5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar, proteozom inhibitörleri ATC kodu: L01XG01

Etki mekanizması:

Bortezomib bir proteazom inhibitörüdür. Memeli hücrelerindeki 26S proteazomun kimotripsin benzeri aktivitesini spesifik olarak inhibe etmek üzere tasarlanmıştır. 26S proteazom, ubikitinlenmiş proteinleri degrade eden büyük bir protein kompleksidir. Ubikitin-proteazom yolakları, spesifik proteinlerin intrasellüler konsantrasyonunun regülasyonunda, dolayısıyla hücrelerin içindeki homeostazın sürdürülmesinde temel bir rol oynar. 26S proteazomun inhibisyonu, hedeflenmiş proteolizi önler ve hücre içindeki çoklu sinyal kaskatını (dizisini) ve etkileyerek nihayetinde kanser hücrelerinin ölümüne yol açar.

Bortezomib proteazom için ileri derecede selektiftir. Bortezomib 10 mikroM konsantrasyonda, geniş bir seri reseptör ve proteazdan hiçbirini inhibe etmez ve proteazom için tercih edilebilen bir sonraki enzimden 1500 defa daha spesifiktir. Proteazom inhibisyonunun kinetiği in vitro olarak değerlendirilmiş ve bortezomibin proteazom inhibisyonunun geri dönüşümlü olduğunu gösterir şekilde proteazomdan 20 dakikalık bir tsüresi ile disosiye olduğu gösterilmiştir.

Bortezomib ile oluşturulan proteazom inhibisyonunun kanser hücrelerini, aralarında hücre siklusunda progresyonu ve nükleer faktör kappa B'yi (NF-kB) kontrol eden düzenleyici proteinleri değiştirmek de olmak üzere (bununla kısıtlı olmaksızın) bir dizi yoldan etkiler. Proteazom inhibisyonu hücre siklusunda durma ve apopitozla sonuçlanır. NF-kB, tümörogenezis için aralarında hücre gelişimi ve sağ kalımı, anjiyogenezis, hücre-hücre etkileşimi ve metastaz gibi birçok açıdan aktive olması gereken bir transkripsiyon faktörüdür. Miyelomda bortezomib miyeloma hücrelerinin kemik iliğinin mikro çevresi ile etkileşim yeteneğini etkilemektedir.

Yapılan deneylerde, bortezomibin çeşitli kanser hücresi tiplerine karşı sitotoksik olduğu ve kanser hücrelerinin proteazom inhibisyonunun pro-apoptotik etkilerine normal hücrelerden daha duyarlı olduğu gösterilmiştir. Bortezomib klinik dışı tümör modellerinde, multipl miyelom da dahil olmak üzere tümör büyümesinde in vivo olarak azalmaya neden olur.

In vitro, ex vivo ve hayvan modellerinden alınan veriler; bortezomibin osteoblast farklılaşmasını ve aktivitesini arttırdığı ve osteoklast fonksiyonunu inhibe ettiğini göstermektedir. Bu etkiler bortezomib ile tedavi edilen ilerlemiş bir osteolitik hastalığı olan multipl miyelom hastalarında gözlemlenmiştir.

Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelomda klinik etkililik:

Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom hastalarında melfalan (9 mg/m) ve prednizon (60 mg/m) ile kombinasyon halinde uygulanan VELCADE'nin (intravenöz yolla enjekte edilen 1,3 mg/m), melfalan (9 mg/m) ve prednizona (60 mg/m) kıyasla progresyona kadar geçen sürede (TTP) iyileşme sağlayıp sağlamadığını belirlemek için 682 hastayı içeren bir prospektif Faz 3, uluslararası, randomize (1:1), açık etiketli klinik çalışma (VISTA MMY-3002) yürütülmüştür. Tedavi maksimum 9 siklus (yaklaşık olarak 54 hafta) uygulanmıştır ve hastalık progresyonu veya kabul edilemez düzeyde toksisite görüldüğünde erken kesilmiştir. Çalışmadaki hastaların ortalama yaşı 71, % 50'si erkek, % 88'i beyaz

ırktandır ve hastalar için medyan Karnofsky performans durumu skoru 80'dir. Vakaların % 63'ü IgG miyelom, % 25'i IgA miyelom ve % 8'i hafif zincir miyelom hastası, 105 g/L medyan hemoglobin ve 221,5 x 10/l medyan trombosit sayımına sahiptir. Benzer oranlarda hasta ≤30 ml/dak (her kolda % 3) kreatinin klerensine sahiptir.

Önceden belirlenen ara analiz zamanında, birincil son nokta olan progresyona kadar geçen süre karşılanmıştır ve M+P kolundaki hastalara Vc+M+P tedavisi sunulmuştur. Medyan takip süresi 16,3 aydır. Nihai sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresi ile gerçekleştirilmiştir. VELCADE tabanlı rejimler dahil olmak üzere takip eden tedavilere rağmen Vc+M+P tedavi grubu lehine istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım yararı gözlenmiştir (HR=0,695; p=0,00043). Vc+M+P tedavi grubu için medyan sağkalım 56,4 ay, buna karşılık M+P tedavi grubu için 43,1 aydır. Etkililik sonuçları Tablo 8'de sunulmuştur.

Tablo 8: VISTA çalışmasında nihai sağkalım güncellemesini takiben etkililik sonuçları

Etkililik sonlanım noktası	Vc+M+P n=344	M+P n=338
Progresyona Kadar Geçen Süre Olaylar n (%)	101 (29)	152 (45)
Medyan (% 95 GA)	20,7 ay (17,6, 24.7)	15,0 ay (14,1, 17,9)
Tehlike oranı (% 95 GA)	0,54 (0,42, 0,70)
p-değeri	0,000002
Progresyonsuz sağkalım Olaylar n (%)	135 (39)	190 (56)
Medyan (% 95 GA)	18,3 ay (16,6, 21,7)	14,0 ay (11,1, 15,0)
Tehlike oranı (% 95 GA)	0,61 (0,49, 0,76)
p-değeri	0,00001
Genel sağkalım* Olaylar (ölümler) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Medyan (% 95 GA)	56,4 ay (52,8, 60,9 )	43,1 ay (35,3, 48,3)
Tehlike oranı (% 95 GA)	0,695 (0,567, 0,852)
p-değeri	0,00043
Yanıt oranı popülasyon n = 668	n=337	n=331
CR n (%)	102 (30)	12 (4)
PR n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PR n (%)	238 (71)	115 (35)
p-değeri	<10
Serum M-proteininde azalma popülasyon n=667	n=336	n=331

Etkililik sonlanım noktası	Vc+M+P n=344	M+P n=338
≥% 90 n (%)	151 (45)	34 (10)
CR + PR'de ilk yanıta kadar geçen süre
Medyan	1,4 ay	4,2 ay
Medyan yanıt sürekliliği
CR	24,0 ay	12,8 ay
CR + PR	19,9 ay	13,1 ay
Bir sonraki tedaviye kadar geçen süre Olaylar n (%)	224 (65,1)	260 (76.9)
Medyan (% 95 GA)	27,0 ay (24,7, 31,1)	19,2 ay (17,0, 21,0)
Tehlike oranı (% 95 GA)	0,557 (0,462, 0,671)
p-değeri	<0,000001

*Sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresine dayanmaktadır. GA = Güven Aralığı

Kök hücre transplantasyon şansı olan hastalar:

VELCADE'in diğer kemoterapötik ajanlar ile ikili ve üçlü kombinasyonlarını gösteren iki randomize, açık etiketli, çok merkezli bir Faz 3çalışmasında (IFM-2005-01, MMY-3010), daha önce multipl miyelom tedavisi almamış hastalarda kök hücre nakli öncesi indüksiyon tedavisindeki gibi etkililiğinin ve güvenliliğinin gösterilmesi amaçlanmıştır.

IFM-2005-01 çalışmasında, deksametazon ile VELCADE kombinasyonu (VcDx, n=240) ve vinkristin- doksorubisin-deksametazon (VAD, n=242) kombinasyonu ile karşılaştırılmıştır. VcDx grubundaki hastalar 21 günlük 4 siklus tedavi almıştır. Her siklusta VELCADE (haftada iki kez 1, 4, 8 ve 11.

günlerde olmak üzere 1,3 mg/m) ve oral deksametazon (40 mg/gün 1. ve 2. siklusta, 1. ve 4. günler ile

9. ve 12. günler arasında, 3. ve 4. siklusta 1. ve 4. günler arasında) uygulanmıştır.

VAD grubunda 198 (% 82) hasta, VcDx grubunda 208 (% 87) hasta otolog kök hücre tranplantasyonu almıştır; hastaların büyük çoğunluğu tek bir transplantasyon prosedüründen geçmiştir. Hastaların demografik bilgileri ve başlangıç hastalık özellikleri her iki grupta da benzerlik göstermektedir. Çalışmadaki hastaların medyan yaşı 57 idi, hastaların % 55'i erkek ve % 48'i yüksek riskli sitogenetiğe

sahipti. Medyan tedavi süresi VAD grubunda 13 hafta, VcDx grubunda 11 haftaydı. Her iki grupta da alınan medyan siklus sayısı 4 idi. Çalışmanın birincil etkililik sonlanım noktası indüksiyon sonrası cevap oranıdır (CR+nCR). CR+nCR sonuçlarında, deksametazon ile kombine edilmiş VELCADE grubu lehine istatiksel olarak anlamlı fark tespit edildi. İkincil etkililik sonlanım noktaları transplantasyon sonrası cevap oranını (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progresyonsuz sağkalımı ve genel sağkalımı içerir. Ana etkililik sonuçları Tablo 9'da sunulmuştur.

Tablo 9: IFM-2005-01 çalışmasının etkililik sonuçları

Sonlanım Noktaları	VcDx	VAD	OR; % 95 GA; P değeri
IFM-2005-01	N=240 (ITT popülasyonu)	N=242 (ITT popülasyonu)
RR (İndüksiyon sonrası) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95 GA)	14,6 (10,4, 19,7) 77,1 (71,2, 82,2)	6,2 (3,5, 10,0) 60,7 (54,3, 66,9)	2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18 (1,46, 3,24); <0,001
RR (Transplant sonrası) CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95 GA)	37,5 (31,4, 44,0) 79,6 (73,9, 84,5)	23,1 (18,0, 29,0) 74,4 (68,4, 79,8)	1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179

GA= Güven aralığı; CR= tam cevap; nCR= tama yakın cevap; ITT= tedavi amaçlı; RR= cevap oranı; Vc= VELCADE; VcDx= VELCADE, deksametazon; VAD= vinkristin, doksorubisin, deksametazon; VGPR= çok iyi kısmi cevap; PR= kısmi cevap; OR= risk oranı.

Not: OR >1, Vc içeren bir indüksiyon tedavi rejiminin üstünlüğünü ifade eder.

MMY-3010 çalışmasında, talidomid ve deksametazonla kombine VELCADE (VcTDx, n=130) ile indüksiyon tedavisi ile talidomid-deksametazon (TDx, n=127) tedavisi karşılaştırılmıştır. VcTDx grubundaki hastalar altı tane 4 haftalık siklus tedavisi almıştır, her siklusta VELCADE (haftada iki kez, 1,3 mg/m olarak 1, 4, 8 ve 11. günlerde uygulanmıştır ve 12. günden 28. güne dek süren 17 günlük dinlenme dönemi vardır), deksametazon (40 mg oral olarak 1. ve 4. günler ile 8. ve 11. günler arasında uygulanmıştır) ve talidomid (1. ve 14. günler arası 50 mg, 15. ve 28. günler arası 100 mg ve kalan günlerde 200 mg oral olarak uygulanır).

VcTDx grubunda 105 (% 81) hasta, TDx grubunda 78 (% 61) hasta tek bir otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiştir. Hastaların demografik bilgileri ve başlangıç hastalık özellikleri her iki grupta da benzerlik göstermektedir. VcTDx ve TDx grubundaki hastaların sırasıyla medyan yaşları 57 ve 56, % 99'u ve % 98'i beyaz ırka mensup ve % 58'i ve % 54'ü erkektir. VcTDx grubundaki hastaların

% 12'si, TDx grubundaki hastaların ise %16'sı sitogenetik olarak yüksek riskli olarak sınıflandırılmıştır.

Medyan tedavi süresi 24,0 hafta ve medyan tedavi siklus sayısı 6,0 olarak saptanmıştır ve her iki tedavi grubu arasında tutarlılık göstermektedir.

Çalışmanın birincil etkililik sonlanım noktaları, indüksiyon ve transplantasyon sonrası yanıt oranlarıdır (CR+nCR). CR+nCR sonuçlarında deksametazon ve talidomid ile kombine edilmiş VELCADE grubu lehine istatiksel olarak anlamlı fark tespit edilmiştir. İkincil etkililik sonlanım noktaları progresyonsuz sağkalımı ve genel sağkalımı içerir. Ana etkililik sonuçları Tablo 10'da sunulmuştur.

Tablo 10: MMY-3010 çalışmasında etkililik sonuçları

Sonlanım Noktaları	VcTDx	TDx	OR; % 95 GA; P değeri
MMY-3010	N=130 (ITT popülasyonu)	N=127 (ITT popülasyonu)
*RR (İndüksiyon sonrası) CR+nCR CR+nCR+PR % (95 GA)	49,2 (40,4, 58,1) 84,6 (77,2, 90,3)	17,3 (11,2, 25,0) 61,4 (52,4, 69,9)	4,63 (2,61, 8,22); <0,001 3,46 (1,90, 6,27); <0,001
*RR (Transplant sonrası) CR+nCR CR+nCR+PR % (95 GA)	55,4 (46,4, 64.1) 77,7 (69,6, 84.5)	34,6 (26,4, 43,6) 56,7 (47,6, 65,5)	2,34 (1,42, 3,87); 0,001 2,66 (1,55, 4,57); <0,001

GA= Güven aralığı; CR= tam cevap; nCR= tama yakın cevap; ITT= tedavi amaçlı; RR= cevap oranı; Vc= VELCADE; VcTDx= VELCADE, talidomid, deksametazon; TDx= talidomid, deksametazon; PR= kısmi cevap; OR= risk oranı

Not: OR >1, Vc içeren bir indüksiyon tedavi rejiminin üstünlüğünü ifade eder. Nükseden veya refrakter multipl miyelomda klinik etkililik:

VELCADE'nin (intravenöz yolla enjekte edilen) güvenlilik ve etkinliği önerilen 1,3 mg/m dozda 2 çalışmada değerlendirilmiştir: daha önce 1-3 tedavi almış hastalığı nükseden veya refrakter multipl miyelom olan 669 hastada deksametazona karşı bir Faz 3randomize, karşılaştırmalı çalışma (APEX) ve daha önce en az 2 tedavi basamağı almış ve en son tedavisinde progresyon göstermiş, nüks veya refrakter multipl miyelomu olan 202 hastada bir Faz 2 tek kollu çalışma.

Faz 3 çalışmada, daha önce 1 basamak tedavi almış olan hastalar dahil olmak üzere tüm hastalarda deksametazon ile tedaviye (bkz. Tablo 10) kıyasla VELCADE ile tedavi, progresyona kadar geçen sürede önemli anlamlı uzamaya yol açmış, sağkalımı anlamlı ölçüde uzatmış ve anlamlı ölçüde daha yüksek yanıt oranı sağlamıştır. Önceden planlanan ara analizin bir sonucu olarak, veri izleme kurulunun tavsiyesi ile deksametazon kolu durdurulmuştur ve deksametazona randomize edilmiş bütün hastalara hastalık durumuna bakılmaksızın VELCADE tedavisi verilmiştir. Bu erken geçiş nedeniyle, sağ kalan hastalar için ortalama takip süresi 8,3 aydır. Önceki son tedavilerine refrakter ve refrakter olmayan hastalarda, VELCADE kolunda genel sağkalım anlamlı ölçüde daha uzun ve yanıt oranı anlamlı ölçüde daha yüksektir.

Kaydolan 669 hastadan 245'i (% 37) 65 yaş ve üzeridir. Yaştan bağımsız olarak VELCADE için yanıt parametrelerinin yanı sıra TTP önemli ölçüde daha iyi kalmıştır. Başlangıçtaki - mikroglobülin düzeylerine bakılmaksızın, bütün etkililik parametreleri (progresyona kadar geçen sure ve genel sağkalımın yanı sıra yanıt oranı) VELCADE kolunda anlamlı olarak iyileşmiştir.

Faz 2 çalışmasının refrakter popülasyonunda, yanıtlar bağımsız bir inceleme kurulu tarafından belirlenmiştir ve yanıt kriterleri Avrupa Kemik İliği Transplant Grubunun kriterleridir. Kaydolan bütün hastaların ortalama sağkalımı 17 aydır (<1 ila 36 + ay aralığında). Bu sağkalım benzer bir hasta popülasyonu için danışman klinik araştırmacıların beklediği altı ila dokuz aylık ortalama sağkalımdan daha uzundur. Çok değişkenli analize göre, yanıt oranı miyelom türü, performans durumu, kromozom 13 delesyon durumu veya önceki tedavilerin sayısı veya türünden bağımsızdır. Daha önce 2 ila 3 tedavi rejimi alan hastalar % 32 (10/32) ve daha önce 7'den fazla tedavi rejimi alan hastalar % 31 (21/67) yanıt oranına sahiptir.

Tablo 11: Faz 3(APEX) ve Faz 2 çalışmalarından hastalık sonuçlarının özeti

	Faz 3		Faz 3		Faz 3		Faz 2
	Tüm hastalar		Önceki tedavi basamak sayısı: 1		Önceki tedavi basamak sayısı > 1		Önceki tedavi basamak sayısı a‰¥ 2
Zaman ile ilişkili olaylar	V n =333	Dex n =336	V n =132	Dex n =119	V n =200	Dex n =217	V n =202
TTP, gün [% 95 GA]	189 [148, 211]	106 [86, 128]	212 [188, 267]	169 [105, 191]	148 [129, 192]	87 [84, 107]	210 [154, 281]
1 yıllık sağkalım, % [% 95 GA]	80 [74,85]	66 [59,72]	89 [82,95]	72 [62,83]	73 [64,82]	62 [53,71]	60
En iyi yanıt (%)	V n =315	Dex n =312	V n = 128	Dex n = 110	V n = 187	Dex n = 202	Vn=193
CR	20 (6)	2 (<1)	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR + nCR	41 (13)	5 (2)	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (<1)	(10)**
CR+ nCR + PR	121 (38)	56 (18)	57(45)	29(26)	64 (34)	27 (13)	(27)**
CR + nCR+ PR + MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Medyan süre Gün (ay)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
Yanıt verme süresi CR + PR (gün)	43	43	44	46	41	27	38*

*CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = geçerli değildir, NE = hesaplanmamıştır

TTP-İlerleme Süresi (Progresyona kadar geçen süre) GA = Güven Aralığı

Vc = VELCADE; Deks = deksametazon CR = Tam Yanıt; nCR- Tama yakın yanıt PR = Kısmi Yanıt; MR-.Minimum yanıt

Faz 2 çalışmasında, tek başına VELCADE ile tedaviye optimum yanıt elde edilemeyen hastalar VELCADE ile birlikte yüksek doz deksametazon alabilmiştir. Protokol hastaların tek başına VELCADE'e optimumdan daha düşük yanıt vermeleri durumunda deksametazon almalarına olanak sağlamıştır. Değerlendirilebilen toplam 74 hastaya VELCADE ile kombinasyon halinde deksametazon uygulanmıştır. Hastaların % 18'i kombinasyon tedavi ile yanıta ulaşmış veya daha iyi yanıta (MR(% 11) veya PR'ye (% 7) ulaşmıştır.

Relaps yaşamış/refrakter multipl miyelom hastalarında subkütan VELCADE uygulaması ile klinik etkililik:

Bir açık etiketli, randomize, Faz 3 eşdeğerlik çalışmasında, VELCADE'nin subkütan uygulaması ile intravenöz uygulamasının etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Bu çalışma 8 döngü boyunca subkütan veya intravenöz yolla 1,3 mg/m VELCADE almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiş 222 relaps yaşamış/refrakter multipl miyelom hastasını içermiştir. Tek başına VELCADE ile 4 siklustan sonra tedaviye optimum bir yanıt vermemiş (Tam Yanıttan [CR] az) hastaların, VELCADE uygulama gününde ve takip eden günde 20 mg deksametazon almasına izin verilmiştir. Başlangıçta Evre a‰¥ 2 periferik nöropati veya trombosit sayısı <50,000/mikroL olan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır. Toplam 218 hasta yanıt için değerlendirilebilir nitelikteydi.

Bu çalışma, her iki grupta % 42 ile subkütan ve intravenöz yolları için tek başına VELCADE ajanının 4 döngüsünden sonra yanıt oranı için eşdeğerlik (CR+PR) birincil amacını karşılamıştır. Ayrıca, ikincil yanıtla ilgili veya olaya kadar geçen süre ile ilgili sonlanım noktaları, subkütan ve intravenöz uygulaması açısından tutarlı sonuçlar sergilemiştir (Tablo 12).

Tablo 12: VELCADE'nin subkütan ve intravenöz uygulamalarını karşılaştıran etkililik analizlerinin özeti

VELCADE intravenöz kolu

VELCADE subkütan kolu

Yanıtı Değerlendirilebilir Popülasyon	n=73	n=145
4 Siklusta Yanıt Oranı n (%) ORR (CR+PR)	31 (42)	61 (42)

VELCADE intravenöz VELCADE subkütan

	kolu		kolu
p-değeri			0,00201
CR n (%)		6 (8)		9 (6)
PR n (%)		25 (34)		52 (36)
nCR n (%)		4 (5)		9 (6)
8 Siklusta Yanıt Oranı n (%)
ORR (CR+PR)		38 (52)		76 (52)
p-değeri			0,0001
CR n (%)		9 (12)		15 (10)
PR n (%)		29 (40)		61 (42)
nCR n (%)		7 (10)		14 (10)
Tedavi Amaçlı Popülasyon		n=74		n=148
TTP, ay		9,4		10,4
(% 95 GA)		(7,6, 10,6)		(8,5, 11,7)
Tehlike oranı (% 95 GA)	0,839 (0,564, 1,249)
p-değeri	0,38657
Progresyonsuz Sağkalım, ay	8,0 10,2
(% 95 GA)	(6,7, 9,8) (8,1, 10,8)
Tehlike oranı (% 95 GA)	0,824 (0,574, 1,183)
p-değeri	0,295
1 yıllık Sağkalım (%)	76,7 72,6
(% 95 GA)	(64,1, 85,4) (63,1, 80,0)

Pegile lipozomal doksorubisin ile VELCADE kombinasyon tedavisi (DOXIL-MMY-3001 çalışması):

Daha önce en az 1 sıra tedavi almış ve antrasiklin-bazlı tedavi alırken progresyon göstermemiş olan multipl miyelom hastalarında, VELCADE ile birlikte pegile lipozomal doksorubisine karşı VELCADE monoterapisinin güvenliliğini ve etkililiğini karşılaştırmak üzere 646 hasta ile randomize, paralel-gruplu, açık-etiketli, çok-merkezli bir Faz 3çalışması yürütülmüştür. Birincil etkililik sonlanım noktası TTP (progresyona kadar geçen süre), ikincil etkililik sonlanım noktaları ise OS (genel sağkalım) ve ORR [genel yanıt oranı (CR + PR)] olup, Avrupa Kan ve İlik Nakli Grubunun (EBMT) kriterleri kullanılmıştır.

Protokolle tanımlanmış bir ara analiz (249 TTP olayına dayanan), etkililik açısından çalışmanın erken sonlandırılmasını tetiklemiştir. Bu ara analiz, VELCADE ve pegile lipozomal doksorubisin kombinasyon tedavisiyle tedavi edilen hastalar için TTP riskinde % 45 azalma göstermiştir (% 95 GA; % 29-57, p < 0,0001). Medyan TTP, VELCADE monoterapisi hastalarında 6,5 ay iken, VELCADE ile pegile

lipozomal doksorubisin kombinasyon tedavisi hastaları için 9,3 ay olmuştur. Sonuçlar, olgunlaşmış olmasa da, protokolde tanımlanmış nihai analizi oluşturmuştur.

Medyan 8,6 yıllık bir takipten sonra yapılan nihai OS (genel sağkalım) analizi iki tedavi kolu arasında anlamlı fark göstermemiştir. Medyan OS, VELCADE Monoterapi hastalarında 30,8 ay (% 95 GA: 25,2- 36,5 ay) ve VELCADE ile pegile lipozomal doksorubisin kombinasyon tedavisi hastalarında 33,0 aydır (% 95 GA: 28,9-37,1 ay).

Deksametazon ile VELCADE kombinasyon tedavisi:

Progresif multipl miyeloma sahip hastalarda, VELCADE ve VELCADE'in deksametazon kombinasyonu arasında herhangi bir doğrudan karşılaştırma olmaksızın, VELCADE ile deksametazon kombinasyonunun randomize olmayan kolundan elde edilen sonuçlarla (açık-etiketli Faz 2 MMY-2045 çalışması), aynı endikasyonda farklı Faz 3randomize çalışmaların (M34101-039 [APEX] ve DOXIL MMY-3001) VELCADE monoterapisi kollarından elde edilen sonuçları karşılaştırmak için istatistiksel eşleştirilmiş-çift analizi gerçekleştirilmiştir.

Eşleştirilmiş-çift analizi, tedavi grubundaki (örneğin, VELCADE ile deksametazon kombinasyonu) hastalar ile karşılaştırma grubundaki (örneğin, VELCADE) hastaların bireysel olarak eşleştirilerek sonucu karıştırabilecek etkenler bakımından benzer kılındığı bir istatistiksel yöntemdir. Bu yöntem, tedavi etkilerini randomize olmayan veriler kullanarak hesaplarken gözlenen sonucu karıştırabilecek etkenlerin etkilerini minimize eder.

Yüz yirmi yedi eşleştirilmiş hasta çifti belirlenmiştir. Analiz, VELCADE monoterapisi karşısında VELCADE ile deksametazon kombinasyonu lehine ORR (CR+PR) (olasılık oranı 3,769; % 95GA 2,045- 6,947; p < 0,001), PFS (risk oranı 0,511; % 95 GA 0,309-0,845; p=0,008), TTP (risk oranı 0,385; % 95

GA 0,212-0,698; p=0,001) üstünlük ortaya koymuştur.

Relaps multipl miyelomlu hastalarda VELCADE ile yeniden tedavide bilgiler kısıtlıdır.

Tek kollu, açık etiketli MMY-2036 (RETRIEVE) Faz 2 çalışması yürütülerek VELCADE ile yeniden tedavinin etkililiği ve güvenliliği belirlenmiştir. Daha önceden VELCADE içeren bir rejim ile tedavi görüp en azından kısmi cevap gösteren 130 multipl miyelom hastası (18 yaş ve üzeri), hastalığın progresyonu üzerine yeniden tedavi edilmiştir. Bir önceki tedaviden en az 6 ay sonra, VELCADE ile yeniden tedaviye en son tolere edilen doz olan ya 1,3 mg/m (n=93) ya da a‰¤1,0 mg/m (n=37) dozunda başlanmış ve her 3 haftada bir 1, 4, 8 ve 11. günlerde ya tek başına ya da deksametazon ile kombinasyon halinde en fazla 8 siklus olarak uygulanmıştır. Deksametazon, ilk siklusta VELCADE ile kombine olarak 83 hastada, ek olarak da VELCADE ile yeniden tedavi edilen 11 hastada uygulanmıştır.

Birincil sonlanım noktası EBMT kriterleri ile değerlendirilen yeniden tedaviye en iyi yanıt olarak teyit edilmiştir. Yeniden tedavi edilen 130 hastada genel en iyi yanıt oranı (CR+PR) % 38,5'tir (% 95 GA: 30,1; 47,4).

Daha önce tedavi edilmeyen mantle hücreli lenfomada (MCL) klinik etkililik:

LYM-3002 çalışması, daha önce tedavi almamış yetişkin MCL hastalarında (Evre 2, 3veya4) VELCADE, rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon (VcR-CAP: n=243)

kombinasyonunun etkililiğini ve güvenliliğini rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon (R-CHOP: n=244) kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği ile karşılaştıran bir Faz 3, randomize, açık-etiketli çalışmadır. VcR-CAP tedavi kolundaki hastalar, 21 günlük VELCADE tedavi siklusunda, VELCADE (1,3 mg/m; 1, 4, 8, 11. günler, 12-21 gün aralığında dinlenme); 1. günde

rituksimab 375 mg/m IV; 1. günde siklofosfamid 750 mg/m IV; 1. günde doksorubisin 50 mg/m IV; ve 1. - 5. günler arası oral olarak prednizon 100 mg/m almışlardır. 6. siklusda ilk kez bir yanıt tespit edilen hastalar için, iki ilave tedavi siklusu verilmiştir.

Birincil etkililik sonlanım noktası Bağımsız İnceleme Kurulunun (IRC) değerlendirmesine dayanan progresyonsuz sağkalımdı. İkincil sonlanım noktaları, progresyona kadar geçen süreyi (TTP), bir sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süreyi (TNT), tedavisiz aralık süresini, genel yanıt oranını (ORR), tam yanıt (CR/CRu) oranını, genel sağkalımı (OS) ve yanıt süresini içermektedir.

Demografik ve başlangıç hastalık özellikleri iki tedavi kolu arasında genellikle iyi dengelenmişti: medyan hasta yaşı 66, % 74'ü erkek, % 66'sı beyaz ve % 32'si Asyalı, MCL için hastaların % 69'u pozitif bir kemik iliği aspiratına ve/veya pozitif bir kemik iliği biyopsisine, hastaların % 54'ü a‰¥ 3 Uluslararası Prognostik İndeks (IPI) skoruna ve % 76'sı Evre IV hastalığa sahiptir. Tedavi süresi (medyan= 17 hafta) ve takip süresi (medyan= 40 ay) her iki tedavi kolunda karşılaştırılabilirdir. VcR- CAP grubundaki hastaların % 14'ünün ve R-CHOP grubundaki hastaların % 17'sinin 2 ilave siklus aldığı her iki koldaki hastalar medyan 6 siklus almıştır. Her iki gruptaki hastaların büyük çoğunluğu, VCR-CAP grubunda % 80 ve R-CHOP grubunda % 82 olmak üzere, tedaviyi tamamlamıştır. Etkililik sonuçları Tablo 13'de sunulmuştur.

Tablo 13: LYM-3002 çalışmasının etkililik sonuçları

Etkililik sonlanım noktası	VcR-CAP	R-CHOP
n: ITT hastalar	243	244
Progresyonsuz sağkalım (IRC)
Olaylar n (%)	133 (% 54,7)	165 (% 67,6)	HR (% 95 GA)=0,63 (0,50; 0,79) p-değeri <0,001
Medyan (% 95 GA)(ay)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12;16,9)
Yanıt oranı
n: yanıt- değerlendirilebilen hastalar	229	228
Genel tam yanıt (CR+CRu) n(%)	122 (% 53,3)	95 (% 41,7)	OR (% 95 GA)=1,688 (1,148; 2,481) p-değeri < 0,007
Genel yanıt (CR+CRu+PR) n(%)	211 (% 92,1)	204 (% 89,5)	OR (% 95 GA)=1,428 (0,749; 2,722) p-değeri < 0,275

CR=Tam Cevap; CRu=Doğrulanmamış Tam Cevap; PR=Kısmi Cevap; GA=Güven Aralığı, HR=Tehlike Oranı; OR= Risk Oranı; ITT=Tedavi Amaçlı

Araştırmacı tarafından değerlendirilen medyan PFS, VcR-CAP grubunda 30,7 ay ve R-CHOP grubunda 16,1 aydır (Tehlike Oranı [HR]=0,51; p < 0,001). R-CHOP grubuna karşı, VcR-CAP tedavi grubu lehine istatistiksel anlamlı bir yarar (p < 0,001) TTP (medyan 16,1'e karşı 30,5 ay), TNT (medyan 24,8'e karşı 44,5 ay) ve TFI (medyan 20,5'a karşı 40,6 ay) için gözlenmiştir. Medyan tam yanıt süresi R-CHOP grubundaki 18 ay ile karşılaştırıldığında VcR-CAP grubunda 42,1 aydır. Genel yanıt oranı süresi VcR- CAP grubunda 21,4 ay daha uzundu (R-CHOP grubundaki 15,1 aya karşı medyan 36,5 ay). 82 aylık bir medyan takip süresi sonrasında genel sağkalım (OS) hesaplanmıştır. R-CHOP grubunda medyan OS 55,7 ay iken VcR-CAP grubunda 90,7 aydı (HR=0,66; p=0,001). Bu iki tedavi kolu arasında OS (genel sağkalım) açısından gözlenen final fark medyan 35 ay olmuştur.

Daha önceden tedavi edilen hafif-zincir (AL) Amiloidozis:

Daha önceden tedavi edilen hafif-zincir (AL) Amiloidozisi olan hastalarda etkililiği ve güvenliliği araştırmak için açık etiketli, randomize olmayan bir Faz 1/2 çalışması yapılmıştır. Çalışma sırasında yeni bir güvenlilik gerekliliği görülmemiş ve özellikle VELCADE hedef organ (kalp, böbrek ve karaciğer) hasarına yol açmamıştır. Araştırmaya yönelik etkililik analizinde, hematolojik cevap (M-protein) olarak ölçülen % 67,3'lük cevap oranı (% 28,6'lık CR oranı dahil), izin verilen maksimum haftalık 1,6 mg/m doz ve haftada iki kez 1,3 mg/m ile tedavi edilen olan 49 değerlendirilebilir hastada raporlanmıştır. Bu doz gruplarında yapılan çalışmalarda, kombine edilmiş 1-yıllık sağkalım oranı % 88,1'dir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuk Onkoloji Grubu tarafından lenfoid malinitelere (Pre-B hücreli akut lenfoblastik lösemi ALL, T- hücreli ALL ve T-hücreli lenfoblastik lenfoma) sahip pediyatrik ve genç yetişkin hastalarda yürütülen tek kollu Faz 2 etkililik, güvenlilik ve farmakokinetik çalışmasında çoklu ajan reindüksiyon kemoterapiye bortezomib ilave edildiğindeki etkililik değerlendirilmiştir. Etkili reindüksiyon ajan temelli kemoterapi rejimi 3 blok içinde uygulanmıştır. VELCADE, blok 3'de birlikte uygulanan ilaçların toksisitesinin örtüşme olasılığını engellemek için sadece blok 1 ve 2'de uygulanmıştır.

Blok 1'in sonunda tam yanıt (CR) değerlendirilmiştir. Relaps olan B-ALL hastalarında tanıdan itibaren 18 ay içerisinde (n:27) CR oranı % 67'dir (% 95 GA: 46,84); 4 aylık olaysız sağkalım oranı % 44'tür (% 95 GA: 26,62). Relaps olan B-ALL hastalarında tanıdan 18-36 ay sonra (n:33) CR oranı % 79 (% 95 GA: 61,91) ve 4 aylık olaysız sağkalım oranı % 73'tür (% 95 GA: 54,85). T hücre ALL hastalarının ilk a€“ relapsında (n:22) CR oranı % 68'dir (% 95 GA:45,86) 4 aylık olaysız sağkalım oranı % 67'dir (% 95 GA: 42,83). Raporlanan etkililik verisi ikna edici olarak değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

ALL ve LL'ye sahip 140 hasta kaydedilmiş ve güvenlilik açısından değerlendirilmiştir; medyan yaş 10'dur (1-26 yaş aralığında). Standart pediyatrik Pre-B hücreli ALL kemoterapi omurga tedavisine

VELCADE eklendiğinde güvenlilik ile ilgili yeni olaylar gözlenmemiştir. VELCADE içeren tedavi rejimi ile standart tedavi rejiminin tek başına verildiği geçmişteki kontrol çalışması karşılaştırıldığında advers etkiler (derece a‰¥ 3) daha yüksek insidansta gözlemlenmiştir; blok 1'de periferal duyusal nöropati (% 3'e karşı % 0); ileus (% 2,1'e karşı % 0); hipoksi (% 8'e karşı % 2). Olası sekel veya periferik nöropati iyileşme oranları hakkında herhangi bir bilgi bu çalışmada mevcut değildir. Daha yüksek insidansta derece a‰¥ 3 nötropenili enfeksiyonlar (Blok 1'de % 24'e karşı % 19 ve Blok 2'de % 22'e karşı % 11), yükselmiş ALT (Blok 2'de % 17'e karşı % 8), hipokalemi (Blok 1'de % 18'e karşı % 6 ve Blok 2'de % 21'e karşı % 12) ve hiponatremi (Blok 1'de % 12'e karşı % 5 ve Blok 2'de % 4'e karşı 0) kaydedilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Kreatinin klerensi 50 ml/dakikadan yüksek olan 11 multipl miyelomlu hastaya 1 mg/m ve 1,3 mg/m dozlarında intravenöz bolus uygulamadan sonra bortezomibin ortalama ilk-doz maksimum plazma konsantrasyonları sırasıyla, 57 ve 112 ng/ml'dir. Bunu izleyen dozlarda, ortalama maksimum gözlenmiş konsantrasyonlar, 1 mg/m dozu için 67-106 ng/ml ve 1,3 mg/m dozu için 89-120 ng/ml arasında bulunmuştur.

Bortezomibin multipl miyelomlu hastalara 1,3 mg/m dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak (intravenöz grupta n=14 ve subkütan grupta n=17) çoklu doz uygulamasından sonra total sistemik maruziyet (EAA) subkütan ve intravenöz uygulama için eşdeğer olarak bulunmuştur. Subkütan uygulama sonrası Cdeğeri (20,4 ng/ml) intravenöz uygulama sonrası elde edilenden (223 ng/ml) daha düşüktü. EAAiçin geometrik ortalama oranı 0,99 ve % 90 güven aralıkları % 80,18 ve % 122,80 idi.

Dağılım:

Bortezomibin multipl miyelom hastalarında 1,0 mg/m ve 1,3 mg/m'lık tek veya tekrarlanan intravenöz dozlarından sonra ortalama dağılım hacmi 1.659-3.294 litre arasındadır. Bu, bortezomibin periferik dokularda yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Bortezomibin insan plazma proteinlerine bağlanma oranı 0,01 ile 1,0 mcg/ml'lik konsantrasyon aralığında ortalama % 82,9 olarak saptanmıştır. Plazma proteinlerine bağlı bortezomib fraksiyonu konsantrasyondan bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğer mikrozomları ve insan cDNA-eksprese sitokrom P450 izozimleri ile yapılan in vitro araştırmalar, bortezomibin birincil olarak sitokrom P450, 3A4, 2C19 ve 1A2 enzimleri aracılığıyla oksidatif olarak metabolize edildiğini göstermektedir. Majör metabolik yolak, daha sonra hidroksilasyonla çeşitli metabolitlere dönüşen, deboronize edilmiş 2 metabolit oluşturmaya yönelik deboronasyondur. Deboronize edilmiş bortezomib metabolitleri 26S proteazom inhibitörleri olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Bortezomibin multipl dozlarından sonraki ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (t) 40 ile 193 saat arasında değişmektedir. Bortezomib ilk dozu, izleyen dozlardan daha hızlı elimine edilmektedir. İlk doz olarak 1,0 mg/m ve 1,3 mg/m dozlarında uygulandığında ortalama toplam vücut klerensleri sırasıyla 102 ve 112 l/saat olmuştur. İzleyen dozlarda 1,0 mg/m ve 1,3 mg/m dozlarında uygulandığında ise ortalama toplam vücut klerensleri sırasıyla 15-32 l/saat ile 18-32 l/saat arasında değişmiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Bortezomibin multipl miyelomlu hastalara 1,3 mg/m dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak çoklu doz uygulamasından sonra total sistemik maruziyet (EAA) subkütan ve intravenöz uygulama için eşdeğer olarak bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin bortezomibin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkileri, primer olarak solid tümörü ve çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan 61 hastayı içeren bir Faz 1 çalışmasının ilk tedavi siklusunda 0,5 ila 1,3 mg/m aralığındaki değişen dozlarda bortezomib kullanılarak değerlendirilmiştir.

Hastalar, normal karaciğer fonksiyonlarına sahip ve hafif şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarla karşılaştırıldığında bortezomibin doza göre normalleştirilmiş bortezomib EAA değerlerinde değişme görülmedi. Buna rağmen orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doza göre normalleştirilmiş bortezomib EAA değerlerinde yaklaşık % 60'lık bir artış görülmüştür. Orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda düşük bir başlama dozu önerilmektedir ve bu hastalar yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve Tablo 2).

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi (CrCL) değerlerine göre aşağıdaki şekilde gruplara ayrılmış olan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde bir farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Normal (CrCL

60 ml/dak/1,73 m, n=12), Hafif (CrCL=40-59 ml/dak/1,73 m, n=10), Orta seviyeli (CrCL=20-39 ml/dak/1,73 m, n=9) ve Ağır (CrCL < 20 ml/dak/1,73 m, n=3). Doz uygulamaları diyaliz uygulamasından sonra gerçekleştirilen bir grup diyaliz hastası (n=8) da çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalara haftada iki defa intravenöz yolla 0,7 ila 1,3 mg/m seviyesinde bortezomib uygulanmıştır. Bortezomibe maruz kalım (doza göre normalize edilmiş EAA ve C) tüm gruplarda karşılaştırılabilir nitelikteydi (bkz. Bölüm 4.2).

Yaş:

Akut lenfoblastik lösemi (ALL) veya akut myeloid lösemi (AML)'ye sahip 104 pediyatrik (2-16 yaşlarında) hastaya 1,3 mg/m dozunda intravenöz bolus olarak haftada iki kez uygulanan bortezomibin farmakokinetiği tanımlanmıştır. Popülasyon farmakokinetik analizine göre, vücut yüzey alanın (VYA) yükselmesiyle bortezomib klerensi yükselmiştir. Geometrik ortalama (% CV) klerens 7,79 (% 25) L/saat/m, kararlı durumda dağılım hacmi 834 (% 39) L/m ve eliminasyon yarı ömrü 100 (% 44) saattir. VYA etkisi düzeltildikten sonra yaş, vücut ağırlığı ve cinsiyet gibi diğer demografik özeliklerin

bortezomib klerensine anlamlı klinik etkisi yoktur. Bortezomibin VYA-normalize klerensinin pediyatrik hastalarda yetişkinlerdekine benzer olduğu gözlemlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bortezomib, değerlendirilen en düşük doz olan 3,125 mcg/ml'lik düşük dozlarda Çin hamsteri over hücrelerinin kullanıldığı in vitro kromozomal bozukluk testinde klastojenik aktivite (yapısal koromozal bozukluklar) göstermiştir. Bortezomibin in vitro mutajenisite testinde (Ames testi) ve farelerde in vivo mikronukleus testinde genotoksik olmadığı görülmüştür.

Sıçan ve tavşanda yapılan gelişimsel toksisite testleri maternal olarak toksik olan dozlarda embriyo-fetal letalite görülmüştür; ancak maternal olarak toksik dozların altındaki dozlarda doğrudan embriyo-fetal letalite görülmemiştir.

Bortezomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır fakat genel toksisite çalışmalarında reprodüktif dokuların değerlendirilmesi yapılmıştır. Altı aylık sıçan çalışmasında, hem testislerde hem de overlerde dejeneratif etkiler gözlenmiştir. Bu yüzden VELCADE'in erkek ve dişi fertilitesi üzerinde potansiyel bir etkisi olabilir. Peri ve postnatal gelişimsel çalışmalar yapılmamıştır.

Sıçan ve maymunlarda yapılan multi-siklus genel toksisite çalışmalarında esas olarak etkilenen organ/sistemler arasında şunlar yer almıştır: kusma ve/veya diyare ile sonuçlanacak şekilde gastrointestinal kanal; hematopoietik ve lenfotik dokularda ise periferik kanda sitopeniler ile lenfoid dokuda atrofi ve hematopoetik kemik iliği hiposelülaritesi sonuçlanacak şekilde hematopoietik organlar; duysal sinir aksonlarını da içerecek şekilde periferal nöropati (maymunlarda, farelerde ve köpeklerde); böbreklerde hafif değişiklikler. Tüm bu hedef organlarda tedavi bırakıldığında kısmi ya da tam iyileşme görülmüştür.

İnsanlarda ilişkisi bilinmemesine rağmen, yapılan hayvan çalışmalarına göre bortezomib kan-beyin bariyerinden kısıtlı olarak geçer.

Maymunlarda ve köpeklerde yapılan kardiyovasküler güvenlilikle ilgili farmakoloji çalışmalarında mg/m bazında önerilen klinik dozların yaklaşık iki ya da üç katı intravenöz dozlar kalp hızında artış, kontraktilitede azalma, hipotansiyon ve ölümle ilişkili bulunmuştur. Köpeklerde azalmış kardiyak kontraktilite ve hipotansiyon pozitif inotropik veya pressör ajanlarla yapılan akut girişime yanıt vermiştir. Dahası köpek çalışmasında, düzeltilmiş QT aralığında hafif bir artış gözlenmiştir.