5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Topikal kullanılan non-streoidal antiinflamatuvar preparatları ATC kodu: M02AA15

VOLTAREN EMULGEL FORTE antiinflamatuvar, analjezik ve antipiretik özellikleri olan nonsteroidal antiinflamatuvar (NSAİ) bir ilaçtır. Diklofenakın primer etki mekanizması prostaglandin sentezinin inhibisyonudur.

Etki mekanizması:

VOLTAREN EMULGEL FORTE topikal kullanıma uygun olarak tasarlanmış antiinflamatuvar ve analjezik preparattır. VOLTAREN EMULGEL FORTE, İnflamasyon ve travmatik ya da romatizmal kaynaklı ağrıda ağrıyı rahatlatır, şişmeyi azaltır, hastanın hareketlerini geliştirir ve normal fonksiyonlara geri dönüş süresini kısaltır.

Bir bilek burkulması çalışmasında (VOPO-P-307) VOLTAREN EMULGEL FORTE ağrıyı hızlı şekilde rahatlatmıştır. Hareketle oluşan ağrıda (POM), tedavinin başlamasından primer olarak bitiş nokrası olan dört gün sonra, VOLTAREN EMULGEL FORTE kullanan hastalarda Visual Analogue Scale (VAS)da 100 mm üzerinden yaklaşık 50 mm azalma, plasebo gruptaki 24.4 mm azalmanın yaklaşık iki katıdır. VOLTAREN EMULGEL FORTE'nin efikasisi plasebo ile karşılaştırıldığında son derece anlamlı olarak üstündür (p<0.0001). En önemlisi, VOLTAREN EMULGEL FORTE ile tedaviye başlandıktan sonra iki gün gibi erken sürede POM'da 32 mm azalmaya karşılık plasebo grubunda yalnızca 18 mm (p<0.0001) azalma sağlanmıştır.

VOLTAREN EMULGEL FORTE şişmenin tedavisinde de etkilidir. Tedaviye başlandıktan sekiz gün sonra, incinmiş ve kontralateral ayak bilekleri arasındaki şişlik için ortalama fark VOLTAREN EMULGEL FORTE için 0.3 cm ve plasebo için 0.9 cm'dir (p<0.0001).

Ayrıca VOLTAREN EMULGEL FORTE'nin efikasitesinin kanıtı olarak VOLTAREN EMULGEL FORTE için POM'da medyan süresine göre gösterilen %50 azalma 4 günde sağlanırken plasebo grupta 8 günde sağlanmıştır. Medyan süresi, 30 mm VAS skor ya da POM için daha düşük, her iki aktif tedavi grubunda 4 günden az, plasebo grubunda 9 gündür.

Çalışma VOPV-P-307 ile ayrıca bilek burkulmasındaki ağrıda tedavide hasta memnuniyeti değerlendirildi. Beşinci günde VOLTAREN EMULGEL FORTE uygulanan bireylerde tedavi

memnuniyeti %84 oranında iyi, çok iyi ya da mükemmel olarak oylanırken plasebo uygulanan hastalarda bu oran yalnızca %23 olmuştur (p<0.0001).

Post hoc analizinde populasyondaki I ve II. derece bilek burkulması olan tüm bireyler, VAS yoluyla belirlenen 80 mm POM skoru taban değer alınarak bu değerin aşağısında ya da üzerinde olarak kategorize edilmiştir ve efikasi her bir alt grupta değerlendirilmiştir. Tedavinin başlamasından dört gün sonra, VOLTAREN EMULGEL FORTE POM'un azalmasıda hem taban değer ≥80 mm (VOLTAREN EMULGEL FORTE 5Saklamaya yönelik özel tedbirler tedbirler mm; plasebo 27.2 mm; p<0.0001), hem taban değeri <80 mm (VOLTAREN EMULGEL FORTE 44.1 mm; plasebo 24.6 mm; p<0.0001) olan hastalarda primer efikasi bitiş noktasında plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı derecede daha iyidir.

VOLTAREN EMULGEL FORTE, sulu-alkolik bazlı olması sayesinde sakinleştirici ve serinletici bir etki sağlar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Deriden emilen diklofenak miktarı, VOLTAREN EMULGEL'in uygulandığı cilt ve tedavi alanına temas süresi ile orantılı olup toplam uygulanan doz ve derinin hidrasyonuna da bağlıdır. Yaklaşık 400 cm'lik bir alana topikal uygulamasından sonra (2 uygulama/gün), VOLTAREN EMULGEL FORTE plazma konsantrasyonu ile belirlenen sistemik maruz kalma ölçüsü, diklofenak %1,16 (4 uygulama/gün) ile aynıdır. VOLTAREN EMULGEL FORTE için diklofenak rölatif biyoyararlanımı (AUC oranı) 7. günde tablete kıyasla (50 mg diklofenak sodyum tablet) %4,5'tur. Emilim nem ve buhar geçirgen bandaj ile farklılık göstermemiştir.

VOLTAREN EMULGEL %2,32 formülasyonunda bir permeasyon arttırıcı (%0,75 oleil alkol) içerir. Bir in vitro cilt bariyeri permeasyon çalışmasında, bu formülasyon, her ikisi de tek bir dozda

20 mg/cm'de uygulanan %1,16 Voltaren Emulgel ile karşılaştırılmıştır. Bulgular, Voltaren Emulgel %2,32'nin (6.11 ± 1.27 μg/cm) kümülatif diklofenak deri geçirgenliğinin, Voltaren Emulgel %1,16 (2.07 ± 0.38 μg / cm) ile karşılaştırıldığında 24 saat sonra yaklaşık üç kat daha fazla olduğunu göstermiştir. Bu sonuçlar başka bir çalışmada da tekrar elde edilmiştir.

Dağılım:

Diklofenak el ve diz eklemlerine lokal olarak uygulandıktan sonra, plazma, sinoviyal doku ve sinoviyal sıvıdaki diklofenak seviyeleri ölçülebilir. Diklofenak topikal uygulamasından sonra elde edilen en yüksek diklofenak plazma konsantrasyonları aynı miktarda diklofenak içeren Voltaren

Tablet'e göre yaklaşık 100 kat daha düşüktür. Diklofenak başlıca albumin (%99,4) olmak üzere serum proteinlerine %99,7 oranında bağlanır.

Diklofenak ciltte birikerek alt dokularda sürekli salımlı ilaç sağlayan bir rezervuar gibi davranır. Diklofenak buradan tercihen dağılır ve eklem gibi derin inflamasyonlu dokularda bulunur. Buradaki konsantrasyonu plazma konsantrasyonlarının 20 katına kadar yüksek bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

Diklofenakın biyotransformasyonu, tekli ve çoklu hidroksilasyonu takiben glukuronidasyon ve bozulmamış molekülün glukuronizasyonu basamaklarını içerir.

Eliminasyon:

Diklofenakın plazmadan total sistemik klerensi 263±56 ml/dk. (ortalama değer ± standart sapma)'dır. Plazma terminal yarı ömrü 1a€“2 saattir. Iki aktif metabolit de dahil olmak üzere metabolitlerin dördü de 1a€“3 saatlik kısa bir yarılanma ömrüne sahiptir. Diğer bir metabolit 3a€“ hidroksia€“4 metoksi diklofenak uzun bir yarılanma ömrüne sahip olmakla birlikte hemen hemen inaktiftir. Diklofenak ve metabolitleri başlıca idrarla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Pozolojiye uygun kullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalarda diklofenak veya metabolitlerinin birikmesi beklenmez.

Diklofenakın kinetiği ve metabolizması kronik hepatit veya dekompanse olmayan siroz hastalarında, karaciğer hastalığı olmayan hastalar ile aynıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Diklofenak, akut ve tekrarlayan doz toksisite çalışmaları ile genotoksisite, mutajenite ve karsinojenite çalışmalarından elde edilen klinik öncesi verilerde, amaçlanan terapötik dozlarda, insanlar için herhangi bir tehlike oluşturmamıştır.

Fareler, sıçanlar ve tavşanlarda teratojenik etki gözlenmemiştir. Diklofenakın sıçan ebeveynlerinin fertilitesi üzerinde bir etkisi olmamıştır. Yavrunun doğum öncesi veya doğum sonrası gelişimi üzerinde etkisi yoktur.

VOLTAREN EMULGEL FORTE çeşitli çalışmalarda iyi tolere edilmiştir. Fototoksisite potansiyeli yoktur ve diklofenak içeren jel ciltte duyarlılık ya da iritasyona neden olmaz.