VELMETIA 50/1000 mg 56 film kaplý tablet Farmakolojik Özellikler
Bilim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
[ 21 September 2012 ]
Bilim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
[ 21 September 2012 ]
Farmakoterapötik grup: Kan glukozu düşüren oral ilaçlar kombinasyonu ATC kodu: A10BD07
VELMETİA, tip II diyabet hastalarında glisemik kontrolü düzenleyen birbirini tamamlayan mekanizmalara sahip iki antihiperglisemik ajanın kombinasyonudur: sitagliptin, dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörü ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorür.
Etki mekanizması Sitagliptin
Sitagliptin fosfat, dipeptidil peptidaz enziminin (DPP-4) oral yolla aktif, güçlü ve yüksek düzeyde seçici bir inhibitörüdür ve tip 2 diyabet tedavisinde kullanılır. DPP-4 inhibitörleri inkretin güçlendiriciler olarak etki gösteren bir ajan sınıfıdır. DPP-4 enzimini inhibe ederek sitagliptin bilinen iki aktif inkretin hormonun düzeylerini yükseltir: glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) ve glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP). İnkretinler glukoz homeostazının fizyolojik regülasyonundan sorumlu olan endojen sistemin bir parçasıdır. Kandaki glukoz konsantrasyonları normal olduğunda veya yükseldiğinde, GLP-1 ve GIP pankreasın beta hücrelerinden insülin sentezini ve salınımını arttırır. GLP-1 pankreasın alfa hücrelerinden glukagon sekresyonunu da azaltarak karaciğerde glukoz üretiminin azalmasına yol açar.
Kandaki glukoz düzeyleri düştüğünde, insülin salınımı artmaz ve glukagon sekresyonu baskılanmaz. Sitagliptin DPP-4 enziminin güçlü ve yüksek düzeyde seçici bir inhibitörüdür ve terapötik konsantrasyonlarda, çok benzer yapıdaki DPP-8 veya DPP-9 enzimlerini inhibe etmez. Sitagliptin kimyasal yapı ve farmakolojik etki bakımından GLP-1 analogları, insülin, sülfonilüreler veya meglitinidler, biguanidler, peroksizom proliferatörüyle aktifleşen reseptör gama (PPARy) agonistleri, alfa glukozidaz inhibitörleri ve amilin analoglarından farklıdır. Sağlıklı bireylerdeki iki günlük çalışmada, tek başına sitagliptin GLP-1 konsantrasyonunu artırırken, tek başına metformin aktif ve total GLP-1 konsantrasyonlarını benzer oranda artırmıştır. Sitagliptin ve metforminin GLP-1 konsantrasyonları üzerinde aditif etkisi bulunmuştur. Sitagliptin GIP konsantrasyonlarını artırırken, metformin artırmamaktadır.
Genel olarak, monoterapi veya kombinasyon tedavisi şeklinde kullanılan sitagliptin glisemik kontrolü iyileştirmiştir.
Klinik çalışmalarda, monoterapi şeklinde uygulanan sitagliptin glisemik kontrolü iyileştirdi ve hemoglobin A1c (HbA1c) ile açlık ve öğün sonrası glukoz düzeylerinde anlamlı azalmalar sağladı. Açlık plazma glukozunda (FPG) azalma, FPG’nin ölçüldüğü ilk zaman noktası olan 3. haftada gözlendi. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plaseboyla benzerdi. Vücut ağırlığı sitagliptin tedavisiyle başlangıca göre artmadı. Beta hücresi fonksiyonuna ait dolaylı markerlerde (HOMA-P (Homeostaz Modeli Değerlendirmesi-P), proinsülin/insülin oranı) ve sık aralıklarla örneklerin alındığı öğün tolerans testinde beta hücresi yanıtı ölçütlerinde iyileşmeler gözlendi.
Sitagliptin ile metformin kombinasyonuyla yapılan çalışmalar
Devam eden metformin tedavisine ilave edilen günde 100 mg sitagliptinin etkinlik ve güvenliliğini değerlendiren 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir klinik çalışmada, sitagliptin glisemik parametrelerde plaseboya göre anlamlı iyileşmeler sağladı. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda vücut ağırlığında başlangıca göre değişim plasebo ile benzerdi. Bu çalışmada sitagliptin veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda bildirilen hipoglisemi insidansı benzerdi. Başlangıç tedavisinin incelendiği 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir faktöriyel çalışmada, günde iki kez sitagliptin 50 mg ile metformin (günde iki kez 500 mg veya 1000 mg) glisemik parametrelerde her bir ajanla monoterapiye göre anlamlı iyileşmeler sağladı. Sitagliptin ve metformin kombinasyonuyla vücut ağırlığında azalma tek başına metformin veya plaseboyla gözlenene benzerdi; tek başına sitagliptin alan hastalarda başlangıca göre değişiklik yoktur. Tüm tedavi gruplarında hipoglisemi insidansı benzerdi.
Sitagliptin ile metformin ve bir sülfonilüre kombinasyonunu inceleyen çalışma Glimepiride (tek başına veya metformin ile kombine) ilave edilen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg) etkinlik ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Sitagliptinin glimepirid ve metformine eklenmesi glisemik parametrelerde anlamlı iyileşme sağladı. Sitagliptin ile tedavi edilen hastaların vücut ağırlığında plaseboya göre hafif bir artış (+1.1 kg) gözlendi.
Tablo 1: Sitagliptin ve metformini inceleyen plasebo-kontrollü kombine tedavi
çalışmalarında HbA1c sonuçları*
Çalışma | Başlangıçtaki ortalama HbA | 24. haftada başlangıçtaki ortalama HbA1c’ye göre ortalama değişim (%) | 24. haftada HbA1c’de (%)plaseboya göre düzeltilmiş ortalama değişim (%95 GA) |
Devam eden metformin tedavisine eklenen günde 100 mg sitagliptin (n= 453)“ | 8.0 | -0.7 | -0.7 ti (-0.8, -0.5) |
Devam eden glimepirin + metformin tedavisine eklenen günde 100 mg sitagliptin (n= 115)“ | 8.3 | -0.6t | - 1 ° -7) |
Başlangıç Tedavisi (günde iki kez)“: Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (n= 183) | 8.8 | -1.4t | -1.6 ti (-1.8, -1.3) |
Başlangıç Tedavisi (günde iki kez)ıı: Sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg (n= 178) | 8.8 | -1.9t | -2.1 ti (-2.3, -1.8) |
*Tedavi Edilen Tüm Hastalar Popülasyonu (tedavi amaçlı analiz)
t Önceki antihiperglisemik tedavi durumu ve başlangıç değerine göre düzeltilmiş en küçük kare ortalamalar
i Plasebo veya plasebo + kombinasyon tedavisine göre p<0.001.
11 24 haftalık HbÂ
1c (%)
Metformin monoterapisiyle glisemik kontrolü yetersiz hastalarda, tedaviye ilave edilen günde 100 mg sitagliptin veya glipizidin (bir sülfonilüre ajan) etkinlik ve güvenliliğini karşılaştıran 52 haftalık bir çalışmada, sitagliptin HbA1c’yi düşürmede glipizid ile benzerdi (52. haftada başlangıç düzeylerine göre ortalama değişim -%0.7; her iki grupta başlangıçtaki HbA1c yaklaşık %7.5). Karşılaştırma grubunda kullanılan ortalama glipizid dozu günde 10 mg’di ve hastaların yaklaşık %40’ı çalışma süresince günde <5 mg glipizid dozuna ihtiyaç duydu. Ancak sitagliptin grubunda etkililik yokluğu nedeniyle tedaviyi bırakan hasta sayısı glipizid grubuna göre daha fazlaydı. Sitagliptin ile tedavi edilen hastaların vücut ağırlığında başlangıca göre anlamlı ortalama azalma (-1.5 kg) gözlenirken, glipizid uygulanan hastalarda anlamlı kilo artışı (+1.1 kg)
gözlendi. Bu çalışmada insülin sentezini ve salınımını gösteren bir marker olan proinsülin/insülin oranı sitagliptin ile iyileşirken, glipizid tedavisiyle kötüleşti. Sitagliptin grubunda hipoglisemi insidansı (%4.9) glipizid grubuna göre anlamlı olarak düşüktü (%32.0).
Metformin
Metformin antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir ve hem bazal hem de öğün sonrası plazma glukozunu düşürür. Metformin insülin salınımını uyarmaz; dolayısıyla hipoglisemiye yol açmaz.
Metformin üç mekanizmayla etki gösterebilir:
• Glukoneogenez ve glikojenolizi inhibe ederek karaciğerde glukoz üretiminde azalma sağlar
• Kaslarda, insülin duyarlılığını orta düzeyde artırarak periferde glukoz alımını ve kullanımını artırır.
• Barsaktan glukoz emilimini geciktirir.
Metformin glikojen sentetaz üzerinde etki göstererek intraselüler glikojen sentezini uyarır. Metformin membran glukoz taşıyıcılarının spesifik tiplerinin (GLUT-1 ve GLUT-4) taşıma kapasitesini artırır.
İnsanlarda, glisemiye etkilerinden bağımsız olarak, metformin lipid metabolizması üzerinde olumlu etkilere sahiptir. Bu etkiler kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: metformin total kolesterol, LDL-c ve trigliserid düzeylerini düşürür. İleriye dönük, randomize (UKPDS) bir çalışma tip 2 diyabette yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadedeki yararını ortaya koymuştur. Tek başına diyetle kontrolü başarısız olan ve ardından metformin ile tedavi edilen aşırı kilolu hastaların sonuçlarının analizi aşağıdakileri göstermiştir:
• Tek başına diyet (43.3 olay/1,000 hasta-yıl); p=0.0023 ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına (40.1 olay/1,000 hasta-yıl); p=0.0034 göre metformin grubunda diyabete bağlı herhangi bir komplikasyonun mutlak riskinde anlamlı azalma (29.8 olay/1,000 hasta-yıl)
• Diyabete bağlı herhangi bir mortalitenin mutlak riskinde anlamlı azalma: metformin 7.5 olay/1,000 hasta-yıl, tek başına diyet 12.7 olay/1,000 hasta-yıl, p=0.017
• Genel mortalitenin mutlak riskinde anlamlı azalma: metformin ile 13.5 olay/1,000 hasta-yıl; tek başına diyet ile 20.6 olay/1,000 hasta-yıl, (p=0.011) ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarında 18.9 olay/1,000 hasta-yıl (p=0.021)
Genel özellikler
VELMETİA
Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir biyoeşdeğerlik çalışması VELMETİA (sitagliptin/metformin hidroklorür) kombinasyon tabletlerinin, sitagliptin fosfat ve metformin hidroklorürün ayrı tabletlerde eş zamanlı uygulanmasıyla biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir.
Aşağıdaki bölümler VELMETİA’nın her bir etkin maddesinin farmakokinetik özelliklerini yansıtır.
Emilim:
Sitagliptin
Sağlıklı gönüllülere 100 mg dozu oral yolla uygulandıktan sonra sitagliptin hızla absorbe oldu ve pik plazma konsantrasyonlarına (medyan Tmaks) dozdan sonra 1-4 saatte ulaşıldı; sitagliptinin ortalama plazma EAA’sı 8.52 ^M*saat, Cmaks ise 950 nM’ydi. Sitagliptinin mutlak biyoyararlanım oranı yaklaşık %87’dir. Sitagliptinin yüksek yağ oranlı yemeklerle birlikte alınmasının ilacın farmakokinetiği üzerine etkisi olmadığından sitagliptin yiyeceklerle birlikte veya açken alınabilir.
Sitagliptinin plazma EAA değeri doz ile orantılı olarak artmaktadır. Orantısal doz Cmaks ve C24saat için saptanmamıştır (Cmaks doz ile orantılı biçimden daha fazla artmıştır ve C24saat doz ile orantılı biçimden daha az artmıştır).
Metformin
Metforminin oral bir dozundan sonra, Tmaks’a 2.5 saatte ulaşılır. 500 mg metformin tabletinin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı gönüllülerde yaklaşık %50-60’dır. Oral dozdan sonra, feçesle atılan emilmemiş kısım %20-30’dı.
Oral uygulamadan sonra metformin emilimi doyma noktasına ulaşır ve tam değildir. Metforminin emilim farmakokinetiğinin lineer olmadığı varsayılmaktadır. Klasik metformin dozları ve dozaj takvimleriyle, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24-48 saatte ulaşılır ve genellikle 1 ^g/mL’nin altındadır. Kontrollü klinik çalışmalarda maksimum plazma metformin düzeyleri (Cmaks), en yüksek dozlarda bile 4 p,g/mL’yi aşmamıştır.
Gıdalar metforminin emilim oranını azaltır ve emilimi hafifçe geciktirir. Açlık koşullarında uygulanan aynı tablet gücü ile karşılaştırıldığında, 850 mg’lık tek doz metformin tabletin yiyecekle beraber uygulanmasını takiben yaklaşık %40 daha düşük ortalama doruk plazma konsantrasyonu (Cmaks), zaman eğrisine karşı plazma konsantrasyonunun (EAA) altındaki alanın %25 oranında azalması ve doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma süresinin (Tmaks) 35 dakika uzaması gibi durumlar ile gösterildiği üzere, yemek, metformin emilim miktarını azaltır ve emilimi biraz geciktirir. Bu düşüşlerin klinikle ilişkisi bilinmemektedir.
Dağılım:
Sitagliptin
Sağlıklı kişilerde sitagliptinin 100 mg’lık tek dozunun intravenöz olarak verilmesini izleyen durağan ortalama dağılım hacmi yaklaşık 198 litredir. Plazma proteinlerine geri dönüşümlü olarak düşük fraksiyonlarda bağlanır (%38).
Metformin
Plazma proteinlerine bağlanma ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin eritrositlere dağılır. Kandaki pik düzey plazma pik düzeyinden düşüktür ve bu pik düzeylere yaklaşık olarak aynı sürede ulaşılır. Kırmızı kan hücreleri yüksek ihtimalle sekonder dağılım kompartmanını temsil eder. Ortalama Vd 63 - 276 litre arasındadır.
Biyotransformasyon:
Sitagliptin
Sitagliptin esas olarak idrarla değişmeden atılır ve metabolizması az olan bir yoldur. Sitagliptinin yaklaşık %79’u idrarla değişmeden atılır.
[14C] sitagliptinin oral yoldan verilmesini takiben radyoaktivitenin yaklaşık %16’sı sitagliptin metaboliti olarak atılmıştır. Altı metabolit eser miktarda saptanmıştır ve sitagliptinin plazma DPP-4 inhibitör etkisine bir katkıda bulunması beklenmemektedir. In vitro çalışmalar sitagliptinin sınırlı metabolizması için esas enzim sorumluluğunun CYP2C8’in katkısıyla CYP3A4’de olduğunu göstermektedir.
In vitro veriler sitagliptinin CYP izoenzimleri CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 veya 2B6’nın inhibitörü olmadığını ve CYP3A4 ile CYP1A2’yi indüklemediğini göstermektedir. Metformin
Metformin idrarla değişmemiş olarak atılır. İnsanlarda hiçbir metabolit saptanmamıştır. Eliminasyon:
Sitagliptin
Sağlıklı kişilere [14C] sitagliptinin oral yolla verilmesinden sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %100’ünün, bir haftalık doz uygulama sırasında feçes (%13) veya idrarla (%87) elimine edildiği görülmüştür. 100 mg sitagliptin dozunun oral yoldan alınmasını takiben görünen terminal t/ yaklaşık 12.4 saattir. Sitagliptin çoklu dozlarda sadece minimal olarak birikir. Renal klerens yaklaşık 350 mL/dakikadır.
Sitagliptinin eliminasyonu esas olarak böbrekler yoluyla ve aktif tübüler sekresyonla gerçekleşir. Sitagliptin, renal eliminasyonunda rol oynayabilecek insan organik anyon taşıyıcısı-3 (hOAT-3) substratıdır. Sitagliptinin taşınmasında hOAT-3’ün klinik varlığı henüz anlaşılamamıştır. Sitagliptin kendisinin renal atılımı aracılığıyla ilgili p-glikoprotein substratıdır. Ancak bir p-glikoprotein inhibitörü olan siklosporin sitagliptinin renal atılımını azaltmaz. Sitagliptin OCT2 veya OAT1 veya PEPT1/2 taşıyıcılarının bir sübstratı değildir. In vitro koşullarda sitagliptin, terapötik olarak önemli plazma konsantrasyonlarında OAT3 (IC50=160 ^M) veya p-glikoprotein (250 ^M’ye kadar) aracılı transportu inhibe etmemiştir. Bir klinik çalışmada sitagliptin plazma digoksin konsantrasyonları üzerinde küçük bir etki göstermiştir; bu, sitagliptinin p-glikoproteinin hafif bir inhibitörü olabileceğini gösterir.
Metformin
Metforminin renal klerensi > 400 mL/dak’dır; bu, metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla atıldığını gösterir. Oral dozdan sonra belirgin terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 6.5 saattir. Böbrek fonksiyonu bozulduğunda, renal klerens kreatininle orantılı olarak azalır; buna bağlı olarak metforminin eliminasyon yarı-ömrü uzar ve plazmadaki düzeyleri yükselir.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Sitagliptinin plazma EAA’sı dozla orantılı olarak arttı. Cmaks ve C24saat için dozla orantısallık saptanmadı (Cmaks dozla orantılı olandan daha yüksek oranda arttı ve C24saat dozla orantılı olandan daha düşük oranda arttı).
Metforminin emilim farmakokinetiğinin lineer olmadığı varsayılmaktadır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Sağlıklı gönüllülerde ve tip 2 diyabet hastalarında sitagliptinin farmakokinetik özellikleri genel olarak benzerdir.
Böbrek yetmezliği:
Tek doz, açık bir çalışmada sitagliptinin (50 mg doz), normal sağlıklı bireylerle, değişik derecelerde kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda, farmakokinetik özellikleri karşılaştırılmıştır. Çalışmada yer alan böbrek yetmezliği olan hastaların, kreatin klerens değerleri temel alınarak hafif (50 ile < 80 mL/dak), orta dereceli (30 ile < 50 mL/dak), şiddetli (< 30 mL/dak) böbrek yetmezliği ve hemodiyalizde olan son evre böbrek hastalığı olarak sınıflandırılmaları yapılmıştır.
Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal sağlıklı kontrol bireyleri ile karşılaştırıldığında sitagliptinin plazma konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı bir artış olmadığı görülmüştür.
Normal sağlıklı bireyler ile karşılaştırıldığında orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda sitagliptinin plazma EAA değerinde yaklaşık 2 katı, şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda ve hemodiyalizde olan son evre böbrek hastalığı hastalarında 4 katı kadar bir artış gözlenmiştir. Sitagliptin hemodiyalizle orta derecede atılır (Doz alımından 4 saat sonrasında başlayarak 3-4 saat süreyle yapılan bir hemodiyaliz işlemi sonrasında %13.5 oranında atılım olur). Plazma konsantrasyonlarına ulaşım normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda, düşük doz alan son evre böbrek hastalığı dahil orta dereceli ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda deneyim çok sınırlı olduğundan sitagliptinin bu hastalarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2.). Karaciğer yetmezliği:
Hafif ve orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skor <9) doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılmış klinik çalışma bulunmamaktadır (Child-Pugh skor >9). Esas olarak böbreklerden atılması nedeniyle, şiddetli karaciğer yetmezliğinde sitagliptinin farmakokinetiğinin etkilenmediği düşünülmektedir.
Yaşlılar:
Yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir. Faz I ve Faz II çalışma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizleri temel alındığında, yaşın sitagliptinin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir etki oluşturmadığı görülmektedir. Yaşlı kişilerde (65-80 yaş), gençlerle karşılaştırıldığında plazma konsantrasyonlarının %19 daha fazla olduğu görülmüştür.
Çocuklar:
Pediyatrik hastalarda sitagliptin ile çalışma yapılmamıştır.
Diğer hasta özellikleri
VELMETİA ile hayvanlarda hiçbir çalışma yürütülmemi ştir.
Köpeklerin tek başına metformin veya metformin ve sitagliptin kombinasyonuyla tedavi edildiği 16 haftalık çalışmalarda, kombinasyona bağlı ilave toksisite gözlenmemiştir. Bu çalışmalarda NOEL (hiç etki gözlenmeyen düzey) insanlardaki maruz kalımın yaklaşık 6 katı sitagliptin maruz kalımlarında ve insanlardaki maruz kalımın yaklaşık 2.5 katı metformin maruz kalımlarında gözlenmiştir.
Aşağıdaki veriler sitagliptin veya metformin ile ayrı ayrı yapılan çalışmalardan elde edilen bulgulardır.
Sitagliptin
İnsandaki maruz kalım düzeyinden 58 kat daha yüksek sistemik maruz kalım değerlerinde kemirgenlerde karaciğer ve böbrek toksisitesi gözlenmiştir; ancak hiçbir etkinin gözlenmediği düzeyin insandaki maruz kalım düzeyinin 19 katı olduğu saptanmıştır. Sıçanlarda klinik maruz kalım düzeyinden 67 kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde kesici dişlerde anormallikler gözlenmiştir; 14 haftalık sıçan çalışmasına dayanarak bu bulgu için hiç etki saptanmayan düzeyin 58 kat olduğu saptanmıştır. Bu bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir. Bazıları nöral toksisiteyi düşündüren, ağızdan solunum, tükürük salgısında artış, beyaz köpüklü kusma, ataksi, titreme, aktivitede azalma ve/veya kambur postür gibi tedaviye bağlı geçici fiziksel bulgular köpeklerde klinik maruz kalım düzeyinden yaklaşık 23 kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde gözlenmiştir. Ayrıca, insandaki maruz kalım düzeyinden yaklaşık 23 kat daha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerine yol açan dozlarda histolojik olarak iskelet kasında çok hafif ile hafif arasında değişen şiddette dejenerasyon da gözlenmiştir. Bu bulgular için hiç etki saptanmayan düzeyin klinik maruz kalım düzeyinin 6 katı olduğu saptanmıştır.
Klinik öncesi çalışmalarda sitagliptinin genotoksik olduğu gösterilmemiştir. Sitagliptin farelerde karsinojenik değildir. Sıçanlarda insandaki maruz kalım düzeyinden 58 kat daha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerinde karaciğer adenomları ve karsinomlarının insidansında artış görülmüştür. Karaciğer toksisitesinin sıçanlarda hepatik neoplazi indüksiyonuyla ilişkili olduğu gösterildiğinden, sıçanlarda karaciğer tümörlerinin insidansındaki bu artış bu yüksek dozda muhtemelen kronik hepatik toksisiteye kıyasla sekonderdir. Yüksek güvenlilik aralığı (hiç etki saptanmayan bu düzeyde 19 kat) nedeniyle, bu neoplastik değişikliklerin insanlar için önemli olduğu düşünülmemektedir.
Çiftleşmeden önce ve çiftleşme süresince sitagliptin verilen erkek ve dişi sıçanlarda fertiliteyle ilgili hiçbir advers etki gözlenmemiştir.
Sıçanlarda gerçekleştirilen bir doğum öncesi/sonrası gelişim çalışmasında tedaviyle ilişkili etkiler görülmemiştir.
Üreme toksisitesi çalışmaları insandaki maruz kalım düzeylerinden >29 kat daha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerinde sıçanların yavrularında fetal kaburga malformasyonlarının (kaburgalar yok, hipoplastik ve dalgalı kaburga) insidansında tedaviye bağlı küçük bir artış gözlenmiştir. Tavşanlarda insandaki maruz kalım düzeylerinden >29 kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde maternal toksisite gözlenmiştir. Yüksek güvenlilik aralığı nedeniyle bu bulgular insanlarda üreme yönünden bir riske işaret etmemektedir. Sitagliptin emziren sıçanların sütüne önemli miktarlarda geçer (süt/plazma oranı: 4:1).
Metformin
Metforminin klinik öncesi verileri, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesini inceleyen klasik çalışmalarda insanlar için özel bir tehlikenin varlığını göstermemektedir.