VORIJECT 200 mg IV infüzyon çözeltisi için liyofilize toz içeren flakon (1 flakon) Klinik Özellikler
Tüm-Ekip İlaç A.Ş.
[ 27 September 2016 ]
Tüm-Ekip İlaç A.Ş.
[ 27 September 2016 ]
VORİJECT, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir:
İnvazif aspergillozun tedavisinde,
Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,
C. krusei ve özofajiyal ve sistemik Candida enfeksiyonları (hepatosplenik kandidiyazis, yaygın kandidiyazis, kandidemi) dahil, ciddi Candida enfeksiyonlarının tedavisinde. Scedosporium türleri (S. apiospermum ve S. prolificans) ve Fusarium türlerine bağlı ciddi fungal enfeksiyonların tedavisinde,
Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların (.Aspergillus türleri, C. albicans, Albicans dışı türler [C. krusei ve C. glabrata], S. apiospermum, S. prolificans ve Fusarium türleri) tedavisinde.
Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçlan gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.
VORİJECT intravenöz formunun içeriğinde bulunan hidroksipropil-P-siklodekstrin, glomerüler fıltrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk’nm altında olan şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda VORİJECT i.v. kullanımı kontrendikedir.
Pozoloji
VORİJECT IV’nin saatte maksimum 3 mg/kg hızla ve 1-3 saat içinde verilmesi önerilir.
Bolus enjeksiyon için uygun değildir. IV infüzyon için dilüe edilmelidir.
Uygulama sıklığı ve süresi Yetişkinlerde kullanım
Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, Vorikonazol tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ile başlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımmın yüksek (% 96; bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler) olması nedeniyle klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmak mümkündür.
Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir.
İntravenöz | Orala (tablet ve süspansiyon) | ||
40 kg ve üzerindeki hastalarda | 40 kg’m altındaki hastalarda* | ||
Yükleme Doz Rejimi Bütün endikasvonlar için (ilk 24 saati | Her 12 saatte bir 6 mg/kg | Her 12 saatte bir 400 mg (10 ml) | Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) |
İdame Dozu (ilk 24 saatten sonra! | |||
Ciddi invazif Candidalİ\\Y2iZ\i aspergilloz/ Scedosporium ve Fusarium enfeksiyonları/Diğer ciddi mantar enfeksiyonları13 | Her 12 saatte bir 4 mg/kg | Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) | Her 12 saatte bir 100 mg (2.5 ml) |
Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi | Her 12 saatte bir 3-4 mg/kgc | Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) | Her 12 saatte bir 100 mg (2.5 ml) |
Özofajiyal Candida enfeksiyonları | Değerlendirilmemiştir. | Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) | Her 12 saatte bir 100 mg (2.5 ml) |
* 15 yaş ve üstü hastalan da kapsamaktadır.
a. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda 12 saatte bir verilen 200 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 3 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAAX) sağlamışür. 12 saatte bir verilen 300 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 4 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAAX) sağlamıştır. (Bkz. Bölüm 5.2)
b. Invazif aspergillozun pivotal klinik çalışmasında IV vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyan değeri 10 gündür (2-85 gün aralığı). Oral vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyan değeri 76 gündür (2-232 gün aralığı) (Bkz. Bölüm 5.1)
c. Klinik çalışmalarda, kandidemi hastalan birincil tedavi olarak her 12 saatte bir 3 mg/kg alırken diğer derin doku Candida enfeksiyonu olan hastalar kurtarma tedavisi olarak 4 mg/kg almışlardır. Uygun doz enfeksiyonun ciddiyetine ve doğasına göre belirlenmelidir.
Doz ayarlaması
Eğer hastalar 12 saat arayla 4 mg/kg dozunu tolere edemiyorlarsa, idame dozu 12 saat arayla 3 mg/kg’a azaltılır.
Eğer hastanın cevabı yetersiz ise, oral uygulama için idame dozu günde iki kez 300 mg’a yükseltilebilir. 40 kg’dan az olan hastalar için oral doz günde iki kez 150 mg’a yükseltilebilir.
Eğer hasta bu kadar yüksek dozda tedaviyi tolere edemiyorsa (örneğin günde 2 kez 300 mg oral gibi), oral idame dozu 50 mg’ lık kademelerle günde iki kez 200 mg’ a (40 kg’dan az olan hastalar için günde iki kez 100 mg) düşürülmelidir.
Fenitonin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir. Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarından kaçınılmalıdır.
, Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Tedavi süresi hastaların klinik ve mikrobiyolojik test cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.
İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). Vorikonazolle 6 aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranı dikkatli şekilde gözden geçirilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4. Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri (Dermatolojik Reaksiyonlar) ve Bölüm 5.E Farmakodinamik Özellikler (Tedavi süresi)).
Uygulama şekli:
VORİJECT’in, intravenöz infüzyon olarak uygulanmasından önce sulandırılması ve seyreltilmesi gereklidir (ayrıca bkz. Bölüm 6.6. Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).
VORİJECT infüzyon çözeltisinin bolus enjeksiyon şeklinde uygulanması önerilmez.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği
İntravenöz vorikonazol kullanımı, hastaya olan risk/fayda değerlendirmesini haklı çıkarmadıkça, bu hastalara oral vorikonazol verilmelidir. Bu hastalarda serum kreatinin düzeyleri yakından izlenmelidir ve eğer artış görülürse, oral vorikonazol tedavisine geçilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 ml/dk’lık klerens ile atılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz doz ayarlaması gerektirecek miktarda vorikonazolün uzaklaştırılmasını sağlamaz. Konservatif hesaplamalar baz alınırsa ( 1. Dereceden hemodiyaliz ve minimal hepatik eliminasyon olduğu var sayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık %50’sini vücuttan uzaklaştırırken 24 saatlik bir hemodiyaliz % 75’ini uzaklaştırır.
Hidroksipropil-P-siklodekstrin klerensi böbrek yetmezliği olan hastalarda azalmıştır bu da hastanın daha fazla hidroksipropil-P-siklodekstrin’e maruziyetine neden olur. Bu hastalarda uygulanan ardışık infüzyonlar hidroksipropil-P-siklodekstrin’in birikmesine neden olabilir. Hidroksipropil-P-siklodekstrin hemodiyalize edilir.
Karaciğer yetmezliği
Hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart vorikonazol yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozu yarı yarıya azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda vorikonazol çalışılmamıştır.
Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalin fosfataz [ALP] veya toplam bilirubin değerleri anormal (normal karaciğer fonksiyon test değerlerinin en üst limitinin 5 katı) olan hastalarda VORİJECT’in güvenliliği ile ilgili sınırlı veri mevcuttur.
Pediyatrik popülasyon:
2 - < 12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (< 50 kg) genç adölesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:
Genç adölesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş grubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.
İntravenöz | Oral | |
Yükleme dozu (ilk 24 saat) | Her 12 saatte bir 9 mg/kg | Önerilmez. |
İdame dozu (ilk 24 saatten sonra) | Günde 2 kere 8 mg/kg | Günde 2 kere 9 mg/kg (maksimum doz günde 2 kere 350 mg) |
Not: 2- <12 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 112 pediyatrik hastada ve 12- <17 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 26 adolesanda yapılan farmakokinetik analiz baz alınmıştır.
Tedavi intravenöz rejim ile başlanmalı ve oral tedavi sadece klinik olarak anlamlı bir düzelme görüldüğü taktirde düşünülmelidir. IV uygulanan 8mg/kg vorikonazolün 9 mg/kg oral doza nazaran yaklaşık 2 kat daha fazla maruziyet yarattığı unutulmamalıdır.
Çocuklar için bu oral doz önerileri vorikonazolün oral süspansiyon için toz formunda uygulanması ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Tablet ve oral süspansiyon için toz arasındaki biyoeşdeğerlik çocuk popülasyonunda araştırılmamıştır. Pediyatrik popülasyonda tahmin edilen sınırlı gastro-enterik geçiş zamanı düşünüldüğünde tabletlerin emilimi yetişkinler ile karşılaştırıldığında farklı olabilir. Bu yüzden 2-12 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda oral süspansiyon formunun kullanılması önerilir.
2 yaşın altındaki hastalarda VORİJECT’in etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1. Farmakodinamik özellikler). Bu nedenle vorikonazolün 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez. Hepatik veya renal yetmezliği olan 2 - <12 yaşındaki pediyatrik hastalarda kullanım çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Diğer tüm adölesanlarda (12-14 yaş arası (> 50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş ) yetişkin dozu uygulanır.
Doz ayarlaması
Eğer hastanın cevabı yetersiz ise intravenöz doz 1 mg/kg’hk basamaklar halinde arttırılmalıdır.
Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg’hk basamaklar halinde azaltılmalıdır. Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).
4.3. Kontrendikasyonlar
Vorikonazole veya VORİJECT’in içeriğindeki herhangi bir bileşene aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
Yardımcı madde hidroksipropil-P-siklodekstrin, glomerüler fıltrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 ml/dk’nm altında) VORİJECT İV kontrendikedir.
Vorikonazolün CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidin ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi QTc’nin uzamasına ve seyrek olarak da torsades de pointes oluşumuna neden olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Vorikonazolün sağlıklı gönüllülerde sirolimus plazma düzeylerini önemli ölçüde yükseltmesi nedeniyle birlikte kullanımı kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbitalin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.
CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi ergotizme sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
St John’s Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Yüksek doz Ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile vorikonazolün birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan ritonavir sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir, (bkz. bölüm 4.5, düşük doz için bkz bölüm 4.4)
Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir, (bkz. bölüm 4.5, düşük doz için bkz bölüm 4.4) Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırır.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Aşırı duyarlılık
Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VORİJECT reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).
Tedavi süresi:
İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).
Kardiyovasküler istenmeyen etkiler
Vorikonazolün QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmişlerdir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak torsades de pointes vakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık risk faktörlerine sahip ciddi vakalardı.
Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).
- Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması
- Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda
- Sinüs bradikardisi
- Mevcut semptomatik aritmi
- QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım. Gerekli durumlarda, vorikonazol tedavisi öncesi ve sırasında hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları, gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce ve vorikonazol tedavisi esnasında izlenmelidir ve düzeltilmelidir ( bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Günlük dozun 4 katma kadar uygulanan tek doz vorikonazolün, sağlıklı gönüllülerde QT aralığına olan etkisine bakılan bir çalışma yapılmıştır. Hastalardan hiçbirinde klinik olarak anlamlı olan eşik değer olan 500 msn’ yi geçen bir aralık saptanmamıştır, (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).
İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar
Vorikonazolün intravenöz olarak uygulanması esnasında çoğunlukla yüz kızarması ve bulantı gözlenmiştir. Semptomların şiddetine bağlı olarak, tedavinin durdurulması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).
Karaciğer toksi sitesi
Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği) görülmüştür. Hepatik reaksiyonların tekrarı öncelikle altta yatan ciddi bir medikal durumu (çoğunlukla hematolojik malignite) olan hastalarda ortaya çıktığı not edilmiştir. Teşhis edilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçici karaciğer reaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur.
Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi
VORİJECT kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. VORİJECT ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar (özellikle AST ve ALT) değerlendirilmelidir. Tedavi mümkün olduğunca kısa olmalıdır ancak tedavinin getireceği yarar potansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviye devam edilmelidir. Bu tür durumlarda karaciğer fonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz ise aylık olarak izlenebilir.
Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk-yarar açısından değerlendirmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa VORİJECT tedavisi durdurulmalıdır.
Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir.
Görme ile ilgili istenmeyen etkiler
Bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemi dahil uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir, (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler
Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, buna bağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimali bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).
Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz VORİJECT uygulanmasına karar verilebilir.
Böbrek Yetmezliği
Hidroksipropil-P-siklodekstrin intravenöz yolla uygulandığında glomerüler fıltrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk’nm altında olan şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda VORİJECT i.v. kullanımı kontrendikedir (Bkz. 4.3 ve 5.2).
Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi
Hastalar anormal böbrek fonksiyonlarının ortaya çıkması açısından takip edilmelidir. Bu kontroller özellikle serum kreatinini gibi laboratuvar değerlendirmesini içermelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Pankreatik fonksiyonların takibi
Akut pankreatit riski bulunan hastaların özellikle çocukların (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastaların, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] yapılmış hastaların), VORİJECT tedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serum amilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir.
Dermatolojik reaksiyonlar
Hastalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORİJECT kesilmelidir.
Ayrıca VORİJECT, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfıri de dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. VORİJECT tedavisi sırasında çocuklar da dahil olmak üzere hastaların tümünün doğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve uygun olduğunda koruyucu güneş kremi/losyonu veya güneşten koruyucu giysi kullanmaları önerilir.
Uzun süreli kullanım:
180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profılaksi) risk yarar dengesi bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, VORİJECT tedavisine kısıtlama gerekip gerekmediğini göz önünde bulundurmalıdır (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve
Uygulama Şekli, bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler - Tedavi süresi). VORİJECT tedavisinin uzun dönem kullanılması ile ilgili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir:
Skuamoz hücreli karsinom (SHK):
Fototoksisite reaksiyonları göstermiş bazı hastalar dahil olmak üzere hastalarda deride skuamoz hücreli karsinom (SHK) bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkması halinde VORİJECT ile tedavinin kesilmesi multidisipliner olarak değerlendirilmeli ve hasta dermatologa yönlendirilmelidir. VORİJECT tedavisinin sonlandırılması ve alternatif bir antifungal ajan kullanılması düşünülmelidir. Fototoksisite ile ilişkili lezyonlar oluşmasına rağmen VORİJECT tedavisi devam ettiriliyorsa erken teşhisi mümkün kılmak ve premalignant lezyonları yönetebilmek için dermatolojik değerlendirme sistemik ve düzenli olarak yapılmalıdır. Eğer bir hastada skuamoz hücreli karsinom veya premalignant deri lezyonları oluşursa, VORİJECT tedavisi sonlandırılmalıdır.
İskelet sistemi ile ilgili yan etkiler
Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgili bir ağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirme sonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır.
Pediyatrik kullanım
İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve 5.1. Farmakodinamik özellikler). Vorikonazol iki yaşındaki ve daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir. Karaciğer enzimlerinde yükselme pediyatrik hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Oral biyoyararlanım, 2-<12 yaş arası çocuklarda malabsorpsiyon ve düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz vorikonazol önerilmektedir.
Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK’ya uzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu için daha sıkı ölçümler gereklidir. Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi erken yaşlanma belirtilerinde, tedavi sonlandırıldıktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir.
Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)
Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)
Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg’ a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg’ a (günde 1 kez) düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli; efavirenz ve vorikonazolün standart dozları için bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Rifabutin (potent CYP450 indükleyici)
Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3 A4 inhibitörü ve substratı)
Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, hasta için yarar/risk oranı, vorikonazol kullanımı lehine olmadıkça kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri, yüksek dozlar için bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonl ar).
Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)
Vorikonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisinde bulunmak için eldeki veriler yetersizdir, (bkz bölüm 4.5)
Metadon (CYP3A4 substratı)
Vorikonazol ile metadonun birlikte kullanılması ile metadon seviyesi artar bu yüzden QT uzaması dahil olmak üzere metadon ile ilişkili toksik durumların ve yan etkilerin vorikonazol ile birlikte kullanılması durumunda sıklıkla izlenmesi önerilmektedir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)
Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (öm.sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Alfentanil vorikonazol ile beraber kullanıldığında, alfentanilin yarı ömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan bir çalışmaya göre vorikonazolün fentanil ile birlikte kullanılmasının fentanilin ortalama EAA0.oo değerinde artmaya sebep olduğundan dolayı, opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin (hastanın solunumunun daha uzun süre takip edilmesi de dahil) sık aralıklarla izlenmesi gerekebilir.
Uzun etkili opiyatlar (CYP3 A4 substratı)
Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksidon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Flukonazol (CYP2CP, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)
Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaks ve EAA’sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyi ortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolün ardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerin izlenmesi önerilir, (bkz. bölüm 4.5)
Diğer
Yardımcı madde hidroksipropil-P-siklodekstrinin uzun süreli kullanımının taşıdığı güvenlilik riskleri nedeniyle, ürünün 21 günlük kullanım sonrasında, hekim tarafından gerekli değerlendirmenin yapılıp, kullanıma devam edilip edilmeyeceğinin belirlenmesi gerekmektedir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya da indükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya da düşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır.
Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu doz uygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ile bağlantılıdır.
Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin (bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birlikte kullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3’e bakınız).
Etkileşim tablosu
Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile, ‘belirlenmemiş’ ise “ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilen okun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (<-»), altında (j) ya da üstünde (|) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü bir etkileşimi gösterir. EAAX, EAAtve EAA0.oo, sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığı boyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfır zaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir.
Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir
farmakokinetik etkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Astemizol, sisaprid, pimozid, kinidin ve terfenadin [CYP3A4 substratları] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının yükselmesi QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointes’e yol açabilir. | Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) |
Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (örn. fenobarbital, mefobarbital) [güçlü CYP450 indükleyicileri] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak karbamazepin ve uzun etkili barbitüratların vorikonazol plazma konsantrasyonl arını anlamlı düzeyde düşürme olasılığı vardır. | Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) |
Efavirenz (non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü) [CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substratı] | Efavirenz Cmaxi %38 Efavirenz EAAt i %44 Vorikonazol Cmaks 1 %61 Vorikonazol EAAt j %77 | Vorikonazolün standart dozları ve 400 mg QD veya daha yüksek efavirenz ile kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). |
Vorikonazol 200 mg BID* ile uygulanan Efavirenz 400 mg Günde 1 kez Efavirenz 300 mg QD, vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama | Efavirenz 600 mg QD’ye kıyasla, Efavirenz Cmaks Efavirenz EAAt i %17 Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla, Vorikonazol Cmaks f %23 Vorikonazol EAAt j %7 | Vorikonazolün idame dozu 400 mg BID’e çıkarılır ve efavirenz dozu 300 mg QD’ye düşürülürse vorikonazol efavirenz ile birlikte uygulanabilir. Vorikonazol tedavisi durdurulduktan sonra efavirenzin başlangıç dozuna geri dönülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). |
Ergot alkaloidleri (örn. ergotamin ve dihidroergotamin) [CYP3A4 substratları] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün ergot alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve ergotizme yol açma olasılığı vardır. | Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Rifabutin [güçlü CYP450 indükleyicisi] | Vorikonazol Cmaks 1 %69 Vorikonazol EAAt [ %78 | Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) |
300 mg QD 300 mg QD (vorikonazol 350 mg BID ile birlikte uygulama) 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama) | Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla, Vorikonazol Cmaks | % 4 Vorikonazol EAAt [ %32 Rifabutin Cmaksi %195 Rifabutin EAAt i %331 Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla, Vorikonazol Cmaks i % 104 Vorikonazol EAAt i %87 | Beklenen yarar riskten fazla olduğu durumlar dışında vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır. Vorikonazolün idame dozu intravenöz BID olarak 5 mg/kg’a veya oral BID (40 kg altı hastalarda 100 mg’dan 200 mg oral BID’e) olarak 200 mg’dan 350 mg’a arttırılabilir. Vorikonazol ve rifabutinin beraber kullanılacağı durumlarda tam kan sayımı ve rifabutin ile ortaya çıkabilecek istenmeyen etkilerin (örn. üveit) dikkatlice izlenmesi önerilir. |
Rifampisin (600 mg QD) [güçlü CYP450 indükleyicisi] | Vorikonazol Cmaks | %93 Vorikonazol EAAt [ %96 | Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) |
Ritonavir (proteaz inhibitörü) [güçlü CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substratı] Yüksek doz (400 mg BID) | Ritonavir Cmaksve EAAt Vorikonazol Cmaks 1 %66 Vorikonazol EAAt j %82 | Vorikonazol ve yüksek dozlarda ritonavirin (400 mg ve üstü BID) birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). |
Düşük doz (100 mg BID)* | Ritonavir Cmaks | %25 Ritonavir EAAt f%l 3 Vorikonazol Cmaks| %24 Vorikonazol EAAt j %39 | Hasta için yarar/risk değerlendirmesi vorikonazol kullanımı için gerekçe sağlamadığı takdirde vorikonazol ve düşük dozda ritonavirin (100 mg BID) birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır. |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
St John’s Wort [CYP450 indükleyicisi; P-gp indükleyicisi] 300 mg TID (tek doz vorikonazol 400 mg ile birlikte uygulama) | Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Vorikonazol EAAo-oo i %59 | Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) |
Everolimus [CYP3A4 substratı, P-gP substratı] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün everolimus plazma konsantrasyonunu anlamlı düzeyde yükseltme olasılığı vardır. | Vorikonazol ve everolimusun birlikte uygulanması tavsiye edilmez, çünkü vorikonazolün everolimus konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde yükseltmesi beklenir (bkz. Bölüm 4.4). |
Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü] | Vorikonazol Cmaks i %57 Vorikonazol EAAt | %79 Flukonazol Cmaks ND Flukonazol EAAt ND | Bu etkiyi yok edecek azaltılmış vorikonazol ve flukonazol dozu ve/veya sıklığı belirlenmemiştir. Vorikonazol flukonazolden sonra ardışık şekilde kullanılıyorsa vorikonazol ile ilişkili advers olaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir. |
Fenitoin [CYP2C9 substratı ve güçlü CYP450 indükleyicisi] 300 mg QD | Vorikonazol Cmaks i %49 Vorikonazol EAAt [ %69 | Yarar riske göre ağır basmıyorsa vorikonazol ve fenitoinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Fenitoin plazma düzeylerinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. |
300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama) | Fenitoin Cmaksi %67 Fenitoin EAAt i %81 Vorikonazol 200 mg BD’e kıyasla, Vorikonazol Cmaks i %34 Vorikonazol EAAt | %39 | Vorikonazolün idame dozu 5 mg/kg IV BD’e ya da 200 mg’dan 400 mg oral BD’e, (vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan hastalarda 100 mg’dan 200 mg oral BD’e) çıkarılırsa fenitoin vorikonazol ile birlikte uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.2). |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Antikoagülanlar | ||
Varfarin (30 mg tez doz, 300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama) [CYP2C9 substratı] | Protrombin zamanındaki maksimum artış yaklaşık 2 kat olmuştur | Protrombin zamanının ya da diğer uygun antikoagülasyon testlerinin yakından izlenmesi tavsiye edilir. Antikoagülan dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır. |
Diğer oral kumarinler (örn. fenprokumon, asenokumarol) [CYP2C9 ve CYP3A4 substratları] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazol kumarinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir; bu da protrombin zamanında artışa neden olabilir. | |
Benzodiazepinler (örn. midazolam, triazolam, alprazolam) [CYP3A4 substratları] | Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün CYP3 A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve sedatif etkide uzamaya yol açma olasılığı vardır. | Benzodiazepinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir. |
İmmünosupresanlar [CYP3A4 substratları] | ||
Sirolimus (2 mg tek doz) | Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Sirolimus Cmaksi 6.6 kat Sirolimus EAA0.. t 11 kat | Vorikonazol ve sirolimusun birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). |
Siklosporin (Kronik siklosporin tedavisi uygulanan stabil renal transplant alıcılarında) | Siklosporin Cmaks i %13 Siklosporin EAAt i %70 | Siklosporin kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken siklosporin dozunun yarıya indirilmesi ve siklosporin düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Siklosporin düzeylerinde yükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur. Vorikonazol tedavisi kesildikten sonra |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Takrolimus (0.1 mg/kg tek doz) | Takrolimus Cmaks T %117 Takrolimus EAAt i %221 | siklosnorin düzeyleri dikkatle izlenmeli ve doz gerektiği şekilde artırılmalıdır. Takrolimus kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken takrolimus dozunun orijinal dozunun üçte birine düşürülmesi ve takrolimus düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Takrolimus düzeylerinde yükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur. Vorikonazol tedavisi kesildikten sonra takrolimus düzeyleri dikkatle izlenmeli ve doz gerektiği şekilde artırılmalıdır. |
Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratlan] Oksikodon (10 mg tek doz) | Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Oksikodon Cmakst 1-7 kat Oksikodon EAAo-nnoo t 3.6 kat | Oksikodonun ve CYP3 A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkili opiyatların (örn. hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyat ile ilişkili advers olaylar açısından sıklıkla izleme yapılması gerekebilir. |
Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substratı] | R-metadon (aktif) Cmaks i %31 R- metadon (aktif) EAAt | %47 S-metadon Cmaksi %65 S-metadon EAAt | %103 | Metadon ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından (QT uzaması dahil) sıklıkla izleme yapılması tavsiye edilir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir. |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Steroid Dışı Antiinflamatuvaı İlaçlar (NSAİİ’ler) [CYP2C9 substratları] İbuprofen (400 mg tek doz) Diklofenak (50 mg tek doz) | S-İbuprofen Cmakst %20 S-İbuprofen EAAo-oo t %100 Diklofenak Cmaks t %114 Diklofenak EAAo-oo t %78 | NSAİİ’ler ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından sıklıkla izleme yapılması tavsiye edilir. NSAİİ’lerin dozunun azaltılması gerekebilir. |
Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19 inhibitörü; CYP2C19 ve CYP3A4 substratı] | Omeprazol Cmaks t %116 Omeprazol EAAt i %280 Vorikonazol Cmaks t %15 Vorikonazol EAAt i %41 Vorikonazol, CYP2C19 substratları olan diğer proton pompası inhibitörlerini de inhibe edebilir ve bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir. | Vorikonazolde doz ayarlaması tavsiye edilmez. 40 mg ya da daha yüksek dozlarda omeprazol almakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken omeprazol dozunun yarıya indirilmesi tavsiye edilir. |
Oral Kontraseptifler [CYP3A4 substratı; CYP2C19 inhibitörü] Noretisteron/etinilöstradiol (1 mg/0.035 mg QD) | Etinilöstradiol Cmakst %36 Etinilöstradiol EAAt i %61 Nor eti ster on Cmakst %15 Noreti ster on EAAt i %53 Vorikonazol Cmaks t %14 Vorikonazol EAAt i %46 | Oral kontraseptifler ile ve ayrıca vorikonazol ile ilgili advers olaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir. |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Kısa Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Alfentanil (20 pg/kg tek doz, eşzamanlı nalokson ile birlikte) Fentanil (5 pg/kg tek doz) | Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Alfentanil EAAo-oo t 6 kat Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Fentanil EAAo-oo t E34 kat | Alfentanil, fentanil ve yapısal olarak alfentanile benzeyen ve CYP3 A4 tarafından metabolize edilen diğer kısa etkili opiyatların (örn. sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Solunum depresyonu ve opiyat ile ilişkili diğer advers olaylar açısından uzun süreli ve sık olarak izleme yapılması tavsiye edilir. |
Statinler (örn. lovastatin) [CYP3A4 substratları] | Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün CYP3 A4 tarafından metabolize edilen statinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve rabdomiyolize neden olma olasılığı vardır. | Statinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir. |
Sülfonilüreler (örn. tolbutamid, glipizid, gliburid) [CYP2C9 substratları] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün sülfonilürelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve hipoglisemiye neden olma olasılığı vardır. | Kan glukoz düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Sülfonilürelerin dozunun azaltılması düşünülmelidir. |
Vinka Alkaloidleri (örn. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratları] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün vinka alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve nörotoksi siteye yol açma olasılığı vardır. | Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılması düşünülmelidir. |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Diğer HIV Proteaz İnhibitörleri (örn. sakinavir, amprenavir ve nelfınavir)* [CYP3A4 substratları ve inhibitörleri] | Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolün HIV proteaz inhibitörlerinin metabolizmasını inhibe edebileceğini, ayrıca vorikonazolün metabolizmasının HIV proteaz inhibitörleri tarafından inhibe edilebileceğini göstermektedir. | Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izleme yapılmalıdır ve doz ayarlaması gerekebilir. |
Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü (NNRTTler) (örn. delavirdin, nevirapin) [CYP3A4 substratları, inhibitörleri ya da CYP450 indükleyicileri] | Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolün metabolizmasının NNRJTler tarafından inhibe edilebileceğini ve vorikonazolün NNRTrierin metabolizmasını inhibe edebileceğini göstermektedir. Efavirenzin vorikonazol üzerindeki etkisi hakkındaki bulgular, vorikonazolün metabolizmasının bir NNRTI tarafından indüklenebileceğini düşündürmektedir. | Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izleme yapılmalıdır ve doz ayarlaması gerekebilir. |
Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450 inhibitörüdür ve mide pH derecesini artırır] | Vorikonazol Cmaks i %18 Vorikonazol EAAt i %23 | Doz ayarlaması yok |
Digoksin (0.25 mg QD) [P-gp substratı] | Digoksin Cmaks<-» Digoksin EAAt <-» | Doz ayarlaması yok |
İndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitörü ve substratı] | indinavir Cmaks indinavir EAAt <-» Vorikonazol Cmaks Vorikonazol EAAt | Doz ayarlaması yok |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Makrolid antibiyotikleri Eritromisin (1 g BID) [CYP3A4 inhibitörü] Azitromisin (500 mg QD) | Vorikonazol Cmaks ve EAAt <-» Vorikonazol Cmaksve EAAt <-» Vorikonazolün eritromisin ya da azitromisin üzerindeki etkisi bilinmemektedir. | Doz ayarlaması yok |
Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transferaz substratı] | Mikofenolik asit Cmaks Mikofenolik asit EAAt <-» | Doz ayarlaması yok |
Prednizolon (60 mg tek doz) [CYP3A4 substratı] | Prednizolon Cmaks i %11 Prednizolon EAAo-oo t %34 | Doz ayarlaması yok |
Ranitidin (150 mg BID) [mide pH derecesini artırır] | Vorikonazol Cmaksve EAAt <-» | Doz ayarlaması yok |
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar.
Gebelik dönemi
Vorikonazolün gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. VORİJECT gerekli olmadıkça ( anneye olan yararı fetüse olan potansiyel riskten belirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VORİJECT tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.
Üreme yeteneği / Fertilite
Yapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir. (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri) gözlenmiştir. İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.
VORİJECT’in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi olabilir.
Vorikonazol, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş, görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşma olasılığına karşı hastalar, araba veya makine kullanımından uzak durmalıdır.
Hastalara vorikonazol kullanırken özellikle gece araç kullanmamaları önerilir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Vorikonazolün güvenliliği, 2000’den fazla yetişkin hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profılaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan) elde edilen güvenilirlik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları, özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonlu hastalan, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastalan ve sağlıklı gönüllüleri içeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır.
En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağnsı, periferik ödem ve karın ağnsı olmuştur.
İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir.
Aşağıdaki tabloda, çalışmalann çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profılaksi (270) çalışmalanndan toplanmış 1873 yetişkin hastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir.
Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (>1/10); Yaygın (>1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); Seyrek (>1/10000 ila <1/1000); Çok seyrek (<1/10000) ve Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir:
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın : Sinüzit
Yaygın olmayan : Psödomembranöz kolit
İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)
Bilinmiyor : Skuamöz hücreli karsinom (SEK)*
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın : Agranülositoz , pansitopeni, trombositopeni , lökopeni, anemi
Yaygın olmayan : Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofıli Seyrek : Disemine intravasküler koagülasyon
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan : Aşırı duyarlılık
Seyrek : Anafılaktik reaksiyon
Endokrin hastalıklar
Yaygın olmayan : Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm
Seyrek : Hipertiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın : Periferik ödem
Yaygın : Hipoglisemi, hipokalemi, hiponatremi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın : Depresyon, halüsinasyon, anksiyete, uykusuzluk, ajitasyon,
konfüzyonel durum
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın Yaygın
Yaygın olmayan Seyrek
Göz hastalıkları
Çok yaygın Yaygın
Yaygın olmayan Seyrek
:Baş ağrısı
• • 3
:Konvülziyon, senkop, titreme, hipertoni , parestezi, somnolans, baş dönmesi
:Beyin ödemi, ensefalopati4, ekstrapiramidal sendrom5, periferik nöropati, ataksi, hipoestezi, tat almada bozukluk : Hepatik ensefalopati, Guillain Barre Sendromu, nistagmus
:Görmede bozukluk6 : Retinal kanama
n to
: Optik sinir bozuklukları’ , papilla ödemi", okülogirasyon kriz, diplopi, siklerit, blefarit
: Optik atrofı, korneada opaklaşma
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan : Hipoakuzi, vertigo, tinnitus
Kardiyak hastalıklar
Yaygın :Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi
Yaygın olmayan :Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi,
elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi Seyrek :Torsades de pointes, atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu,
nodalritim
Vasküler hastalıklar
Yaygın :Hipotansiyon, flebit
Yaygın olmayan :Tromboflebit, lenfanjit
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar
Çok yaygın : Solunum zorluğu9
Yaygın :Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem,
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın : Diyare, kusma, abdominal ağrı, bulantı
Yaygın : Dudak iltihabı, dispepsi, kabızlık, diş eti iltihabı
Yaygın olmayan : Peritonit, pankreatit, dilde ödem, duodenit, gastroenterit, dil iltihabı
Hepato-biliyer hastalıklar
Çok yaygın : Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik
Yaygın : Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit10
Yaygın olmayan : Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Çok yaygın :Döküntü
Yaygın :Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem
Yaygın olmayan :Stevens Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik
dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzema Seyrek :Toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, aktinik keratoz1, psödoporfiri,
eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsü Bilinmiyor :Kutanöz lupus eritematozus1, çillenme1, lentigo1
Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
Yaygın :Sırt ağrısı
Yaygın olmayan :Artrit
Bilinmiyor :Periostit1
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın :Akut böbrek yetmezliği, hematüri
Yaygın olmayan :Böbrek tübüler nekrozu, proteinüri, nefrit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın : Pireksi
Yaygın : Göğüs ağrısı, yüz ödemi11, asteni, ürperme
Yaygın olmayan : İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık
Laboratuvar bulguları
Yaygın : Kan kreatinin düzeyinin artışı
Yaygın olmayan :Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış
Seçilen yan etkilerin tanımı
Görme bozuklukları
Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme yetersizlikleri (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında hale görmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma, görsel parlaklık, görsel alan hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygındır. Görme yetersizlikleri geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir. Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede bozukluk, genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez. Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir.
Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.
Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yol açmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulaması süresince ERG’deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyle tamamen geri dönüşlü olmuştur.
Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)
Dermatolojik reaksiyonlar
Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar çok yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birlikte kullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisi sırasında, hastalarda Stevens-Johnson Sendromu, (yaygın olmayan), toksik epidermal nekroliz (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi kutanöz deri reaksiyonları gelişmiştir.
Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORİJECT kesilmelidir.
Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratoz gibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir.
Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamoz hücreli karsinom bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir, (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Karaciğer fonksiyon testleri
Vorikonazol klinik programında >3 X ULN transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profılaksi amaçlı vorikonazol ile tedavi edilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18.0 (319/1768) ve pediyatrik hastalarda %25.8 ( 73/283) olmuştur. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğu tedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren doz ayarlamalarıyla çözülmüştür.
Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğer yetmezliği vakaları dahildir.
İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar
Sağlıklı kişilerde VORİJECT’in intravenöz infüzyonu sırasında, yüz kızarması, ateş, terleme, taşikardi, göğüste sıkışma, nefes darlığı, baygınlık, bulantı, kaşıntı ve döküntü dahil anafılaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Semptomlar, infüzyon başladıktan hemen sonra ortaya çıkmıştır (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler).
Pediyatrik kullanım
Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2 - <12 (169) ve 12- < 18 (119) yaşındaki profılaksi (183) ve terapötik (105) amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır. Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2 - < 12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında 158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalarda vorikonazolün güvenliliği profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinik çalışmalarda pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışın daha yüksek sıklıkta advers reaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminaz yükselmesi pediyatrik hastalarda %14.2 iken yetişkin hastalarda %5.3’dür). Pazarlama sonrası deneyim verileri pediyatrik hastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun (özellikle eritem) yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksek olabileceğini göstermektedir. 2 yaşından küçük olan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi (1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) ve papilödem (1).
Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr: e-posta: tufam@titck,gov.tr: tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10 dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.
Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavilerle iyileştirilmesi önerilir.
Vorikonazol 121 mL/dak.lık bir klerensle hemodiyaliz edilir. Hidroksipropil-beta-siklodekstrin hemodiyalize edilir. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanması vorikonazol ve hidroksipropil-beta- siklodekstrin’in vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir