştür.

Transplantasyondan 100 ila 200 gün sonra CMV profilaksisinin uzatılmasında VALCYTE'ın etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek için, CMV hastalığı (D+/R-) riski yüksek olan 326 böbrek transplant hastasında çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma yürütülmüştür. Hastalar nakilden sonraki 10 gün içinde, ya da nakilden sonraki 200. güne kadar VALCYTE tablet (günde bir kez 900 mg) ya da nakilden sonraki 100. güne kadar VALCYTE tablet ve ardından 100 gün plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir (1:1).

Transplantasyon sonrası ilk 12 ayda CMV hastalığı gelişen hastaların oranı aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.

CMV Hastalığı Olan Böbrek Nakli Hastalarının Yüzdesi, 12 Ay ITT Popülasyonu

	Valgansiklovir Günde bir defa 900 mg 100 Gün (N = 163)	Valgansiklovir Günde bir defa 900 mg 200 Gün (N = 155)	Tedavi Grubu Arasındaki Fark
CMV hastalığı teyit edilmiş veya	71 (%43,6)	36 (%23,2)	%20,3
varsayılan hastalar	[%35,8; %51,5]	[%16,8; %30,7]	[%9,9; %30,8]
CMV hastalığı teyit edilmiş	60 (%36,8)	25 (%16,1)	%20,7
hastalar	[%29,4; %44,7]	[%10,7; %22,9]	[%10,9; %30,4]

Nakil sonrası 100. güne kadar VALCYTE ile CMV profilaksisi alan yüksek riskli böbrek nakli hastalarına kıyasla, nakil sonrası 200. güne kadar VALCYTE ile CMV profilaksisi alan yüksek riskli böbrek nakli hastalarından belirgin biçimde daha az sayıda hastada CMV hastalığı gelişti.

Her iki tedavi grubunda da, greft sağ kalım oranı ve biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon insidansı benzerdi. Transplantasyondan 12 ay sonra greft sağ kalım oranı, 100 günlük doz rejimi için %98,2 (160/163) ve 200 günlük doz rejimi için %98,1 (152/155) idi. Transplant sonrası 24 aya kadar, hepsi 100 günlük doz grubunda olmak üzere, dört ilave greft kaybı vakası bildirilmiştir. Transplantasyondan 12 ay sonra biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon insidansı, 100 günlük doz rejimi için %17,2 (28/163) ve 200 günlük doz rejimi için %11 (17/155) idi. Transplant sonrası 24 aya kadar, 200 günlük doz grubunda, bir ilave vaka bildirilmiştir.

Viral direnç

Kronik valgansiklovir uygulamalarından sonra, gansiklovir monofosforilasyonundan sorumlu viral kinaz geninde (UL97) ve/veya viral polimeraz geninde (UL54) oluşan

mutasyonların seleksiyonu yoluyla, gansiklovir'e karşı dirençli virüsler ortaya çıkabilmektedir. Klinik izolatlardan yedi kanonik UL97 ikamesi, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W, en sık bildirilen gansiklovir direnci ile ilişkili ikamelerdir. UL97 geninde mutasyonlar taşıyan virüsler sadece gansiklovire karşı dirençli iken, UL54 geninde mutasyonlar olan virüsler, hem gansiklovire hem de viral polimerazı hedefleyen başka antivirallere karşı çapraz direnç gösterebilmektedirler.

CMV retinitinin tedavisi

CMV hastalığı olan 148 hastanın dahil olduğu polimorfonükleer lökosit (PMNL) izolatlarındaki CMV genotipik analizinin yapıldığı bir klinik bir çalışmanın sonuçları, valgansiklovir tedavisinin 3, 6, 12 ve 18 ay sonrasında sırasıyla % 2,2, % 6,5, % 12,8 ve

% 15,3'ünün UL97 mutasyonlarını içerdiğini göstermiştir.

Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi

Aktif karşılaştırma çalışması

Toplanan PMNL numunelerinde CMV'nin genotipik analizi ile direnç çalışılmıştır i) 100. günde (çalışma ilacı profilaksisinin sonu), ve ii) transplantasyondan sonraki 6 aya kadar şüpheli CMV hastalığı vakalarında. Valgansiklovir almak üzere randomize edilen 245 hastadan, test için 198 adet 100. gün numunesi alınmıştır ve gansiklovire direnç mutasyonları gözlenmemiştir. Bu, oral gansiklovir karşılaştırma kolundaki hastalardan test edilen 103 numunede tespit edilen (%1,9) 2 gansiklovire direnç mutasyonu ile karşılaştırılabilirdir.

Valgansiklovir almak üzere randomize edilen 245 hastadan, CMV hastalığı şüphesi olan 50 hastaya ait numune test edilmiş ve direnç mutasyonu gözlenmemiştir. Gansiklovir karşılaştırma kolundaki randomize 127 hastadan CMV hastalığı şüphesi olan 29 hastaya ait numune test edilmiş, iki direnç mutasyonu ile %6,9'luk bir direnç insidansı gözlenmiştir.

Profilaksi çalışmalarının transplantasyondan sonra 100. günden 200. güne uzatılması

Direnç analiz kriterlerine uyan 72 hastadan çıkarılan virüsten elde edilen UL54 ve UL97 genleri üzerinde genotipik analiz yapılmıştır: profilaksinin sonunda pozitif bir viral yük (> 600 kopya / mL) ve / veya transplantasyon sonrası 12 aylık (52 hafta) CMV hastalığı olduğu onaylanmıştır. Her tedavi grubundaki üç hastada bilinen gansiklovir direnç mutasyonu vardır.

Pediyatrik popülasyon

Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi

Pediyatrik doz algoritmasına göre (bkz. Bölüm 4.2), 100 güne kadar günde bir kez valgansiklovir alan pediyatrik solid organ nakli alıcılarında (4 ay ila 16 yaş arasında, n=63) yapılan bir faz II farmakokinetik ve güvenlilik çalışması, yetişkinlerdekine benzer maruz kalım sonuçları ortaya koymuştur. (bkz. Bölüm 5.2). Tedavi sonrasında 12 hafta takip yapılmıştır. Başlangıçtaki CMV D/R seroloji durumu olguların %40'ında D+/R-,

%38'inde D+/R+, %19'unda D-/R+ ve %3'ünde D-/R-a€˜dır. 7 hastada CMV virüsü varlığı

bildirilmiştir. Gözlemlenen advers ilaç reaksiyonları, erişkinlerde olduğuna benzer

niteliktedir (bkz. Bölüm 4.8).

Dozlama algoritmasına göre (bkz. Bölüm 4.2), 200 güne kadar günde bir kez valgansikovir alan pediyatrik böbrek nakli alıcılarında (1-16 yaş arası, n=57) yapılan bir faz IV tolerabilite çalışması, CMV insidansının düşük olduğunu göstermiştir. Tedavi sonrasında 24 hafta takip yapılmıştır. Başlangıçtaki CMV D/R seroloji durumu olguların

%45'inde D+/R+, %39'unda D+/R-, %7'sinde D-/R- ve %2'sinde ND/R+'dır. Üç hastada CMV viremisi bildirilmiştir ve bir hastada bir CMV sendromu şüphelenilmiştir, ancak merkezi laboratuvar tarafından yapılan PCR ile CMV teyit edilmemiştir. Gözlemlenen advers ilaç reaksiyonları, erişkinlerde olduğuna benzer niteliktedir (bkz. Bölüm 4.8).

Bu veriler yetişkinlerden çocuklara etkililik verilerinin ekstrapolasyonunu desteklemektedir ve pediyatrik hastalar için pozoloji önerileri sunmaktadır.

Pediyatrik doz algoritmasına göre (bkz. Bölüm 4.2), ardışık iki gün boyunca günde bir doz valgansiklovir alan kalp nakli alıcılarında (3 hafta ila 125 gün yaşları arasında, n=14) yapılan bir faz I farmakokinetik ve güvenlilik çalışması, yetişkinlerdekine benzer maruz kalım sonuçları ortaya koymuştur. (bkz. Bölüm 5.2). Tedavi sonrasında 7 gün takip yapılmıştır. Güvenlilik profili, diğer pediyatrik ve erişkin çalışmalarıyla uyumludur, ancak bu çalışmada hasta sayıları ve valgansiklovir maruziyeti sınırlı olmuştur.

Konjenital CMV

Gansiklovir ve/veya valgansiklovirin etkililiği ve güvenliliği, iki çalışmada konjenital semptomatik CMV enfeksiyonu olan yeni doğanlarda ve bebeklerde yapılan iki çalışmada değerlendirilmiştir.

İlk çalışmada, tek bir valgansiklovir dozunun (doz aralığı 14-16-20 mg/kg/doz) farmakokinetiği ve güvenliliği, semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 24 yeni doğanda (8 ila 34 günlük yaşta) araştırılmıştır (bkz. Bölüm 5.2). Yeni doğanlar 6 haftalık antiviral tedavi almış, 24 hastanın 19'u oral valgansiklovir ile 4 haftaya kadar tedavi görmüş, kalan 2 hafta boyunca i.v. gansiklovir verilmiştir. Kalan 5 hastaya çalışma döneminin çoğunda i.v. gansiklovir verilmiştir. İkinci çalışmada, altı haftalığa karşı altı aylık valgansiklovir tedavisinin etkililik ve güvenliliği, semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 2-30 gün yaşları arasındaki 109 bebekte incelenmiştir. Tüm bebeklere 6 hafta boyunca günde iki defa 16 mg/kg'lık dozda oral valgansiklovir verilmiştir. 6 haftalık tedaviden sonra bebekler aynı dozda valgansiklovir ile tedaviye devam etmek veya 6 aylık tedaviyi tamamlayacak şekilde uygun bir plasebo alacak şekilde 1:1 randomize edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Valgansiklovirin farmakokinetik özellikleri HIV- (Human immuno deficiency virus - İnsan immün yetmezlik virüsü) ve CMV- seropozitif hastalarda ve CMV retiniti olan AIDS hastalarında ve solid organ transplantasyonu hastalarında değerlendirilmiştir.

450 ile 2625 mg doz aralığındaki valgansiklovir uygulamasından sonra doz ile gansiklovir EAA değerleri arasındaki orantısallık, yalnızca tok karnına iken ortaya konulmuştur.

Emilim

Valgansiklovir, gansiklovirin bir ön-ilacıdır; gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve barsak duvarı ve karaciğerde hızlı bir şekilde gansiklovire metabolize edilir. Valgansiklovirden oluşan gansiklovirin mutlak biyoyararlanımı incelenen tüm hasta popülasyonlarında %60 civarındadır. Gansiklovire maruziyet, intravenöz uygulamadan sonraki duruma benzerdir (aşağıya bakınız). Karşılaştırıldığında, 1.000 mg oral gansiklovir (kapsüller halinde) uygulandıktan sonra gansiklovirin biyoyararlanımı % 6- 8'dir.

HIV pozitif, CMV pozitif hastalarda valgansiklovir

HIV pozitif, CMV pozitif hastalarda bir hafta boyunca günde iki kez gansiklovir ve valgansiklovir uygulamasından sonra sistemik maruziyet:

Parametre	Gansiklovir (5 mg/kg, i.v.) n = 18	Valgansiklovir (900 mg, p.o.) n = 25
		Gansiklovir	Valgansiklovir
EAA(mcg.s/ml)	28,6  9,0	32,8  10,1	0,37  0,22
C(mcg/ml)	10,4  4,9	6,7  2,1	0,18  0,06

CMV retinitinin progresyona kadar geçen zamanı arttırmada gansiklovirin etkililiğinin,

sistemik maruziyet (EAA) ile korelasyon içinde olduğu gösterilmiştir. Solid organ transplantasyonu yapılan hastalarda valgansiklovir

Solid organ transplantasyonu yapılan hastaların gansiklovir ve valgansiklovirin günlük oral uygulanmasından gansiklovire kararlı durum sistemik maruziyeti:

Parametre	Gansiklovir (günde iki kez 1.000 mg) n = 82	Valgansiklovir (günde bir kez 900 mg) n = 161
		Gansiklovir
EAA(mcg.s/ml)	28,0  10,9	46,3  15,2
C(mcg/ml)	1,4  0,5	5,3  1,5

Gansiklovirin kalp, böbrek ve karaciğer nakli alıcılarında sistemik maruziyeti, böbrek fonksiyonu dozlama algoritmasına göre oral valgansiklovir uygulanmasından sonrakine benzerdir.

Besin etkisi

Valgansiklovir önerilen doz olan 900 mg dozunda besinlerle birlikte verildiğinde, hem ortalama gansiklovir EAA (yaklaşık %30) hem de ortalama gansiklovir Cdeğerlerinde (yaklaşık %14) artışlar görülmüştür. Ayrıca, gansiklovir maruziyetindeki bireyler arası değişim, VALCYTE besinle birlikte alındığında azalmaktadır. Klinik çalışmalarda

VALCYTE sadece besinlerle birlikte verilmiştir. Bu nedenle, VALCYTE'ın besinlerle birlikte verilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım

Valgansiklovirin hızlı bir şekilde gansiklovire çevrilmesi nedeniyle, VALCYTE'ın proteinlere bağlanması belirlenmemiştir. Gansiklovirin intravenöz uygulamadan sonra kararlı durum dağılım hacmi (V), 0,680  0,161 L/kg olarak bulunmuştur. IV gansiklovir için dağılım hacmi, vücut ağırlığı ile ilişkili olup, kararlı durum dağılım hacmi 0,540,87 L/kg aralığındadır. Gansiklovir beyin omurilik sıvısına geçer. Gansiklovirin plazma proteinlerine bağlanma oranı 0,5 ile 51 mcg/mL'lik konsantrasyonlarda %1-2 olmuştur.

Biyotransformasyon

Valgansiklovir hızla ve yoğun bir şekilde gansiklovire metabolize olur; başka hiçbir metabolit saptanmamıştır. Gansiklovirin kendisi önemli ölçüde metabolize edilmez.

Eliminasyon

Oral valgansiklovir dozu uygulamasından sonra, ilaç gansiklovire hızla hidrolize edilir. Gansiklovir, glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon ile sistemik dolaşımdan uzaklaştırılır. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda, IV uygulanan gansiklovirin

%90'ından fazlası, 24 saat içinde idrarda metabolize edilmemiş halde bulunmuştur. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda, valgansiklovir uygulamasından sonra gansiklovirin pik sonrası plazma konsantrasyonları, 0,4 saat ila 2 saat arasında değişen bir yarı ömür ile azalmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu olan hastalar

Tek bir 900 mg oral valgansiklovir dozunun gansiklovirin farmakokinetiği, renal fonksiyon bozukluğu dışında sağlığı yerinde olan 24 bireyde değerlendirilmiştir.

Çeşitli derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda VALCYTE tabletin 900

mg tek bir oral dozunun gansiklovir farmakokinetik parametreleri:

Tahmini kreatinin klerensi (mL/dk)	N	Görünür Klerens (mL/dk) Ortalama  SS	EAAson (mcgaˆ™s/mL) Ortalama  SS	Yarı ömür (saat) Ortalama  SS
51-70	6	249  99	49,5  22,4	4,85  1,4
21-50	6	136  64	91,9  43,9	10,2  4,4
11-20	6	45  11	223  46	21,8  5,2
10	6	12,8  8	366  66	67,5  34

Azalmakta olan böbrek fonksiyonları, valgansiklovirden oluşan gansiklovir klirensinde azalma, ve terminal yarı ömründe buna karşılık gelen bir artış ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle böbrek fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda doz ayarlaması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer bozukluğu olan hastalar

Karciğer bozukluğu olan hastalalarda VALCYTE tabletin etkisi ve güvenliliği çalışılmamıştır. Gansiklovir böbreklerden atıldığı için karaciğer bozukluğunun farmakokinetiğini etkilemesi beklenmez bu sebeple özel doz tavsiyesi yapılmamıştır.

Karaciğer nakli yapılan stabil hastalar

Karaciğer nakli yapılan stabil hastalarda valgansiklovirden oluşan gansiklovirin farmakokinetiği, açık etiketli 4 yönlü çapraz geçişli çalışmada (N = 28) araştırılmıştır. Tokluk koşullarında, 900 mg valgansiklovirin tek bir dozunu takiben, valgansiklovirden oluşan gansiklovirin biyoyararlanımı yaklaşık %60 civarındadır. Gansiklovir için EAA, karaciğer nakli yapılan hastalarda 5 mg/kg intravenöz gansiklovir ile elde edilen değer ile benzerdir.

Hemodiyalize giren hastalar

Hemodiyaliz alan hastalara VALCYTE 450 mg film kaplı tablet doz tavsiyesi verilemez. Çünkü bu hastaların bir seferde almaları gereken doz miktarı 450 mg'dan azdır. Bu sebeple, bu hastalarda VALCYTE kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)

Kistik fibrozlu hastalar

Kistik fibrozlu (KF) veya kistik fibrozu (KF) olmayan akciğer nakli alıcılarındaki bir faz I farmakokinetik çalışmasında, 31 hasta (16 KF/15 non-KF) 900 mg/gün VALCYTE ile transplant sonrası profilaksisi almıştır. Çalışma, kistik fibrozun, akciğer nakli alıcılarında gansiklovire genel ortalama sistemik maruziyet üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. Akciğer nakli alıcılarında gansiklovir maruziyeti, diğer solid organ nakli alıcılarında CMV hastalığının önlenmesinde etkili olduğu gösterilenle kıyaslanabilirdir.

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik solid organ nakli alıcılarındaki (4 ay ila 16 yaş arası, n = 63) bir faz II farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında 100 güne kadar günde bir kez valgansiklovir verildi. Farmakokinetik parametreler, organ türü ve yaş aralığında benzerdir ve yetişkinlerle karşılaştırılabilirdir. Popülasyonun farmakokinetik modellemesi, biyoyararlanımın yaklaşık %60 olduğunu düşündürmektedir. Klirens, hem vücut yüzey alanı hem de böbrek fonksiyonu tarafından pozitif olarak etkilenmiştir.

Pediyatrik solid organ nakli alıcılarındaki (3 hafta ila 125 gün arası, n = 14) bir faz I farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında iki çalışma günü boyunca günde bir kez valgansiklovir verildi. Popülasyon farmakokinetiği, ortalama biyoyararlanımın %64 olduğunu öne sürmüştür.

Bu iki çalışmadan elde edilen sonuçların karşılaştırması ve yetişkin popülasyondaki farmakokinetik sonuçlar, EAAaralıklarının yetişkinler de dahil olmak üzere tüm yaş gruplarında çok benzer olduğunu göstermektedir. EAAve Ciçin ortalama değerler aynı zamanda 12 yaşın altındaki pediyatrik yaş gruplarında da benzerdi, ancak tüm

pediyatrik yaş aralığında EAAve Ciçin ortalama değerlerde, artan yaşla ilişkilendirilebilen bir azalan bir eğilim vardı. Bu eğilim ortalama klerens ve yarı ömür değerleri (t) için daha belirgindi; ancak, popülasyonun farmakokinetik modellemesi ile gösterildiği gibi, klerensin hasta büyümesiyle ilişkili ağırlık, boy ve böbrek fonksiyonlarındaki değişikliklerden etkilenmesi beklenmelidir.

Aşağıdaki tabloda, bu iki çalışmadaki gansiklovir için modelden tahmin edilen EAAaralıklarının özetlenmesinin yanı sıra, ilgili pediyatrik yaş grupları için EAA, C, CL ve t ½ ortalama ve standart sapma değerleri, yetişkin verileri ile karşılaştırılmaktadır:

FK Parametresi	Erişkinler*	Pediyatrik
	≥ 18 yaş (n=160)	< 4 ay (n = 14)	4 ay - ≤ 2 yaş (n=17)	> 2 - < 12 yaş (n=21)	≥ 12 yaş a€“ 16 yaş (n=25)
EAA (mcgs/mL)	46,3  15,2	68,1 ± 19,8	64,3 ± 29,2	59,2 ± 15,1	50,3 ± 15
EAAaralığı	15,4 a€“116,1	34 - 124	34 - 152	36 - 108	22 - 93
C(mcg/mL)	5,3  1,5	10,5 ± 3,36	10,3 ± 3,3	9,4 ± 2,7	8,0 ± 2,4
Klerens (L/s)	12,7 ± 4,5	1,25 ± 0,473	2,5 ± 2,4	4,5 ± 2,9	6,4 ± 2,9
t(s)	6,5 ± 1,4	1,97 ± 0,185	3,1 ±1,4	4,1 ± 1,3	5,5 ± 1,1

*Çalışma raporu PV 16000'den alınmıştır.

Yukarıda açıklanan çalışmalarda VALCYTE'ın günlük dozu, modifiye edilmiş bir Schwartz formülünden türetilen Vücut Yüzey Alanı (VYA) ve kreatinin klerensine (KrKl) dayanır ve Bölüm 4.2'de sunulan denklem kullanılarak hesaplanır.

Valgansiklovir uygulamasını takiben gansiklovir farmakokinetiği, semptomatik konjenital CMV hastalığı olan yeni doğanlarda ve bebeklerde yapılan iki çalışmada da değerlendirilmiştir. Birinci çalışmada 8-34 günlük 24 yeni doğan, günde iki kez 6 mg/kg intravenöz gansiklovir almıştır. Daha sonra hastalar, valgansiklovir oral çözelti tozu ile günde iki kez 14 mg/kg ila 20 mg/kg arasında değiştiği dozlarda oral valgansiklovir ile tedavi edilmiştir. Toplam tedavi süresi 6 hafta idi. Yeni doğanlarda günde iki kere 16 mg/kg dozda valgansiklovir oral solüsyon tozu, günde iki kere 6 mg/kg intravenöz gansiklovir ile benzer gansiklovir maruziyeti sağlamıştır ve etkili yetişkin 5 mg/kg intravenöz doza benzer bir gansiklovir maruziyeti elde edilmiştir.

İkinci çalışmada, yaşları 2-30 gün arasında değişen 109 yeni doğan, 6 hafta boyunca günde iki kez 16 mg/kg valgansiklovir oral çözelti tozu aldı ve daha sonra katılan 109 hastanın 96'sı, 6 ay boyunca valgansiklovir veya plasebo almaya devam edecek şekilde randomize edildi. Bununla birlikte, ortalama EAA, ilk çalışmadan elde edilen ortalama EAAdeğerlerine kıyasla daha düşüktür. Aşağıdaki tablo, yetişkin veriyle karşılaştırıldığında standart sapmalar dahil EAA, Cve tortalama değerlerini göstermektedir:

FK Parametresi	Erişkinler	Pediyatrik (yeni doğanlar ve bebekler)
	5 mg/kg GAN Tek doz (n=8)	6 mg/kg GAN Günde iki kez (n=19)	16 mg/kg VAL Günde iki kez (n=19)	16 mg/kg VAL Günde iki kez (n = 100)
EAA(mcgs/mL)	25,4 ± 4,32	-	-	-
EAA(mcgs/mL)	-	38,2 ± 42,7	30,1 ± 15,1	20,85 ± 5,40
C(mcg/ml)	9,03 ± 1,26	12,9 ± 21,5	5,44 ± 4,04	-
t(s)	3,32 ± 0,47	2,52 ± 0,55	2,98 ± 1,26	2,98 ± 1,12

Bu veriler, konjenital CMV enfeksiyonu olan pediyatrik hastalar için etkililik veya pozoloji tavsiyeleri ile ilgili sonuçlara varabilmek için çok sınırlıdır.

Yaşlılar

65 yaşın üzerindeki yetişkinlerde valgansiklovir veya gansiklovir farmakokinetiği üzerine araştırma yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Valgansiklovir gansiklovirin bir ön ilacıdır ve bu nedenle gansiklovir ile gözlemlenen etkiler valgansiklovir için de geçerlidir. Klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında valgansiklovir toksisitesi gansiklovir ile görülenle aynıdır ve indüksiyon dozu verilen insanlardakine benzer veya onlardan daha düşük gansiklovir maruziyet seviyelerinde indüklenmiştir. Bu bulgular geri dönüşü olmayan; gonadotoksisite (testis hücre kaybı) ve nefrotoksisite (üremi, hücre dejenerasyonu) ve geri dönüşü olan miyelotoksisite (anemi, nötropeni, lenfositopeni) ve gastrointestinal toksisite (mukozal hücre nekrozu) olmuştur.

Gansiklovir, fare lenfoma hücrelerinde mutajenik ve memeli hücrelerinde klastojeniktir. Bu sonuçlar gansiklovir ile yapılan pozitif fare kanserojenite çalışması ile tutarlıdır. Gansiklovir potansiyel bir karsinojendir.

Daha sonraki çalışmalar gansiklovirin teratojenik, embriyotoksik olduğunu, spermatogenezi inhibe ettiğini (örneğin bozulmuş erkek fertilitesi) ve kadın doğurganlığını bastırdığını göstermiştir.

Hayvan çalışmaları, gansiklovirin laktasyondaki sıçanların sütüne geçtiğini göstermektedir.