5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antiviraller, nükleositler ve

nükleotidler (ters transkriptaz inhibitörleri hariç) ATC kodu: J05A B14

Etki mekanizması:

Valgansiklovir, gansiklovirin bir L-valin esteridir (ön-ilaç); oral uygulamadan sonra bağırsaklar ve karaciğerde bulunan esterazlar tarafından hızla gansiklovir'e metabolize edilir. Gansiklovir, in vitro ve in vivo ortamlarda Herpes virüslerin replikasyonunu inhibe eden 2'-deoksiguanozin'in sentetik bir analoğudur. Duyarlı insan virüsleri arasında insan sitomegalovirüsü (HCMV), Herpes simpleks virüs-1 ve -2 (HSV-1 ve HSV-2), insan Herpes virüsü -6, -7 ve -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virüsü (EBV), Varisella-zoster virüsü (VZV) ve hepatit B virüsü (HBV) bulunmaktadır.

Sitomegalovirüs (CMV) ile enfekte hücrelerde gansiklovir, ilk olarak, bir viral protein kinaz olan pUL97 tarafından gansiklovir monofosfata fosforile edilir. Hücrelerdeki kinazlar tarafından yapılan ileri fosforilasyon ile gansiklovir trifosfat oluşur ve bu madde de daha sonra hücre içinde yavaş metabolize olur. Yarı ömürleri sırasıyla 18 saat ve 6 ila 24 saat olan HSV ve HCMV ile enfekte hücrelerde, ekstraselüler gansiklovirin uzaklaştırılmasından sonra bu olayların oluştuğu gösterilmiştir. Fosforilasyonun geniş ölçüde viral kinaza bağlı olması nedeniyle, gansiklovir fosforilasyonu tercihen, virüs ile enfekte hücrelerde oluşmaktadır.

Gansiklovir'in virüstatik aktivitesi, viral DNA sentezinin aşağıdaki yollarla inhibe edilmesine bağlıdır; (a) deoksiguanozin trifosfatın viral DNA polimeraz tarafından DNA ile bütünleştirilmesinin yarışmalı inhibisyonu ve (b) gansiklovir trifosfatın viral DNA ile bütünleşmesi ve böylelikle DNA uzamasının sonlanmasına ya da son derecede kısıtlanmasına neden olması.

Antiviral Aktivite

Gansiklovirin in vitro ortamda CMV'ye karşı tipik antiviral ICdeğeri, 0,08 mcM (0,02 mcg/mL) ile 14 mcgM (3,5 mcg/mL) arasındadır.

VALCYTE'ın klinik antiviral etki çalışmaları yeni teşhis edilmiş CMV retinitli AIDS hastalarında yapılmıştır. CMV dökülmesi çalışmaya giriş döneminde %46 iken (32/69), dört haftalık VALCYTE tedavisinden sonra %7'ye (4/55) kadar azalmıştır.

Klinik etklililik ve güvenlilik

Erişkin hastalar:

CMV retinitinin tedavisi:

Günde 2 kez 900 mg VALCYTE veya günde iki kez 5 mg/kg intravenöz gansiklovir ile indüksiyon tedavisi için yapılan bir çalışma için yeni teşhis edilmiş CMV retiniti olan hastalar randomize edilmiştir. 4. haftada CMV retinitinde ilerleme olan hastaların oranı her iki grupta da aynıdır; hastaların 7/70'i intravenöz gansiklovir kolunda, 7/71'i valgansiklovir kolunda ilerleme kaydetmiştir.

İndüksiyon tedavi dozlamasının ardından bu çalışmadaki hastalar günde 900 mg'lık VALCYTE idame tedavisi almışlardır. Randomizasyondan CMV retinitinin ilerlemesine kadar olan ortalama (medyan) süre VALCYTE ile indüksiyon ve idame tedavisi alan grupta 226 (160) gün, intravenöz gansiklovir ile indüksiyon tedavisi ve VALCYTE idame tedavisi alan grupta 219 (125) gündür.

Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi:

CMV hastalığı (D+/R-) için yüksek risk taşıyan kalp, karaciğer ve böbrek transplant hastalarında, transplantasyonun 10. gününden başlayıp 100. güne kadar VALCYTE (günde bir defa 900 mg) veya oral gansiklovirin (günde üç defa 1.000 mg) alındığı çift kör, çift plasebo klinik olarak aktif karşılaştırmalı bir çalışma yapılmıştır. Bağımsız bir sonlanım komitesi tarafından karara bağlandığı üzere CMV hastalığının insidansı (CMV sendromu + invaziv doku hastalığı), transplant sonrası 6 ay süresince oral gansiklovir kolundaki (n= 125) % 15,2 ile karşılaştırıldığında VALCYTE kolunda (n= 239) % 12,1'dir. Profilaksinin (100. gün sonrası) kesilmesi sonrasında meydana gelen vakaların çoğunluğu, valgansiklovir kolunda, oral gansiklovir kolunda gerçekleşen ortalama zamandan daha geç ortaya çıkmıştır. İlk 6 aydaki akut red insidansı, oral gansiklovir kolundaki % 36 ile karşılaştırıldığında valgansiklovire randomize edilen hastalarda % 29,7'dir. Eşdeğer insidansı olan greft kaybı ise her iki kolda da hastaların

%0,8'inde görülmüştür.

VALCYTE CMV profilaksisi süresinin nakil sonrası 100 günden nakil sonrası 200 güne çıkarılmasının etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek üzere yüksek CMV hastalığı riski taşıyan 326 böbrek nakli hastasında çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Hastalar nakilden sonraki 10 gün içinde nakil sonrası 200. güne veya 100. güne kadar VALCYTE tablet (günde bir defa 900 mg) ve ardından 100 gün boyunca plasebo almak üzere randomize (1:1) edilmiştir. Nakil sonrası ilk 12 ayda CMV hastalığı gelişen hastaların oranı aşağıdaki tabloda belirtilmiştir.

CMV hastalığı olan böbrek nakli olan hastaların yüzdesi, 12 aylık ITT

popülasyon

	Valgansiklovir 900 mg günde bir defa 100 gün N=163	Valgansiklovir 900 mg günde bir defa 200 gün N=155	Tedavi Grupları Arasındaki Fark
CMV hastalığı teyit edilen veya varsayılan hastalar	71 (%43,6) [%35,8; %51,5]	36 (%23,2) [%16,8; %30,7]	%20,3 [%9,9; %30,8]
CMV hastalığı teyit edilen hastalar	60 (%36,8) [%29,4; %44,7]	25 (%16,1) [%10,7; %22,9]	%20,7 [%10,9; %30,4]

Nakil sonrası 100. güne kadar VALCYTE ile CMV profilaksisi uygulanan hastalara kıyasla nakil sonrası 200. güne kadar VALCYTE ile CMV profilaksisi uygulanan anlamlı derecede daha az sayıda yüksek riskli böbrek nakli hastasında CMV hastalığı gelişmiştir.

Greft sağkalım oranı ve ayrıca biyopsiyle tespit edilen akut ret insidansının her iki tedavi grubunda benzer olduğu görülmüştür. Nakil sonrası 12. aydaki greft sağkalım oranı 100 günlük doz uygulama rejiminde %98,2 (160/163) ve 200 günlük doz rejiminde %98,1 (152/155) olarak belirlenmiştir. Nakil sonrası 24. aya kadar, tümü

100 günlük doz uygulama grubunda olmak üzere 4 greft kaybı vakası daha bildirilmiştir. Nakil sonrası 12. ayda biyopsiyle tespit edilen akut ret insidansı 100 günlük doz uygulama rejiminde %17,2 (28/163) ve 200 günlük doz rejiminde %11 (17/155) olarak belirlenmiştir. Nakil sonrası 24. aya kadar 200 gün doz uygulama grubunda bir vaka daha bildirilmiştir.

Viral direnç

Kronik valgansiklovir uygulamalarından sonra, gansiklovir monofosforilasyonundan sorumlu viral kinaz geninde (UL97) ve/veya viral polimeraz geninde (UL54) oluşan mutasyonların seleksiyonu yoluyla, gansiklovire karşı dirençli virüsler ortaya çıkabilmektedir. Klinik izolatlarda, yedi doğal UL97 sübstitüsyonu, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W'nin en yaygın bildirilen gansiklovir direnciyle ilişkili sübstitüsyonlardır. UL97 geninde mutasyonlar taşıyan virüsler sadece gansiklovire karşı dirençli iken, UL54 geninde mutasyonlar olan virüsler, viral polimerazı hedefleyen başka antivirallere karşı çapraz direnç gösterebilmektedirler.

CMV retinitinin tedavisi

CMV hastalığı olan 148 hastanın polimorfonükleer lökosit (PMNL) izolatlarındaki CMV genotipik analizinin dahil olduğu - klinik bir çalışmanın sonuçları, valgansiklovir tedavisinin 3, 6, 12 ve 18 ay sonrasında sırasıyla % 2,2, % 6,5, % 12,8 ve % 15,3 UL97 mutasyonlarını içermektedir

Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi:

Aktif karşılaştırma çalışması

Toplanan PMNL numunelerinde CMV'nin genotipik analizi ile direnç çalışılmıştır i)

100. günde (çalışma ilacı profilaksisinin sonu), ve ii) transplantasyondan sonraki 6 aya kadar şüpheli CMV hastalığı vakalarında. Valgansiklovir almak üzere randomize edilen 245 hastadan, test için 198 adet 100. gün numunesi alınmıştır, gansiklovire direnç mutasyonları gözlenmemiştir. Bu, oral gansiklovir karşılaştırma kolundaki hastalardan test edilen 103 numunede tespit edilen (%1,9) 2 gansiklovire direnç mutasyonları ile karşılaştırılabilirdir.

Valgansiklovir almak üzere randomize edilen 245 hastadan, CMV hastalığı şüphesi olan 50 hastaya ait numune test edilmiş ve direnç mutasyonu gözlenmemiştir. Gansiklovir karşılaştırma kolundaki 125 hastadan CMV hastalığı şüphesi olan 29 hastaya ait numune test edilmiş, 2 direnç mutasyonu gözlenmiştir. Bu da % 6,9'luk bir direnç insidansı vermektedir.

Profilaksi çalışması süresinin nakil sonrası 100 günden 200 güne çıkarılması

Direnç analizi kriterlerini karşılayan 72 hastadan alınan virüsten elde edilen UL54 ve UL97 genleri üzerinde genotipik analiz gerçekleştirilmiştir: profilaksi sonunda pozitif viral yük (>600 kopya/mL) sergileyen hastalar ve/veya nakilden sonra 12. aya kadar (52 hafta) doğrulanmış CMV hastalığı olan hastalar. Her tedavi grubunda üç hastanın bilinen gansiklovir direnç mutasyonu olduğu görülmüştür.

Pediyatrik popülasyon

CMV retinitinin tedavisi:

Avrupa İlaç Ajansı, immün yetmezliği olan ve CMV nedeniyle enfeksiyon tedavisi gören tüm pediyatrik popülasyon alt gruplarında VALCYTE ile çalışma yapma zorunluluğuna muafiyet hakkı tanımıştır (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

Transplantasyonda CMV hastalığının önlenmesi:

Pediyatrik dozlam algoritması (bkz. Bölüm 4.2) uyarınca 100 güne kadar günde bir kez valgansiklovir alan pediyatrik solid organ nakli alıcılarında Faz II farmakokinetik ve güvenlilik çalışması (4 ay ila 16 yaş arası, n=63) erişkinlerdekine benzer maruziyetler meydana getirmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Tedavi sonrası takip 12 haftadır. Bazal durumda, CMV D/R seroloji durumu, vakaların

%40'ında D+/R-, %38inde D+/R+, %19'unda D-/R+ ve %3'ünde D-/R-a€˜dir. 7 hastada CMV virüsünün varlığı raporlanmıştır. Gözlemlenen advers ilaç reaksiyonları yetişkinlerdeki reaksiyonlara benzer niteliktedir (bkz. Bölüm 4.8).

Doz algoritmasına (bkz. Bölüm 4.2) göre 200 güne kadar günde bir defa valgansiklovir alan pediyatrik böbrek nakli alıcılarına (1-16 yaş, n=57) yönelik bir Faz IV tolerabilite çalışması düşük CMV insidansı ortaya koymuştur. Tedavi sonrası takip 24 hafta sürmüştür. Başlangıçtaki CMV D/R serolojik durumu vakaların %45'inde D+/R+, %39'unda D+/R-, %7'sinde D-/R+, %7'sinde D-/R- ve %2'sinde ND/R+ olarak belirlenmiştir. 3 hastada CMV viremisi bildirilmiş ve bir hastada CMV sendromu vakasından şüphelenilmiş ancak merkezi laboratuar tarafından CMV PCR ile doğrulanmamıştır. Gözlemlenen advers ilaç reaksiyonlarının yetişkinlerde gözlemlenen reaksiyonlarla benzer nitelikte olduğu görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8).

Bu veriler erişkinlerden çocuklara etkililik verilerinin ekstrapolasyonunu desteklemekte ve pediyatrik hastalar için pozoloji önerileri sağlamaktadır.

Pediyatrik doz algoritması (bkz. Bölüm 4.2) uyarınca 2 gün üst üste günde bir doz valgansiklovir alan kalp nakli hastaları ile gerçekleştirilen Faz I farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında (3 hafta ila 125 gün, n= 14) erişkinlere benzer maruziyetler elde edilmiştir (bkz. Bölüm 5.2). Tedavi sonrası izleme süresi 7 gündür. Her ne kadar bu çalışmada hasta sayısı ve vagansiklovir maruziyeti sınırlı olsa da, güvenlilik profili diğer pediyatrik ve erişkin çalışmaları ile tutarlıdır.

Konjenital CMV:

Konjenital semptomatik CMV hastası yenidoğan ve bebeklerde gansiklovir ve/veya

valgansiklovirin etkililiği ve güvenliliği iki çalışmada araştırılmıştır.

İlk çalışmada, valgansiklovir'in tek doz kullanımının (doz aralığı 14-16-20 mg/kg/doz) farmakokinetiği ve güvenliliği, semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 24 yenidoğanda (yaş 8-34 gün) araştırılmıştır (bkz. Bölüm 5.2). Yenidoğanlar 6 hafta antiviral tedavisi alırken 24 hastanın 19'u 4 haftaya kadar oral valgansiklovir alıp kalan 2 haftada i.v. gansiklovir almışlardır. Kalan 5 hasta çalışma süresi boyunca daha çok i.v. gansiklovir tedavisi almıştır.

İkinci çalışmada semptomatik konjenital CMV hastalığı olan 2 ila 30 günlük 109 bebekte altı haftaya karşı altı ay valgansiklovir tedavisinin etkililiği ve güvenliliği araştırılmıştır. Tüm bebekler 6 hafta süresince günde iki kez 16 mg/kg dozda oral valgansiklovir almıştır. 6 hafta tedaviden sonra, bebeklerin tedavisi 6 aylık tedavi tamamlanana kadar valgansiklovir ile aynı dozda tedaviye devam etmek veya plasebo almak şeklinde, 1:1 olarak randomize edilmiştir.

Bu tedavi endikasyonu valgansiklovir için halen önerilmemektedir. Çalışmaların tasarımı ve elde edilen sonuçlar valgansiklovir hakkında uygun etkililik ve güvenlilik çıkarımlarında bulunmak için çok sınırlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Valgansiklovirin farmakokinetik özellikleri HIV (Human immuno deficiency virus - İnsan immün yetmezlik virüsü) ve CMV seropozitif hastalarda, CMV retiniti olan AIDS hastalarında ve solid organ transplantasyonu hastalarında değerlendirilmiştir.

Sadece tokluk koşullarında 450-2.625 mg doz aralığında valgansiklovir uygulamasının ardından gansiklovir EAA bakımından doz oransallığı kanıtlanmıştır.

Emilim:

Valgansiklovir, gansiklovirin bir ön-ilacıdır; gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve barsak duvarı ve karaciğerde hızlı bir şekilde gansiklovire metabolize edilir. Valgansiklovir ile sistemik temas kısa süreli ve düşüktür. Valgansiklovirden oluşan gansiklovirin mutlak biyoyararlanımı çalışılan tüm hasta popülasyonlarında %60 civarında olup, intravenöz gansiklovir uygulaması sonrasında elde edilen maruziyete benzerdir (aşağıya bakınız)

HIV pozitif, CMV pozitif hastalarda valgansiklovir:

HIV pozitif, CMV pozitif hastalarda bir hafta boyunca günde iki defa gansiklovir ve valgansiklovir uygulamasının ardından sistemik maruziyet:

Parametre	Gansiklovir (5 mg/kg, IV) n=18	Valgansiklovir (900 mg, p.o.) n=25
		Gansiklovir	Valgansiklovir
EAA (mcg.saat/mL) C(mcg/mL)	28,6 ± 9 10,4 ± 4,9	32,8 ± 10,1 6,7 ± 2,1	0,37 ± 0,22 0,18 ± 0,06

Gansiklovirin CMV retiniti progresyonuna kadar geçen süreyi artırma bakımından etkililiğinin sistemik maruziyetle (EAA) korelasyon gösterdiği kanıtlanmıştır.

Solid organ nakli hastalarında valgansiklovir:

Oral yoldan günlük gansiklovir ve valgansiklovir uygulamasının ardından solid organ nakli hastalarında kararlı durumda sistemik gansiklovir maruziyeti:

Parametre	Gansiklovir (1.000 mg, günde 3 kez) n=82	Valgansiklovir (900 mg, günde 1 kez) n=161
		Gansiklovir
EAA(mcg.saat/mL) C(mcg/mL)	28 ± 10,9 1,4 ± 0,5	46,3 ± 15,2 5,3 ± 1,5

Kalp, böbrek ve karaciğer nakli alıcılarında sistemik gansiklovir maruziyetinin böbrek fonksiyonu doz algoritmasına göre oral valgansiklovir uygulamasının ardından benzer olduğu görülmüştür.

Valgansiklovirin oral çözelti olarak uygulanmasının ardından tablet formülasyonuyla eşdeğer sistemik gansiklovir maruziyetleri elde edilmiştir.

Yiyecek etkisi:

Valgansiklovir 900 mg'lık önerilen dozda yemekle birlikte uygulandığında, açlık durumuna kıyasla hem ortalama gansiklovir EAA (yaklaşık %30) hem de ortalama gansiklovir C(yaklaşık %14) için daha yüksek değerler gözlenmiştir. Ayrıca, VALCYTE yemekle birlikte alındığında gansiklovir maruziyeti bakımından bireyler arasında görülen değişkenlik azalmaktadır. VALCYTE sadece klinik çalışmalarda yemekle birlikte uygulanmıştır. Dolayısıyla, VALCYTE'ın yemekle birlikte uygulanması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Valgansiklovirin hızlı bir şekilde gansiklovire metabolize olması nedeniyle, valgansiklovirin proteinlere bağlanması belirlenememiştir. Gansiklovirin intravenöz uygulamadan sonraki stabil halinde dağılım hacmi (V) 0.680  0.161 L/kg (n=114) olarak ölçülmüştür. Intravenöz gansiklovirin dağılım hacmi vücut ağırlığı ile doğru orantılıdır ve stabil halinde bu hacim 0.54-0.87 L/kg arasında değişmektedir. Gansiklovir beyin omurilik sıvısına geçmektedir. Gansiklovirin 0.5 ve 51 µg/mL'den daha yüksek konsantrasyonlarında plazma proteinlerine bağlanma oranı %1-2 olmuştur.

Biyotransformasyon:

Valgansiklovir hızla ve yoğun bir şekilde gansiklovire metabolize olmaktadır; gansiklovir dışında başka hiçbir metabolit saptanmamıştır. Gansiklovirin kendisi ise önemli ölçüde metabolize olmamaktadır.

Eliminasyon:

Oral valgansiklovir doz uygulamasının ardından, ilaç hızlı bir şekilde metabolize olarak gansiklovire dönüşür. Gansiklovir sistemik dolaşımdan glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon yoluyla elimine edilir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda IV yoldan uygulanan gansiklovirin >%90'ı 24 saat içinde metabolize olmamış bir şekilde idrarda geri kazanılmıştır. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda, valgansiklovir uygulamasının ardından gansiklovirin pik sonrası plazma konsantrasyonları 0,4 saat ile 2,0 saat arasında değişen bir yarı-ömür süresi içinde azalmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

450 ila 2.625 mg doz aralığındaki valgansikolvir uygulamalarında, gansiklovir EAA

bakımından doz orantısallığı sadece tokluk koşulları altında gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik solid organ nakli alıcılarına (4 aya€“16 yaş, n=63) yönelik bir Faz II farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında valgansiklovir 100 güne kadar günde bir defa uygulanmıştır. Farmakokinetik parametrelerinin organ tipi ve yaş aralığında ve yetişkinlerle benzer olduğu görülmüştür. Popülasyon farmakokinetiği modellemesi biyoyararlanımın yaklaşık %60 düzeyinde olduğunu göstermiştir. Hem vücut yüzey alanı hem de böbrek fonksiyonu klerensi olumlu etkilemiştir.

Pediyatrik kalp nakli alıcılarına (3 haftalıka€“125 günlük, n=14) yönelik bir Faz I farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında valgansiklovir iki çalışma günü boyunca günde bir defa uygulanmıştır. Popülasyon farmakokinetiği ortalama biyoyararlanımı

%64 olarak hesaplamıştır.

Bu iki çalışmaya ait bulgular ve yetişkin popülasyondan elde edilen farmakokinetik bulgular arasında yapılan karşılaştırma EAAaralıklarının yetişkinler dahil olmak üzere bütün yaş gruplarında oldukça benzer olduğunu göstermektedir. EAAve Cortalama değerleri bütün pediyatrik yaş aralığında azalma eğilimi göstermesine karşın, <12 yaşındaki pediyatrik yaş gruplarında da benzer olup, bu durumun artan yaşla korelasyon gösterdiği görülmüştür. Bu eğilimin ortalama klerens ve yarı-ömür (t) değerleri bakımından daha belirgin olduğu görülmüştür; ancak popülasyon farmakokinetiği modellemesinde görüldüğü üzere, hastanın büyümesiyle ilişkili olarak kilo, boy ve böbrek fonksiyonunda meydana gelen değişiklikler klerensi etkilediği için, beklenen bir durumdur.

Aşağıdaki tabloda bu iki çalışmada modele dayalı hesaplanan EAAaralıkları ve ayrıca yetişkin verilerine kıyasla ilgili pediyatrik yaş gruplarında EAA, C, Klerens ve t 'ye ait ortalama ve standart sapma değerleri özetlenmiştir:

PK Parametresi	Erişkinler*	Pediyatrik hastalar
	≥18 yaş (n=160)	< 4 ay (n=14)	4 ay - ≤2 yaş (n=17)	>2 - < 12 yaş (n=21)	≥12 yaş a€“ 16 yaş (n=25)
EAA	46,3 ± 15,2	68,1 ±	64,3 ± 29,2	59,2 ± 15,1	50,3 ± 15
(mcg.saat/mL)		19,8
EAA	15,4 a€“	34-124	34-152	36-108	22-93
aralığı	116,1
C	5,3 ± 1,5	10,5 ±	10,3 ± 3,3	9,4 ± 2,7	8 ± 2,4
(mcg/mL)		3,36
Klerens	12,7 ± 4,5	1,25 ±	2,5 ± 2,4	4,5 ± 2,9	6,4 ± 2,9
(L/saat)		0,473
t (saat)	6,5 ± 1,4	1,97 ± 0,185	3,1 ± 1,4	4,1 ± 1,3	5,5 ± 1,1

*PV 16000 çalışma raporundan alınmıştır

Yukarıda açıklanan her iki çalışmada günde bir defa VALCYTE dozunun modifiye edilmiş bir Schwartz formülünden elde edilen vücut yüzey alanı (VYA) ve kreatinin klerensine (KrKlS) dayalı olduğu görülmüş ve bu doz Bölüm 4.2'de sunulan doz algoritması kullanılarak hesaplanmıştır.

Valgansiklovir uygulamasının ardından gansiklovirin farmakokinetiği de semptomatik konjenital CMV hastalığı olan yenidoğan ve bebeklerde yapılan iki çalışmada değerlendirilmiştir. Birinci çalışmada 8-34 günlük 24 yenidoğana günde iki defa intravenöz yoldan gansiklovir uygulanmıştır. Hastalara daha sonra oral valgansiklovir tedavisi uygulanmıştır; valgansiklovir oral çözelti tozu dozunun günde iki defa 14 mg/kg ile 20 mg/kg arasında değiştiği ve toplam tedavi süresinin 6 hafta olduğu görülmüştür. Günde iki defa 16 mg/kg dozunda valgansiklovir oral çözelti tozu yenidoğanlara günde iki defa intravenöz yoldan uygulanan 6 mg/kg'lık gansiklovir dozuyla benzer bir gansiklovir maruziyeti sağlamış ve ayrıca yetişkinlere intravenöz yoldan uygulanan 5 mg/kg'lık etkili dozla benzer bir gansiklovir maruziyetine ulaşılmasını sağlamıştır.

İkinci çalışmada, 2-30 günlük 109 yenidoğana 6 hafta boyunca günde iki defa 16 mg/kg valgansiklovir oral çözelti tozu uygulanmış ve ardından çalışmaya alınan 109 hastanın 96'sı 6 ay boyunca valgansiklovir veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Bununla birlikte, ortalama EAAin ilk çalışmadaki ortalama EAAdeğerlerine kıyasla daha düşük olduğu görülmüştür. Aşağıdaki tabloda yetişkin verilerine kıyasla standart sapmalar dahil ortalama EAA, Cve tdeğerleri belirtilmiştir:

PK

Erişkinler

Pediyatrik hastalar (neonatal ve infant)

Parametresi
	5 mg/kg GAN	6 mg/kg GAN	16 mg/kg	16 mg/kg
	Tek doz	Günde 2 kez	VAL	VAL
	(n=8)	(n=19)	Günde 2 kez	Günde 2 kez
			(n=19)	(n=100)
EAA (mcg.saat/mL)	25,4 ± 4,32	-	-	-
EAA(mcg.saat/mL)	-	38,2 ± 42,7	30,1 ± 15,1	20,85 ± 5,4
C(mcg/mL)	9,03 ± 1,26	12,9 ± 21,5	5,44 ± 4,04	-
t (h)	3,32 ± 0,47	2,52 ± 0,55	2,98 ± 1,26	2,98 ± 1,12

GAN=IV Gansiklovir. VAL=Oral Valgansiklovir

Bu veriler, konjenital CMV enfeksiyonu olan pediyatrik hastalarda etkililik veya pozoloji önerileri konusunda bir sonuca varmak için yeterli değildir.

Yaşlılar

65 yaş üstü yetişkinlerde valgansiklovir veya gansiklovirin farmakokinetiğine ilişkin herhangi bir inceleme gerçekleştirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği olan hastalar

900 mg'lık tek bir oral valgansiklovir dozunun ardından gansiklovirin farmakokinetiği böbrek yetmezliği dışında başka bir sağlık sorunu olmayan 24 sağlıklı bireyde değerlendirilmiştir.

Çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda oral yoldan 900 mg'lık tek bir VALCYTE tablet dozunda gansiklovirin farmakokinetik parametreleri:

Tahmini kreatinin klerensi (mL/dak)	N	Görünen klerens (mL/dak) ortalama ± SD	EAA(mcg.saat/mL) ortalama ± SD	Yarı-ömür (saat) ortalama ± SD
51-70	6	249 ± 99	49,5 ± 22,4	4,85 ± 1,4
21-50	6	136 ± 64	91,9 ± 43,9	10,2 ± 4,4
11-20	6	45 ± 11	223 ± 46	21,8 ± 5,2
<10	6	12,8 ± 8	366 ± 66	67,5 ± 34

Azalan böbrek fonksiyonu valgansiklovirden gansiklovir klerensinin azalmasına ve buna karşılık terminal yarı-ömrün artmasına neden olmuştur. Dolayısıyla, böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Hemodiyaliz uygulanan hastalar

Hemodiyaliz uygulanan hastalar için, VALCYTE oral çözelti tozunun bireye göre ayarlanmış doz olarak verilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Stabil karaciğer nakli hastaları

Stabil karaciğer nakli alıcılarında valgansiklovirden gansiklovire dönüşüm farmakokinetiği açık etiketli ve 4 bölümlü bir çapraz geçiş çalışmasında incelenmiştir (N=28). Tokluk koşullarında 900 mg'lık tek bir valgansiklovir dozunun ardından valgansiklovirden gansiklovir biyoyararlanımı yaklaşık %60 olarak belirlenmiştir. Gansiklovirin EAAdeğeri karaciğer nakli hastalarında 5 mg/kg intravenöz gansiklovirle elde edilen ile benzer olduğu görülmüştür.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

VALCYTE'ın güvenlilik ve etkililiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Gansiklovir böbrek yoluyla atıldığı için, karaciğer yetmezliği gansiklovirin farmakokinetiğini anlamlı bir şekilde etkilememektedir ve bu nedenle spesifik bir doz önerisinde bulunulmamıştır.

Kistik fibrozisli hastalar

Kistik fibrozisi (CF) olan veya olmayan akciğer nakli alıcılarına yönelik bir Faz I farmakokinetik çalışmada 31 hastaya (CF'si olan 16 ve CF'si olmayan 15 hasta) günlük 900 mg VALCYTE ile nakil sonrası profilaksi uygulanmıştır. Çalışma, kistik fibrozisin akciğer nakli alıcılarında toplam ortalama sistemik gansiklovir maruziyetini istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde etkilemediğini göstermiştir. Akciğer nakli alıcılarında gansiklovir maruziyetinin diğer solid organ nakli alıcılarında CMV hastalığının önlenmesinde etkili olduğu kanıtlanmış olan maruziyet düzeyiyle benzer olduğu görülmüştür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Valgansiklovir, gansiklovirin bir ön-ilacıdır ve bu yüzden gansiklovir ile görülen etkiler aynı şekilde valgansiklovir için de geçerlidir. Klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında valgansiklovirin toksisitesi gansiklovir ile görülen ile aynıdır ve indüksyon dozu verilen insanlardakine benzer veya onlardan daha düşük gansiklrovir maruziyet seviyelerinde indüklenmiştir.

Bu bulgular şunlardır: geri dönüşümsüz olanlar; gonadotoksisite (testiküler hücre kaybı) ve nefrotoksisite (üremi ve hücre dejenerasyonu) ve geri dönüşümlü olanlar; miyelotoksisite (anemi, nötropeni, lenfositopeni) ve gastrointestinal toksisite (mukozal hücre nekrozu).

Gansiklovirin fare lenfoma hücrelerinde mutajenik ve memeli hücrelerinde klastojenik olduğu görülmüştür. Bu bulgular fareler üzerinde yapılan ve pozitif bulguların elde edildiği gansiklovire yönelik karsinojenisite çalışmasıyla tutarlıdır. Gansiklovir potansiyel bir karsinojendir.

Daha ileri çalışmalarda gansiklovir'in mutajenik, karsinojenik, teratojenik, embriyotoksik, aspermatojenik olduğunu (örn. erkek fertilitesine zarar veren) ve kadın fertilitesini baskıladığını göstermiştir.

Hayvanlardan elde edilen veriler gansiklovirin emziren sıçanların sütüne geçtiğini göstermektedir.