5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

i

Farmakoterapötik grup: Psikoanaleptikler ( Diğer Antidepresanlar) ATC kodu: N06AX22.

Etki mekanizması:

Agomelatin bir melatonerjik reseptör agonisti (MTve MTreseptörleri) ve 5-HTantagonistidir.

Bağlanma çalışmaları agomelatin'in monoamin geri alımı üzerine etkisi olmadığını ve α, β adrenerjik, histaminerjik, kolinerjik, dopaminerjik ve benzodiazepin reseptörlerine afinitesi olmadığını göstermektedir. Hayvan modellerindeki sirkadiyen ritim bozukluklarında, agomelatin, sirkadiyen ritimleri tekrar senkronize eder. Agomelatin, özellikle de frontal kortekste, dopamin ve noradrenalin salımını artırır ancak hücre dışı serotonin seviyeleri üzerinde etkisi bulunmamaktadır.

Farmakodinamik etkiler:

Hayvan depresyon modelleri (öğrenilmiş çaresizlik testi, umutsuzluk testi, kronik hafif stres) ile birlikte, sirkadyen ritim desenkronizasyon modelleri, stres ve kaygı ile ilişkili modellerde agomelatin, antidepresan benzeri etki göstermiştir.

İnsanlarda, VALDOXAN uyku fazlarına olumlu etkileri bulunmaktadır: Uykunun daha ileri fazına geçişi, vücut ısısının azalmasını ve melatoninin etkisinin başlamasını indükler.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

VALDOXAN'ın majör depresif hastalıkta etkinlik ve güvenliliği 7,900 hastayı içeren bir klinik geliştirme programında araştırılmıştır. Valdoxan'ın majör depresif bozukluktaki kısa süreli etkinliğini incelemek üzere erişkinlerde, sabit dozla ve/veya doz artışı yapılarak 10 plasebo kontrollü çalışma yapılmıştır. Tedavi sonunda, (6 veya 8 hafta) on kısa dönem çift- kör plasebo kontrollü çalışmanın altısında agomelatin 25/50 mg anlamlı derecede etkinlik göstermiştir. HAMD-17 skorunda primer sonlanım noktası, başlangıca göre değişmiştir. Aktif kontrol maddesi olan paroksetin veya fluoksetinin test duyarlılığı gösterdiği iki çalışmada, agomelatin ile plasebo arasında fark gözlemlenmemiştir. Paroksetin ve fluoksetin çalışmaların test duyarlılığını sağlamak üzere eklendiğinden,agomelatin bu ajanlarla doğrudan karşılaştırılmamıştır. Diğer iki çalışmada, aktif kontrol maddeleri paroksetin ve fluoksetin, plaseboya karşı farklılık göstermediği için herhangi bir sonuç elde edilememiştir. Bununla birlikte bu çalışmalarda, yanıtın yetersiz olması halinde bile ne agomelatinin, ne de paroksetin veya fluoksetinin başlangıç dozunun arttırılmasına izin verilmemiştir.

Ayrıca, şiddetli depresyonu olan hastalar (bazal değer HAM-D ≥ 25) ile yapılan tüm pozitif plasebo kontrollü çalışmalarda agomelatinin etkinliği gösterilmiştir.

VALDOXAN, plasebo ile karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı ve daha yüksek bir cevap oranı oluşturmuştur.

Depresif erişkin hastalardan oluşan heterojen popülasyonlarda yapılmış yedi etkinlik çalışmasının altısında, SSRI/SNRI'ya (sertralin, essitalopram, fluoksetin, venlafaksin veya

duloksetin) karşı üstünlük (2 çalışma) veya eşit etkinlik (4 çalışma) gösterilmiştir. Anti- depresif etki, primer veya sekonder sonlanım noktası olarak HAMD-17 skoruyla değerlendirilmiştir.

Antidepresan etkinliğin devamlılığı rölaps önleme çalışmaları ile kanıtlanmıştır. 8/10 hafta süreyle günde bir kez açık etiket VALDOXAN 25-20 mg kullanılması ile akut tedaviye cevap veren hastalar, randomize olarak ikiye ayrılmış ve 6 ay süreyle VALDOXAN 25- 50mg veya plasebo kullanımına devam etmiştir. Rölaps görülmesine kadar geçen süre ile ölçülen, primer sonuç olan depresif rölaps üzerinde, günde bir kez alınan VALDOXAN 25-50 mg plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir (P=0.0001). Takip eden 6 aylık dönemde çift kör rölaps insidansı VALDOXAN için %22, plasebo için ise %47 idi.

VALDOXAN, sağlıklı gönüllülerde gün içinde uyanıklığı veya hafızayı etkilememektedir. VALDOXAN 25 mg ile tedavi edilen depresyonlu hastalarda REM uyku süresi, REM latensisi veya REM (Hızlı göz hareketleri) etkilenmeden yavaş dalga uykusu artmıştır. VALDOXAN 25 mg uyku başlangıç zamanında ve kalp atım hızında minimum bir artışa neden olmuştur. Tedavinin birinci haftasından itibaren VALDOXAN ile, uyku başlangıcı ve uyku kalitesinde gündüz sersemliği olmaksızın anlamlı bir iyileşme gösterilmiştir.

Hafif depresyonlu hastalar üzerinde yapılmış spesifik cinsel işlev bozukluğu karşılaştırma çalışmasında, VALDOXAN venlafaksinden daha az cinsel işlev bozukluğuna neden olmuştur.

Özel bir cinsel deneyim skalasının kullanıldığı plasebo kontrollü çalışmaların toplam analizinde, VALDOXAN'ın cinsel işlev bozukluğu ile ilişkilendirilmediği teyit edilmiştir. Sağlıklı gönüllülerde paroksetin ile karşılaştırıldığında VALDOXAN cinsel fonksiyonu korumuştur.

Klinik çalışmalarda, VALDOXAN'ın kalp hızı ve kan basıncı üzerinde etkisi nötrdür.

Hafif depresyonlu hastalarda yapılmış, ilacı kesme belirti ve bulgu kontrol listesi (DESS) kullanılarak ilacı kesme belirtilerinin değerlendirildiği bir çalışmada, VALDOXAN ile tedaviyi aniden kesmek herhangi bir bırakma sendromuna neden olmamıştır.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda VALDOXAN'ın herhangi bir kötüye kullanım potansiyelinin bulunmadığı gösterilmiştir.

Majör depresif bozukluğu olan ve venlafaksin (SNRI) veya paroksetin (SSRI) ile yeterli iyileşme sağlanamayan hastalarda, 3 haftalık spesifik kontrollü çalışma yapılmıştır. Bu antidepresanlardan VALDOXAN tedavisine geçildiğinde, önceki SSRI veya SNRI tedavisinin ani ya da kademeli olarak bırakılmasına bağlı oluşan kesilme semptomları ortaya çıkmıştır. Bu kesilme semptomları, agomelatinin erken dönemde faydalarının yetersizliği şüphesini uyandırabilir. SSRI/SNRI tedavisi bırakıldıktan bir hafta sonra en az bir kesilme semptomu yaşayan hastaların yüzdesi, tedavisi uzun dönemde (iki hafta içerisinde) kademeli olarak kesilen hasta grubunda, tedavisi kısa dönemde (bir hafta içerisinde) kademeli olarak kesilen ve ani olarak tedavisi değiştirilen (ani kesilen) gruptan daha düşük olmuştur: sırasıyla %56.1, %62.6, ve %79.8

Geriyatrik popülasyon:

İleri yaştaki depresyon hastalarında (a‰¥ 65 yaş, N=222 hasta, bunlardan 151 tanesi agomelatin tedavisinde) yapılan plasebo kontrollü 8 haftalık agomelatin 25-50 mg/gün çalışmasında toplam HAM-D skorunda istatistiksel olarak anlamlı 2.67 puanlık fark, primer sonuç olarak gösterilmiştir. Yanıt veren oranı analizi agomelatin lehinedir.

Çok yaşlı hastalarda (a‰¥75yaş, N= 69 hasta, 48 tanesi agomelatin tedavisinde) hiçbir iyileşme gözlemlenmemiştir. Yaşlı hastalarda agomelatin tolerabilitesi genç yetişkinlere benzer görülmüştür.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, majör depresif epizotların tedavisinde pediatrik popülasyona ait bir veya daha fazla alt grupta VALDOXAN ile yapılan çalışmaların bulgularını gönderme zorunluluğunu ertelemiştir (pediatrik kullanım konusunda bilgiler için bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral kullanım sonrasında agomelatin'in gastrointestinal emilimi yüksek ve hızlıdır (a‰¥

%80). Mutlak biyoyararlanım düşüktür (terapötik oral dozda yaklaşık ≤ %5) ve bireyler arası farklılık anlamlı düzeydedir. Kadınlarda biyoyararlanım erkeklerle kıyaslandığında artmıştır. Oral konstraseptif kullanımı biyoyararlanımı artırmakta, sigara kullanımı ise düşürmektedir. Doruk plazma konsantrasyonuna agomelatin kullanımını takiben 1-2 saat içinde ulaşılır.

Dağılım:

Kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 35 litredir.

Plazma proteinlerine bağlanma, konsantrasyondan bağımsız olarak %95'tir ve yaşa veya hastaların böbrek yetmezliğine bağlı olarak değişmez, ancak, karaciğer bozukluğu olan hastalarda serbest agomelatin düzeyi ikiye katlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Oral kullanımı takiben, agomelatin hızla başlıca hepatik CYP1A2 ile metabolize olur; CYP2C9 ve CYP2C19 izoenzimleri de daha az oranda işe karışır. Başlıca metabolitler, hidroksillenmiş ve demetillenmiş agomelatindir ve bunlar aktif olmayıp hızla konjuge olarak, idrar yoluyla atılır.

Eliminasyon:

Atılım hızlıdır. Ortalama plazma yarı ömrü 1 ile 2 saat arasındadır. İlacın klirensi yüksektir (yaklaşık 1100 mL/dak) ve esas olarak metaboliktir. Metabolize edilen ilacın atılımı esasen (%80) idrar yoluyladır ve metabolit formdadır. Değişmemiş ilacın idrar yoluyla atılımı önemsiz miktardadır. Kinetikler tekrarlanan kullanımdan etkilenmez.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Terapötik doz aralıklarında agomelatin sistemik kullanımı, doz ile orantılı olarak artmaktadır. Daha yüksek dozlarda ilk geçiş doygunluk etkisi oluşmaktadır. Gıda alımı (standart veya çok yağlı yemek) biyoyararlanımı veya emilim hızını değiştirmez. Çok yağlı gıdalar değişkenliği artırmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (n=8, 25 mg tekli doz), farmakokinetik parametrelerde anlamlı değişim gözlemlenmemiştir, ancak, bu hasta grubuna ait sınırlı veri olduğundan ciddi veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bakınız bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Kronik hafif (Child-Pugh tip A) veya orta (Child-Pugh tip B) düzeyde karaciğer yetmezliği olan sirozlu hastaları içeren spesifik bir çalışmada, agomelatin 25 mg'a maruz kalma, karaciğer yetmezliği olmayan benzer özelliklerdeki (yaş, kilo, sigara kullanımı) gönüllülere göre yükselmiştir (sırasıyla 70 kat ve 140 kat) (bakınız böküm 4.2, 4.3 ve 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (a‰¥ 65 yaş) yapılan farmakokinetik bir çalışmada, a‰¥ 75 yaş grubunda 25 mg doz için ortalama AUC ve ortalama Cmax < 75 yaş grubuna kıyasla 4 misli ve 13 mislidir. 50 mg alan toplam hasta sayısı herhangi bir sonuç çıkarmak için çok azdır. Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Irk:

Irk üzerinde agomelatinin farmakokinetik etkisi ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yüksek dozlarda, tek seferde veya tekrarlayan aralıklarda verilen agomelatin, fare, sıçan ve maymunlar üzerinde sedatif etki göstermiştir.

Yüksek dozlarda, kemirgenlerde (125 mg/kg/gün) CYP2B'de belirgin indüksiyon ve CYP1A ve CYP3A'da orta indüksiyon vardır, ancak maymunlarda (375 mg/kg/gün) CYP2B ve CYP3A'da indüksiyon zayıftır. Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, kemirgenlerde ve maymunlarda hepatotoksisite gözlemlenmemiştir.

Agomelatin, gebe sıçanlarda plasentaya ve fetüse geçmektedir.

Sıçan ve tavşanlardaki üreme çalışmalarında , agomelatin'in fertilite, embriyofetal gelişim ile pre ve post natal gelişim üzerine etkisi görülmemiştir.

Yapılan bir seri in vitro ve in vivo standart genotoksisite çalışmaları, agomelatin'in mutajenik veya klastojenik potansiyelinin olmadığını göstermiştir.

Karsinojenisite çalışmalarında agomelatin, sıçan ve farelerde terapötik dozun en az 110 kat üzerindeki dozlarda, karaciğer tümörleri vakalarında artışa yol açmıştır. Bu etki kemirgenlere has genotoksik olmayan mekanizmalar (enzimatik indüksiyon) ile ilgilidir ve insanlar için geçerli değildir.

Güvenlilik farmakoloji çalışmaları agomelatin'in, hERG akımı (human Ether a-go-go Related Gene) (insan Ether-a-go-go-ilişkili gen) veya köpek Purkinje hücreleri aksiyon

potansiyeli üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir. Agomelatin sıçan ve farelerde 128mg/kg dozlarına kadar konvülziyon oluşturucu bir etki göstermemiştir.

Agomelatin, genç hayvanların davranışlarında, görme ve üreme fonksiyonları üzerinde herhangi bir etki oluşturmamıştır. Üreme performansında herhangi bir azalma olmamakla birlikte, farmakolojik açıdan vücut ağırlığında doza bağlı olmayan hafif azalmalar ve erkek üreme sisteminde üreme performansını etkilemeyen bazı minör etkiler görülmüştür.