VASDAY 5/5/25 Farmakolojik Özellikler

Amlodipin, dihidropiridin grubu bir kalsiyum iyon akışı inhibitörüdür (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum iyon antagonisti) ve kalp ve damar düz kaslarında kalsiyum iyonunun hücre membranından geçerek hücre içine girişini inhibe eder.

Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması vasküler düz kaslar üzerindeki direkt gevşetici etkiye bağlıdır. Amlodipinin angina pektorisi giderici etkisinin kesin mekanizması tam olarak belirlenmemiştir.

Hipertansiyonlu hastalarda günde tek doz, hem yatar vaziyette hem de ayakta ölçülen kan basıncında 24 saatlik süre boyunca klinik olarak anlamlı azalmalar meydana getirir. Etkisinin yavaş başlaması nedeniyle, amlodipin kullanımında akut hipotansiyon görülmez.

Amlodipin ile metabolik advers etkiler veya plazma lipidlerinde değişiklik meydana gelmemiştir ve astımlı, diyabetli, gutlu hastalarda kullanıma uygundur.

Hidroklorotiyazid, tiyazid grubu bir diüretiktir. Tiyazidler, yaklaşık olarak eşdeğer miktarlarda sodyum ve klorür atılımını direkt olarak arttırarak, böbrek tübüllerinde elektrolit geri emilim mekanizmalarını etkiler. Hidroklorotiyazidin diüretik aktivitesi plazma hacmini azaltır, plazma renin aktivitesini arttırır, aldosteron sekresyonunu arttırır, sonuçta üriner potasyum ve bikarbonat kaybı artar ve serum potasyumu azalır. Hidroklorotiyazidler ile diürez başlangıcı 2 saat içinde ortaya çıkar, doruk etki yaklaşık 4 saat içerisinde görülür ve etki 6-12 saat civarında kalıcı olur.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8.629 skuamöz hücreli karsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (>50.000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI): 1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR; Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif Bu belse 5070sayılı ÂP?^alSaWlVJ¥^ınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol

doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir.

Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9’a (3 - 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7’ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Nebivololün her iki enantiomeri de oral uygulamadan sonra hızla absorbe edilir. Nebivololün absorpsiyonu yiyeceklerden etkilenmez; nebivolol yemeklerle veya aç karnına alınabilir.

Nebivololün oral biyoyararlanımı metabolizması hızlı olan kişilerde ortalama %12, yavaş olanlarda ise hemen hemen tamdır. Kararlı durumda ve aynı doz düzeyinde, değişmemiş nebivololün doruk plazma konsantrasyonu, metabolizması hızlı olan kişilere oranla metabolizması yavaş olan kişilerde 23 kez daha yüksektir. Değişmemiş ilaç ve aktif metabolitler dikkate alındığında, doruk plazma konsantrasyonlarındaki fark 1,3 ila 1,4 kattır. Metabolizma hızlarındaki varyasyon nedeniyle nebivololün dozu her zaman hastanın bireysel gereksinimlerine göre ayarlanmalıdır, dolayısıyla metabolizması yavaş olanlar daha düşük dozlara gereksinim duyabilirler.

Plazma konsantrasyonları 1-30 mg arasında doz bağımlıdır. Nebivololün farmakokinetiği yaş ile etkilenmez.

Terapötik dozların oral uygulanmasından sonra, amlodipin iyi absorbe olur ve doz sonrası 6 -12 saatler arasında doruk kan seviyeleri oluşturur. Mutlak biyoyararlanım % 64 - 80 arasında hesaplanmıştır.

Gıda ile alınması, amlodipin emilimini etkilemez.

Hidroklorotiyazid oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur (%65-75). Plazma konsantrasyonları uygulanan dozla doğrusal ilişkilidir. Hidroklorotiyazidin absorbsiyonu intestinal geçiş süresine bağlıdır; intestinal geçiş zamanı yavaş olduğunda, örneğin besinlerle alındığında emilim artar. Plazma düzeyleri en az 24 saat boyunca izlendiğinde, plazma yarılanma ömrünün 5,6 ile 14,8 saat arasında değiştiği ve doruk plazma seviyesine dozlamadan sonra 1 ve 5 saat arasında ulaştığı gözlenmiştir.

Dağılım:

Uygulamadan bir hafta sonra, dozun %38’i idrarla, %48’i feçesle atılır. İdrarla değişmemiş Bu belgeûQ70 savıh Elektronik İmza Karmu\uwrmça elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol nebivolol atılımı dozun %0,5’inden azdır.

iki nebivolol enantiomeri başlıca albümine bağlıdır. iki nebivolol enantiomeri başlıca albümine bağlıdır.

Plazma proteinlerine bağlanma SRRR-nebivolol için %98,1, RSSS-nebivolol için ise %97,9’dur.

Amlodipin

Amlodipinin dağılım hacmi takriben 21 L/kg’dır.

İn vitro çalışmalar dolaşımdaki amlodipinin yaklaşık % 97,5’inin plazma proteinlerine bağlı olduğunu göstermiştir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid, plazmada proteinlere %68 oranında bağlanır ve görünür dağılım hacmi 0,83 - 1,14 l/kg’dır. Hidroklorotiyazid plasentaya geçebilir fakat kan-beyin bariyerini geçmez.

Biyotransformasyon:

Nebivolol

Nebivolol, kısmen aktif hidroksi-metabolitlerine olmak üzere ileri derecede metabolize edilir. Nebivolol alisiklik ve aromatik hidroksilasyon, N-dealkilasyon ve glukuronidasyon yoluyla metabolize edilir. Buna ek olarak, N-dealkilasyon ile oluşan hidroksi metabolitleri, glukuronidasyon ile glukuronitlerine dönüşür. Nebivololün aromatik hidroksilasyon ile metabolizması CYP2D6 bağımlı genetik oksidatif polimorfizm gösterir.

Amlodipin

Amlodipinin kararlı durum (steady state) plazma seviyelerine birbirini takip eden dozlarla 7 - 8 gün sonra erişilir. Amlodipin karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olarak inaktif metabolitlere dönüşür ki ana ilacın %10’u ile metabolitlerinin %60’ı idrarla atılır.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid insanlarda çok az metabolize olur. Hidroklorotiyazidin tamamına yakın bir kısmı idrardan değişmemiş olarak atılır.

Eliminasyon:

Nebivolol

Metabolizması hızlı olan kişilerde, nebivolol enantiomerlerinin eliminasyon yarı ömürleri ortalama 10 saattir. Metabolizması yavaş olanlarda ise, bunların yarı ömürleri 3-5 kez daha uzundur. Metabolizması hızlı olan kişilerde, RSSS-enantiomerlerinin plazma düzeyleri SRRR-enantiomerlerinden biraz daha fazladır. Metabolizması yavaş olanlarda bu fark daha büyüktür. Metabolizması hızlı olan kişilerde, her iki enantiomerin hidroksimetabolitlerinin eliminasyon yarı ömürleri ortalama 24 saattir ve metabolizması yavaş olan kişilerde bu süre iki kat daha uzundur.

Bireylerin çoğunda (hızlı metabolize ediciler) kararlı durum plazma düzeylerine, nebivolol ile 24 saat içinde, hidroksimetabolitleri ile ise bir kaç günde ulaşılır.

Amlodipinin terminal plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 35 - 50 saattir ve günde tek doz kullanım tavsiyesi ile tutarlıdır.

Hidroklorotiyazid başlıca renal yol ile atılır. Hidroklorotiyazidin oral alımından 3-6 saat sonra %95’inden fazlası değişmemiş olarak idrarda görünür. Böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroklorotiyazidin plazma konsantrasyonu artar ve eliminasyon yarılanma ömrü uzundur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Nebivolol doğrusal farmakokinetik gösterir. 1-30 mg arasında plazma konsantrasyonları doz orantılıdır.

Veri mevcut değildir.

Plazma konsantrasyonları uygulanan dozla doğrusal ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Veri mevcut değildir.

Yaşlı hastalarda kullanımı:

Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde benzerdir. Yaşlılarda amlodipin klerensi; eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanma ömründe artmayla sonuçlanacak şekilde azalma eğilimi gösterir. Konjestif kalp yetersizliği olan hastalarda eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanma ömründeki artış, çalışılan hasta grubu için beklenildiği gibi olmuştur.

Hepatik yetmezlik:

Hepatik yetmezliği olan hastalarda amlodipin kullanımına dair oldukça sınırlı klinik veri mevcuttur. Karaciğer yetmezliği olan hastalar daha uzun bir yarılanma ömrü ve EAA’da yaklaşık %40-60 oranında artış ile sonuçlanabilen düşük amlodipin klerensine sahiptir.

Veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri