5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik antiviraller /Non-nükleozid revers transkriptaz

inhibitörleri

ATC kodu: J05AG01

Etki mekanizması

Nevirapin, HIV-1'in nükleozid olmayan bir revers transkriptaz inhibitörüdür (NNRTI). Nevirapin, HIV-1 revers transkriptazın non-kompetitif bir inhibitörüdür, ama HIV-2 revers transkriptaz veya ökaryotik DNA polimerazları α, β, γ veya δ üzerinde biyolojik olarak anlamlı bir inhibitör etki göstermez.

In vitro antiviral aktivite

Nevirapin A, B, C, D, F, G, ve H sınıflarından bir dizi grup M HIV-1 izolatlarına ve insan embriyo böbreği 293 hücrelerinde çoğalan, dolaşımdaki rekombinant formlar (CRF) olan CRF01_AE, CRF02_AG ve CRF12_BF'ye karşı antiviral aktivite göstermiştir (medyan EC50 (%50 inhibitör konsantrasyonu) değeri 63 nM). Büyük çoğunluğu B HIV-1 alt tipinden olan 2,923 klinik izolattan oluşan bir dizide ortalama ECdeğeri 90 nM olmuştur. Nevirapinin antiviral aktivitesi periferik kan mononükleer hücreleri, monosit kökenli makrofajlar ya da lenfoblastoid hücre dizisinde ölçüldüğünde, benzer ECdeğerleri elde edilmiştir. Nevirapin, hücre kültürlerinde grup O HIV-1 izolatlarına veya HIV-2 izolatlarına karşı antiviral aktivite göstermemiştir.

İn vitro ortamda, nevirapin ile efavirenz kombinasyonu kuvvetli bir antagonistik anti-HIV-1 aktivite göstermiştir (bkz. Bölüm 4.5). Proteaz inhibitörü ritonavir ve füzyon inhibitörü enfuvirtid ile kombinasyonu da antagonistik etkiye additif anti-HIV-1 aktivite göstermiştir. Nevirapin, proteaz inhibitörleri amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, sakinavir ve tipranavir ve NRTI grubundan olan abakavir, didanozin, emtrisitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir ve zidovudin ile kombinasyon halinde sinerjik etkiye additif anti-HIV-1 aktivite göstermiştir. Nevirapinin anti- HIV-1 aktivitesi, in vitro olarak, anti-HBV ilacı adefovir ve anti-HCV ilacı ribavirin tarafından antagonize edilmiştir.

Direnç:

Hücre kültürlerinde nevirapine karşı duyarlılığı azalmış (100-250 kat) HIV-1 izolatları ortaya çıkar. Genotipik analizler, kullanılan hücre dizisine ve virüs suşuna bağlı olarak HIV-1 RT geninde Y181C ve/veya V106A pozisyonlarında mutasyonlar göstermiştir. Hücre kültüründe nevirapine karşı direncin ortaya çıkış zamanı, nevirapin başka bazı NNRTI ilaçlar ile kombine olarak seleksiyona dahil edildiğinde değişiklik göstermemiştir.

Kırk sekiz hafta süreyle lamivudin ve stavudin ile kombine olarak günde bir kez (n=25) ya da günde iki kez (n=46) nevirapin verilen, antiretroviral tedavi almamış virolojik başarısızlık yaşayan hastalardan (n=71) alınan izolatların genotipik analizinde, sırasıyla, hastaların 8/25 ve 23/46'sından alınan izolatlar, NNRTI direnci ile ilişkili şu mutasyonların bir ya da daha fazlasını taşımaktaydı; Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L ve M230L.

Çapraz-direnç:

Non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerine (NNRTI) karşı çapraz-direnç gösteren HIV suşlarının hızla ortaya çıktığı in vitro olarak gözlenmiştir. Nevirapin ile virolojik başarısızlıktan sonra efavirenze karşı çapraz direnç ortaya çıkması beklenmektedir. Direnç testi sonuçlarına bağlı olarak, daha sonra etravirin içeren bir rejim kullanılabilir. İlgili enzim hedefleri farklı olduğu için, nevirapin ile HIV proteaz inhibitörleri, HIV integraz inhibitörleri ya da HIV giriş inhibitörleri arasında çapraz-direnç olması beklenmez. Benzer şekilde, nevirapin ve NRTI'lar arasında çapraz- direnç potansiyeli düşüktür, çünkü bu moleküller revers transkriptaz üzerinde farklı bağlanma yerlerine sahiptir.

Klinik sonuçlar:

VIRAMUNE hem daha önce hiç tedavi almamış hem de tedavi almış hastalar üzerinde değerlendirilmiştir.

Tedavi almamış hastalar üzerindeki çalışmalar:

2NN çalışması

Çift non-nükleozid çalışması 2NN, NNRTI bileşikleri olan nevirapin ile efavirenzin ve her iki ilacın birlikte uygulamasının karşılaştırıldığı, randomize, açık tasarımlı, çok-merkezli prospektif bir çalışmadır.

Başlangıç döneminde plazma HIV-1 RNA> 5.000 kopya/ml olan antiretroviral tedavi almamış

1.216 hasta, 48 hafta süreyle günde bir kez VIRAMUNE 400 mg, günde iki kez VIRAMUNE 200 mg, günde bir kez efavirenz 600 mg, ya da günde bir kez VIRAMUNE 400 mg ve efavirenz 800 mg ile birlikte stavudin ve lamivudin uygulanmak üzere gruplara ayrılmıştır.

Birincil sonlanım noktası olan tedavi başarısızlığı, ilk 12 haftada plazma HIV-1 RNA'da 1 log'dan daha düşük bir azalma ya da 24. haftadan itibaren ardışık iki kez 50 kopya/ml'nin üzerinde ölçüm alınması veya hastalık progresyonu olarak tanımlanmıştır.

Hastaların medyan yaşı 34 ve yaklaşık %64'ü erkektir. Günde iki kez VIRAMUNE uygulanan grup ile efavirenz verilen grupta medyan CD4 hücre sayımı sırasıyla, mm3 başına 170 ve 190 hücredir. Tedavi grupları arasında demografi ve başlangıç dönemi özellikleri açısından anlamlı farklılıklar bulunmamaktadır.

Önceden belirlenen birincil etkililik karşılaştırması, günde iki kez VIRAMUNE uygulanan grup

ve efavirenz uygulanan grup arasındadır.

Günde iki kez nevirapin uygulaması ile efavirenz uygulaması arasında, tedavi başarısızlığı veya virolojik başarısızlık dahil tedavi başarısızlığını gösteren herhangi bir komponent açısından, anlamlı bir fark yoktur (p=0,091).

Eşzamanlı nevirapin (400 mg) ile efavirenz (800 mg) kullanımı, en yüksek sıklıkta klinik advers olay ve en yüksek tedavi başarısızlığı oranıyla (%53,1) ilişkili bulunmuştur. Nevirapin ve efavirenzin eş zamanlı kullanılması ile ek bir yarar sağlanmadığı ve her bir ilacın tek tek kullanımı ile ortaya çıkanlara göre daha fazla advers olay görülmesine neden olduğu için, bu ilaçların eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.

Günde iki kez nevirapin verilen hastaların %20'si ve efavirenz verilen hastaların %18'inde en az bir evre 3 ya da 4 klinik advers olay gelişmiştir. Klinik advers olay olarak rapor edilen klinik hepatit, günde iki kez nevirapin ve efavirenz gruplarında, sırasıyla 10 (%2,6) ve 2 (%0,5) hastada

ortaya çıkmıştır. Karaciğere ilişkin en az bir evre 3 ya da 4 laboratuvar toksisitesi gösteren hastaların oranı, günde iki kez nevirapin uygulanan grupta %8,3 ve efavirenz grubunda %4,5 olmuştur. Evre 3 ya da 4 karaciğer-ilişkili laboratuvar toksisitesi gösteren hastalar arasında hepatit B ya da hepatit C virüsü ile ko-enfekte olanların oranı, günde iki kez nevirapin uygulanan grupta

%6,7 ve %20, efavirenz grubunda ise %5,6 ve %11,1 bulunmuştur.

2NN üç yıllık takip çalışması

Bu çalışma, 2NN hastalarında 49. haftadan 144. haftaya kadar, stavudin ve lamivudin ile kombinasyon halindeki VIRAMUNE ve efavirenzin 3 yıllık antiviral etkililiğinin karşılaştırıldığı, çok-merkezli retrospektif bir çalışmadır.

2NN çalışmasına katılan, ve çalışmanın kapatıldığı 48. haftada halen aktif olarak izlenen ve çalışma yapılan klinikte halen daha tedavi görmekte olan hastalardan çalışmada yer almaları istenmiştir. Çalışmanın birincil sonlanım noktaları (tedavi başarısızlığı gösteren hastaların yüzdesi), ikincil sonlanım noktaları ve aynı zamanda temel tedavi, orijinal 2NN çalışmasıyla benzer niteliktedir.

Bu çalışmada, VIRAMUNE'a karşı en az üç yıl süreyle kalıcı bir yanıtın varlığı belgelendirilmiş ve günde iki kez 200 mg VIRAMUNE uygulanması ile efavirenz uygulanmasının tedavi başarısızlığı yönünden %10 aralığı içinde eşdeğer olduğu gösterilmiştir. Birincil (p=0,92) ve ikincil sonlanım noktalarının her ikisi de, efavirenz ve günde iki kez VIRAMUNE 200 mg arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemiştir.

Tedavi deneyimi olan hastalardaki çalışmalar NEFA çalışması

NEFA çalışması, proteaz inhibitörü (PI) bazlı bir rejimden VIRAMUNE, efavirenz ya da abakavire geçiş yapan, plazma yükleri saptanamaz durumdaki hastalarda tedavi seçeneklerinin değerlendirildiği kontrollü, prospektif, randomize bir çalışmadır.

Bu çalışmaya, iki nükleozid ters transkriptaz inhibitörü ve en az bir PI almakta olan ve plazma HIV-1 RNA düzeyleri PI'dan VIRAMUNE'a (155 hasta), efavirenze (156 hasta), ya da abakavire (149 hasta) geçiş yapmadan önceki en az altı ay süresince 200 kopya/ml'den düşük olan 460 erişkin hasta randomize edilmiştir.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası ölüm, edinilmiş immün yetmezlik sendromuna progresyon, ya da HIV-1 RNA düzeylerinde mililitre başına 200 kopya ya da daha fazlasına artıştır.

12. ayda, sonlanım noktasına ulaşıma ihtimaline yönelik Kaplan-Meier tahminleri, VIRAMUNE grubunda %10, efavirenz grubunda %6 ve abakavir grubunda %13 olmuştur (p=0,1, tedavi amaçlı analize göre).

Genel advers olay insidansı, abakavir grubunda (61 hasta, ya da %41), nevirapin grubundan (83 hasta, ya da %54) ya da efavirenz grubundan (89 hasta, ya da %57) anlamlı derecede daha düşüktür. Abakavir grubunda (9 hasta, ya da %6), nevirapin grubu (26 hasta, ya da %17) ya da efavirenz grubuna (27 hasta, veya %17) göre, anlamlı derecede daha düşük sayıda hastada advers olaylar nedeniyle ilaca son verilmiştir.

Perinatal bulaşma

VIRAMUNE'un perinatal bulaşma açısından kullanımını incelemek üzere çok sayıda çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmaların en önemlisi HIVNET 012'dir. Bu çalışmada, tek doz nevirapin kullanılan VIRAMUNE grubunda (%13,1 (n=310)), ultra-kısa zidovudin grubuna kıyasla (%25,1 (n=308)) virüs geçişinde anlamlı bir azalma olduğu ortaya konulmuştur (p=0,00063). VIRAMUNE monoterapisi NNRTI direnci gelişimiyle ilişkilendirilmiştir. Anneler ya da bebeklerde tek doz nevirapin kullanılması, bu hastalarda 6 ay içinde nevirapin içeren bir HIV tedavi rejimi başlatılması halinde, etkililiğin azalmasına neden olabilir. Tek doz nevirapinin diğer antiretroviraller ile kombine edilmesi, nevirapin direnci oluşumunu azaltır. Diğer antiretroviral ilaçların erişilebilir olduğu durumlarda, tek doz VIRAMUNE rejimi, ilave etkili başka antiretroviral ilaçlar ile kombine edilmelidir (uluslararası kabul gören kılavuzlarda önerildiği şekilde).

Bu verilerin Avrupa popülasyonlarındaki klinik önemi belirlenmemiştir. Ayrıca, VIRAMUNE vertikal HIV-1 enfeksiyonu geçişini önlemek için tek doz şeklinde kullanıldığında, anne ve bebekte hepatotoksisite riski dışlanamamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Güney Afrika'da yürütülen BI 1100.1368 çalışmasının 48 haftalık analiz sonuçları, 4/7 mg/kg ve

150 mg/m2'lik nevirapin doz grupları ile yapılan tedavinin, antiretroviral tedavi almamış pediyatrik hastalarda iyi tolere edildiğini ve etkili olduğunu doğrulamıştır. Her iki doz grubunda da 48. haftada CD4+ hücre yüzdesinde belirgin bir iyileşme gözlenmiştir. Her iki doz uygulama rejimi aynı zamanda, viral yükün azaltılmasında da etkili olmuştur. 48 haftalık bu çalışmada, her iki doz grubunda da beklenmeyen bir güvenlilik bulgusuna rastlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

VIRAMUNE tablet ve oral süspansiyonun karşılaştırılabilir bir biyoyararlanıma sahip olduğu ve 200 mg'a kadar dozlarda birbirlerinin yerine kullanılabilecekleri gösterilmiştir.

Emilim:

Nevirapin, sağlıklı gönüllülerde ve HIV-1 enfeksiyonlu erişkinlerde, oral uygulamadan sonra kolaylıkla absorbe (>%90) olmaktadır. 12 sağlıklı erişkinde tek doz uygulamadan sonra mutlak biyoyararlanımı, 50 mg tablet için %93  9 (ortalama SS) ve oral solüsyon için %91  8 bulunmuştur. Tek doz 200 mg'dan sonra 4. saatte ulaşılan nevirapin doruk plazma konsantrasyonu 2  0,4 mikrogram/ml (7,5 mikromolar) olmuştur.

Çoklu doz uygulamalarından sonra, nevirapinin pik konsantrasyonları, 200a€“400 mg/gün doz aralığında doğrusal olarak artar. HIV enfeksiyonlu 20 hastanın literatürde bildirilen verileri, 200 mg nevirapin bid almakta olan hastalarda kararlı durumda Cdüzeyinin 5,74 mikrogram/ml (5- 7,44), Cdüzeyinin 3,73 mikrogram/ml (3,2-5,08) ve EAA değerinin 109 saata€¢mikrogram/ml (96-143,5) olduğunu göstermektedir. Diğer yayınlanmış veriler bu sonuçları desteklemektedir. Uzun dönemli etkililiğin en yüksek olasılıkla, nevirapin dip konsantrasyon değerlerinin 3,5 mikrogram/ml'nin üzerinde olduğu hastalarda ortaya çıktığı görülmektedir.

Dağılım:

Nevirapin lipofiliktir ve esasen fizyolojik pH düzeyinde iyonize değildir. Sağlıklı erişkinlere intravenöz uygulamadan sonra nevirapinin dağılım hacmi (Vdss) 1,21  0,09 L/kg'dır; bu durum nevirapinin insanlarda geniş ölçüde dağılıma uğradığını göstermektedir. Nevirapin, kolaylıkla plasentaya geçer ve anne sütünde bulunur. Nevirapin, 1-10 mcg/ml aralığındaki plazma konsantrasyonlarında plazma proteinlerine yaklaşık %60 oranında bağlanır. İnsanlarda serebrospinal sıvıdaki nevirapin konsantrasyonlar (n=6), plazma konsantrasyonlarının %45'i

(%5) oranında bulunmuştur; bu oran yaklaşık olarak, plazma proteinlerine bağlı olmayan bölümüne denktir.

Biyotransformasyon:

İnsanlardaki in vivo çalışmalarda ve insan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro çalışmalarda nevirapinin, karaciğerde sitokrom P450 (oksidatif) metabolizması yoluyla yoğun bir biyotransformasyona uğrayarak, çeşitli hidroksillenmiş metabolitlerine dönüştüğü gösterilmiştir. İnsan karaciğer mikrozomları ile yürütülen in vitro çalışmalarda, nevirapinin oksidatif metabolizmasının esas olarak, CYP3A ailesine ait sitokrom P450 izoenzimleri aracılığıyla gerçekleştiği, başka izoenzimlerin ise sekonder bir role sahip olabilecekleri gösterilmiştir. Sekiz sağlıklı erkek gönüllüde yürütülen bir kütle balans/ekskresyon çalışmasında, deneklerde günde iki kez 200 mg dozda nevirapin uygulaması ile kararlı durum elde edilmiş ve bunun ardından verilen tek doz 50 mg 14C-nevirapin dozunun yaklaşık %91,4 + 10,5'i geri kazanılmıştır. Bu miktarın

%81,3 + 11,1'inin idrardan elde edilmesi (dışkıdaki %10,1 + 1,5'e kıyasla) esas atılım yolunun, idrarla olduğunu göstermektedir. İdrardaki radyoaktivitenin %80'den fazlasını, hidroksillenmiş metabolitlerinin glukuronid konjügatları oluşturmaktadır. Sitokrom P450 metabolizması, glukuronat konjügasyonu, ve glukuronize metabolitlerin idrar yolu ile atılımı, nevirapinin insanlardaki primer biyotransformasyon ve eliminasyon yolunu oluşturmaktadır. İdrardaki radyoaktivitenin yalnızca küçük bir miktarı (<%5); (toplam dozun <%3 temsil ediyor) ana bileşiğe aittir; bu nedenle, renal atılım ana bileşiğin eliminasyonunda çok az rol oynamaktadır.

Eliminasyon:

Nevirapinin, hepatik sitokrom P450 metabolizma enzimlerinin indükleyicisi olduğu gösterilmiştir. Oto-indüksiyon farmakokinetiği, tedavi ilerledikçe (tek dozdan iki-dört hafta süreyle 200-400 mg/gün doza kadar) nevirapinin görünür oral klerensinde yaklaşık 1,5 - 2 kat artış ile karakterizedir. Oto-indüksiyon buna karşılık gelecek şekilde, nevirapinin plazmadaki terminal faz yarılanma ömrünün, tek doz uygulamasındaki yaklaşık 45 saatten, 200-400 mg/gün çoklu doz uygulamasından sonra yaklaşık 25-30 saate kadar azalmasına da neden olmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Çoklu doz uygulamasından sonra, nevirapin doruk konsantrasyonlarının, 200a€“400 mg/gün doz aralığında doğrusal olarak arttığı görülmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet ve daha yaşlı kişiler :

Çok-uluslu 2NN çalışmasında, aralarında 391 kadının yer aldığı 1.077 hasta üzerinde bir populasyon farmakokinetiği alt-çalışması yürütülmüştür. Kadın hastalardaki nevirapin klerensi, erkek hastalardakinden %13,8 daha düşük bulunuştur ancak bu farklılığın klinik önem taşıdığı düşünülmemektedir. Vücut ağırlığı veya vücut kütle indeksi (VKİ) nevirapin klerensi üzerinde etkili olmadığından, cinsiyetin etkisi vücut büyüklüğü ile açıklanamaz. HIV-1 enfeksiyonlu erişkinlerde nevirapin farmakokinetiği, yaş ile (sınırlar 19-68) ya da ırklara göre (Siyah ırktan olanlar, İspanyol kökenliler veya Beyazlar) değişmemektedir. Nevirapin 65 yaşın üzerindeki hastalarda özel olarak araştırılmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Nevirapinin tek-doz farmakokinetiği, hafif (50 ï‚£ CLcr  80 ml/dk), orta (30 ï‚£ CLcr  50 ml/dk) ya da şiddetli (CLcr  30 ml/dk) böbrek fonksiyon bozukluğu ya da diyaliz gerektiren böbrek yetmezliği veya son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan 23 hastada ve böbrek fonksiyonları normal (CLcr  80 ml/dk) 8 hastada karşılaştırılmıştır. Böbrek bozukluğu (hafif, orta ve şiddetli), VIRAMUNE farmakokinetiğinde herhangi bir anlamlı değişiklik ile sonuçlanmamıştır. Ancak, diyaliz gerektiren son-evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalarda, ilaç ile bir haftalık maruziyet

süresinde, nevirapin EAA değerlerinde %43,5 oranında azalma görülmüştür. Aynı zamanda plazmada, nevirapinin hidroksi-metabolitlerinde birikim söz konusudur. Bu sonuçlar nevirapin tedavisinin, her diyaliz seansından sonra ek bir 200 mg VIRAMUNE dozuyla desteklenmesinin, diyalizin nevirapin klerensi üzerindeki etkilerini gidermede yararlı olacağını düşündürmektedir. Bunun dışında CLcr  20 ml/dk olan hastalarda nevirapin dozunun ayarlanmasına ihtiyaç duyulmaz.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğunun bir ölçüsü olarak, hafif (n=17: Ishak Skoru 1-2), orta derecede (n=20; Ishak Skoru 3-4) ya da şiddetli (n=9; Ishak Skoru 5-6; 8 hastada Child-Pugh A, 1 hasta için Child- Pugh skoru geçerli değil) karaciğer fibrozisi olan 46 hastanın karşılaştırıldığı bir kararlı durum çalışması yapılmıştır.

İncelenen hastalara, farmakokinetik örneklemeden en az 6 hafta öncesinden beri günde iki kez VIRAMUNE 200 mg içeren bir antiretroviral tedavi uygulanmıştır ve medyan tedavi süresi 3,4 yıldır. Bu çalışmada, nevirapinin ve beş oksidatif metabolitin çoklu-doz farmakokinetik dispozisyonları değişmemiştir.

Ancak, karaciğer fibrozisli bu hastaların yaklaşık %15'inde nevirapinin dip konsantrasyon değerleri 9.000 ng/ml'nin üzerindedir (olağan ortalama dip konsantrasyon değerinin 2 katı). Karaciğer bozukluğu olan hastalar, ilaç kaynaklı toksisite bulguları yönüyle dikkatle izlenmelidir.

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan HIV-negatif hastalarda (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4) 200 mg nevirapin ile yapılan bir tek doz farmakokinetik çalışmasında, asiti olan bir Child-Pugh B hastasında nevirapinin EAA değerinde anlamlı bir artış gözlenmiştir; Bu durum, karaciğer fonksiyonları kötüleşen ve asiti olan hastalarda, nevirapinin sistemik dolaşımda birikme riskinin olabileceğini göstermektedir.

Çoklu-doz uygulamasında nevirapin kendi metabolizmasını indüklediği için, bu tek doz çalışması karaciğer bozukluğunun çoklu-doz farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisini yansıtmayabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Nevirapin farmakokinetiğine ilişkin veriler iki majör kaynaktan elde edilmiştir; Güney Afrika'da 3 aylıktan 16 yaşına kadar 123 HIV-1 pozitif, antiretroviral tedavi almamış hastanın katıldığı 48 haftalık bir pediyatrik çalışma (BI 1100.1368) ve 14 günlükten 19 yaşına kadar 495 hastayı kapsayan beş Pediyatrik AIDS Klinik Araştırmalar Grubu (PACTG) protokolünün konsolide bir analizi.

Yoğun örnekleme grubundaki 33 hastanın (yaş sınırları 0,77 - 13,7 yıl) farmakokinetik verileri nevirapin klerensinin, ilerleyen yaş ile birlikte, vücut yüzey alanındaki artış ile uyumlu bir şekilde arttığını göstermiştir. BID 150 mg/m2 dozunda nevirapin uygulaması (QD 150 mg/m2 dozunda iki haftalık başlangıç döneminden sonra), 4-6 mcg/ml arasında (erişkin verilerinden hedeflendiği şekilde) geometrik ortalama ya da ortalama çukur nevirapin konsantrasyonlarıyla sonuçlanmıştır. Ayrıca, gözlenen çukur nevirapin konsantrasyonları iki yöntem arasında karşılaştırılabilir düzeylerdedir.

Pediyatrik AIDS Klinik Araştırmalar Grubu (PACTG) protokolleri 245, 356, 366, 377 ve 403'ün konsolide analizi, bu PACTG çalışmalarına kaydedilen 3 aylıktan daha küçük pediyatrik hastaların (n=17) değerlendirilebilmesine imkan sağlamıştır. Gözlenen plazma nevirapin konsantrasyonları, erişkinlerde ve pediyatrik popülasyonun geri kalan bölümünde gözlenen

sınırların içinde bulunmuştur, ancak özellikle yaşamın ikinci ayında olmak üzere, hastalar arasında daha büyük bir değişkenlik gözlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, klasik güvenlilik, farmakoloji, tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmaları temelinde, insanlar için klinik çalışmalarda gözlenenlerin dışında özel bir tehlike açığa çıkarmamıştır. Karsinojenisite çalışmalarında nevirapin, farelerde ve sıçanlarda karaciğer tümörleri oluşumunu indüklemiştir. Bu bulgular, çok büyük olasılıkla nevirapinin karaciğer enzimleri için güçlü bir indükleyici olmasına bağlı olup, genotoksik bir etki mekanizması nedeniyle değildir.